抑郁癥研究進(jìn)展

抑郁癥研究進(jìn)展抑郁癥研究進(jìn)展第1頁(yè)

抑郁癥是心境障礙一個(gè)，所謂心境障礙是指各種原因引發(fā)、以顯著持久心境或情感改變?yōu)橹饕卣饕唤M疾病。包含躁狂和抑郁以及單向發(fā)作性疾病。抑郁癥研究進(jìn)展第2頁(yè)

一、抑郁癥臨床表現(xiàn)遲緩起病多見抑郁心境(關(guān)鍵癥狀)痛苦、悲傷、沮喪、絕望自我評(píng)價(jià)過低個(gè)別病例心境改變：晨重夕輕抑郁癥研究進(jìn)展第3頁(yè)抑郁癥研究進(jìn)展第4頁(yè)抑郁癥研究進(jìn)展第5頁(yè)抑郁癥研究進(jìn)展第6頁(yè)興趣和愉快感缺失對(duì)既往興趣活動(dòng)減低或喪失缺乏愉快體驗(yàn)厭世與自殺相關(guān)死問題(害怕、擔(dān)心)→厭世→自殺企圖→自殺行為須心理支持、監(jiān)護(hù)、控制焦慮、沖動(dòng)抑郁癥研究進(jìn)展第7頁(yè)精力喪失、遲滯和思索能力下降筋疲力盡思維開啟、組織和回想困難猶豫不決書寫困難焦慮和激越焦慮是常見癥狀，許多患者焦慮抑郁并存—共病現(xiàn)象激越—伴有顯著運(yùn)動(dòng)不安嚴(yán)重焦慮狀態(tài)易激惹抑郁癥研究進(jìn)展第8頁(yè)抑郁癥研究進(jìn)展第9頁(yè)約1/3患者可伴有強(qiáng)迫癥狀強(qiáng)迫觀念多見，強(qiáng)迫動(dòng)作少有強(qiáng)迫現(xiàn)象抑郁癥研究進(jìn)展第10頁(yè)睡眠障礙幾乎見于全部病人可出現(xiàn)各種形式睡眠障礙早醒——憂郁癥生物學(xué)特征之一個(gè)別睡眠過多，但不解乏抑郁癥研究進(jìn)展第11頁(yè)表情和行為改變遲鈍性抑郁——抑郁面容激越性抑郁——焦慮、抑郁表情兼有消極衣著打扮陳舊動(dòng)作姿勢(shì)簡(jiǎn)單言語(yǔ)降低，音調(diào)低沉，重者堿默少語(yǔ)抑郁癥研究進(jìn)展第12頁(yè)幻覺(假性幻覺為主)妄想：自罪、虛無(wú)、被害妄想為主木僵發(fā)生于抑郁癥嚴(yán)重期有情緒改變?yōu)榛A(chǔ)，不應(yīng)長(zhǎng)久單獨(dú)存在精神病性癥狀抑郁癥研究進(jìn)展第13頁(yè)二、診療標(biāo)準(zhǔn)比如抑郁癥診療標(biāo)準(zhǔn)1、癥狀標(biāo)準(zhǔn)以心境低落為主連續(xù)最少兩周，在此期間最少有下述癥狀四項(xiàng)：（1）對(duì)日常活動(dòng)喪失興趣或無(wú)愉快感（2）精力減退，無(wú)原因連續(xù)疲乏感（3）精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或活動(dòng)顯著降低(4)自我評(píng)價(jià)過低或自責(zé)或內(nèi)疚感，可達(dá)妄想程度（5）聯(lián)想困難或自覺思索能力顯著下降（6）重復(fù)出現(xiàn)死亡念頭或自殺行為抑郁癥研究進(jìn)展第14頁(yè)（7）失眠或早醒、或睡眠過多（8）食欲不振或體重顯著減輕（9）性欲顯著減退2、嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)（1）給本人造成痛苦或不良后果（2）社會(huì)功效受損3、排除標(biāo)準(zhǔn)不符合腦器質(zhì)性診療標(biāo)準(zhǔn)或精神分裂癥診療標(biāo)準(zhǔn)抑郁癥研究進(jìn)展第15頁(yè)三、抑郁性神經(jīng)癥：又稱心境惡劣障礙以持久心境低落狀態(tài)為特征神經(jīng)癥常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙無(wú)顯著運(yùn)動(dòng)性抑制或精神病性癥狀有治療要求生活不受嚴(yán)重影響女性多見抑郁癥研究進(jìn)展第16頁(yè)（一）臨床表現(xiàn)：1、連續(xù)、輕到中度抑郁為主癥。2、伴有以下癥狀中最少三項(xiàng)：（1）興趣減退，但未喪失。（2）對(duì)前途失去希望，但不絕望。（3）自覺疲乏無(wú)力，或精神不振。（4）自我評(píng)價(jià)降低，希望接收勉勵(lì)和贊揚(yáng)。（5）不愿主動(dòng)與人交往，但被動(dòng)接觸良好。（6）有想死念頭，但顧慮重重，留戀親人。（7）自覺病情嚴(yán)重難治，但又主從求治，希望能治好。3、常有失眠，食欲、性欲下降，注意力不集中，記憶力下降。抑郁癥研究進(jìn)展第17頁(yè)無(wú)以下各項(xiàng)癥狀任何一項(xiàng)：1、顯著精神運(yùn)動(dòng)性抑制2、晝重夜輕3、嚴(yán)重內(nèi)疚或自罪4、連續(xù)食欲減退和顯著體重減輕5、不止一次自殺未遂6、生活不能自理7、幻覺或妄想8、自知力嚴(yán)重缺損抑郁癥研究進(jìn)展第18頁(yè)抑郁性神經(jīng)癥與

情感性精神障礙抑郁發(fā)作判別：情感性精神障礙抑郁發(fā)作：

又稱內(nèi)源性抑郁癥，無(wú)顯著心理社會(huì)原因而起病抑郁癥研究進(jìn)展第19頁(yè)1、抑郁心境：晝重夜輕.2、思維遲緩：反應(yīng)遲鈍、思緒閉塞，

主動(dòng)性語(yǔ)言降低，語(yǔ)速顯著減慢，自覺“腦子不轉(zhuǎn)了”3、伴有精神病性癥狀：幻覺、妄想、自責(zé)、自罪4、嚴(yán)重自殺企圖或自殺未遂歷史4、意志活動(dòng)減退：主動(dòng)性活動(dòng)顯著降低，生活被動(dòng)，愿獨(dú)處，自理能力降低。5、軀體癥狀：入睡困難和早醒體重減輕心悸、胸悶、便秘、食欲下降

抑郁癥研究進(jìn)展第20頁(yè)四、病因—

遺傳研究(一)

臨床表現(xiàn)—家系調(diào)查－寄養(yǎng)子研究－雙生子研究－遺傳模式分析－連鎖分析－候選基因－基因組掃描

遺傳學(xué)研究家系調(diào)查：（1924-1954）躁郁癥親屬患病率

父母：３.２％～２３.４％，平均１４.６％

弟兄、姐妹：２.７％～23％，平均１０.９％

抑郁癥研究進(jìn)展第21頁(yè)Gorshon：抑郁癥家眷抑郁癥患病率１６.６％雙相家眷抑郁癥患病率１４.２％為對(duì)照組３倍多分裂情感親屬患病風(fēng)險(xiǎn)37%抑郁癥研究進(jìn)展第22頁(yè)

遺傳研究（二）雙生子研究總結(jié)(McGuffin)：雙相障礙主要由遺傳決定心境惡劣主要源于環(huán)境和非遺傳原因單相處于中間位置寄養(yǎng)子研究：雙相障礙生物學(xué)親屬中情感障礙患病率為31%對(duì)照組患病率為2%被收養(yǎng)和未被收養(yǎng)雙相障礙先證者親屬患病率類似(26%)抑郁癥研究進(jìn)展第23頁(yè)分子遺傳研究（三）雙相障礙與18號(hào)染色體著絲粒附近標(biāo)識(shí)聯(lián)鎖18q聯(lián)鎖21號(hào)染色體聯(lián)鎖與X染色體長(zhǎng)臂末端連鎖與5-HT受體基因多態(tài)性可能關(guān)聯(lián)研究結(jié)果不一致——疾病遺傳異質(zhì)性抑郁癥研究進(jìn)展第24頁(yè)遺傳研究（四）家系研究小結(jié)：在情感障礙家系中，發(fā)生疾病機(jī)率遠(yuǎn)較普通人口高；血緣關(guān)系越近，發(fā)病機(jī)率越高。雙生子和寄養(yǎng)子研究顯示,遺傳原因與發(fā)病有親密關(guān)系。雙相遺傳傾向似較單相型顯著。遺傳傳遞方式不明。分子遺傳研究結(jié)果不一致，難以定論。抑郁癥研究進(jìn)展第25頁(yè)生化機(jī)理（一）去甲腎上腺素抑郁癥尿MHPG降低抗抑郁劑使NE受體敏感性降低電休克使NE受體敏感性降低抗抑郁劑使受體介導(dǎo)作用延遲NE受體敏感性增高→抑郁抑郁癥研究進(jìn)展第26頁(yè)生化機(jī)理（二）5-羥色胺抑郁癥血漿色氨酸水平降低抑郁癥CSF中5-HIAA降低三環(huán)類、SSRI類抑制5-HT重?cái)z取發(fā)揮抗抑郁作用抑郁癥研究進(jìn)展第27頁(yè)膽堿能、多巴胺能和GABA能系統(tǒng)膽堿能假說：抑郁癥過分膽堿能活動(dòng)多巴胺能活動(dòng)抑制腦脊液HVA濃度降低L-多巴及DA受體激動(dòng)劑有一定抗抑郁作用GABA系統(tǒng)作用：抗抑郁藥影響GABA受體抗癲癇藥卡巴西平等對(duì)抑郁起作用，影響GABA含量調(diào)控抑郁癥研究進(jìn)展第28頁(yè)抑郁癥發(fā)病主要生化機(jī)理總結(jié)中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ功效不足中樞ＮＥ和/或５－ＨＴ傳導(dǎo)系統(tǒng)平衡失調(diào)突觸前受體（α2腎上腺素受體）數(shù)目增多或受體敏感性增加（ＮＥ釋放降低或功效下降）抑郁癥研究進(jìn)展第29頁(yè)神經(jīng)內(nèi)分泌研究?jī)?nèi)分泌疾病如甲低，柯興氏綜合征等有顯著抑郁癥狀ＤＳＴ：下丘腦－垂體－腎上腺軸功效障礙半數(shù)患者皮質(zhì)醇分泌增加對(duì)地塞米松不產(chǎn)生抑制反應(yīng)(DST陽(yáng)性)ＴＲＨ：下丘腦－垂體－甲狀腺軸功效障礙15%患者甲狀腺本身抗體增高抗抑郁藥+T3對(duì)個(gè)別難治性患者有效抑郁癥研究進(jìn)展第30頁(yè)抑郁癥研究進(jìn)展第31頁(yè)器質(zhì)性原因MRI：額葉和顳葉皮質(zhì)散在高密度影像增多fMRI：左額葉和左顳葉局部血流低灌注PET： 左扣帶回前部和額葉背外側(cè)有血流量降低抑郁癥研究進(jìn)展第32頁(yè)心理社會(huì)原因Beck認(rèn)知——行為模式：抑郁癥三種認(rèn)知：負(fù)性自我反省對(duì)經(jīng)歷事件負(fù)性解釋對(duì)未來(lái)負(fù)面看法抑郁癥研究進(jìn)展第33頁(yè)心理社會(huì)原因Beck認(rèn)知——行為模式：抑郁癥三種認(rèn)知：負(fù)性自我反省對(duì)經(jīng)歷事件負(fù)性解釋對(duì)未來(lái)負(fù)面看法抑郁癥研究進(jìn)展第34頁(yè)抑郁癥研究進(jìn)展第35頁(yè)P(yáng)agkel發(fā)覺患者經(jīng)歷不幸事件次數(shù)是正常對(duì)照組3倍抑郁過程中不良生活事件可使癥狀惡化預(yù)防治療階段惡性生活事件與增加疾病復(fù)燃風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)缺乏社會(huì)支持直接與輕度抑郁發(fā)作相關(guān)生活事件影響抑郁癥研究進(jìn)展第36頁(yè)以往對(duì)抑郁研究多集中于對(duì)神經(jīng)系改變研究，而從心理神經(jīng)免疫學(xué)角度來(lái)看，慢性應(yīng)激是抑郁癥產(chǎn)生主要原因。各種應(yīng)激能造成免疫激活，而腦不再是免疫豁免器官，神經(jīng)和免疫之間存在雙向交流通路，從而提出了一個(gè)問題：即免疫系統(tǒng)除了在正常發(fā)生腦－免疫交互作用中含有一定作用，是否也在行為障礙神經(jīng)病理過程中有一定作用？越來(lái)越多研究表明免疫系統(tǒng)確實(shí)在一些心理精神障礙中含有作用，抑郁癥可被看作是一個(gè)心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病。抑郁癥研究進(jìn)展第37頁(yè)早年研究發(fā)覺抑郁癥患者細(xì)胞免疫功效和免疫細(xì)胞數(shù)目出現(xiàn)改變，主要包含有絲分裂原刺激淋巴細(xì)胞增生反應(yīng)降低、白細(xì)胞數(shù)目增加、自然殺傷細(xì)胞數(shù)目和活性以及淋巴細(xì)胞亞群數(shù)目標(biāo)改變。而多年來(lái)研究則強(qiáng)調(diào)了抑郁癥患者免疫激活，即免疫激活產(chǎn)生細(xì)胞因子能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)方面，包含神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功效、神經(jīng)可塑性以及與抑郁性行為改變相關(guān)信息過程。抑郁癥研究進(jìn)展第38頁(yè)細(xì)胞因子在抑郁癥中作用可視為近20年來(lái)心理神經(jīng)免疫學(xué)上最令人興奮新進(jìn)展，并可能作為今后藥品治療靶點(diǎn)進(jìn)入臨床領(lǐng)域。抑郁癥研究進(jìn)展第39頁(yè)（一）細(xì)胞因子概述1、外周細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞因子是由免疫活性細(xì)胞分泌含有調(diào)整免疫應(yīng)答生物活性信號(hào)分子。它包含白介素（interleukin,IL）、干擾素（interferon,IFN）和腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等幾類，依據(jù)在炎癥反應(yīng)中不一樣作用又可分為炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子。炎性細(xì)胞因子直接和間接參加炎性過程，如：IL-1，IL-6，IFN-γ和TNF-α。抑郁癥研究進(jìn)展第40頁(yè)

而抗炎性細(xì)胞因子經(jīng)過抵抗細(xì)胞激活和炎性調(diào)整子產(chǎn)生抵抗免疫應(yīng)答，包含：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性細(xì)胞因子中TNF，IL-1，IL-6和趨化性細(xì)胞因子又被稱為前炎性細(xì)胞因子，是開啟炎癥反應(yīng)關(guān)鍵細(xì)胞因子，能夠由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)。抑郁癥研究進(jìn)展第41頁(yè)

外周細(xì)胞因子生成數(shù)量主要依賴免疫激活狀態(tài)。在急慢性細(xì)菌感染和組織損傷等病理情況下，免疫系統(tǒng)被激活，單核－巨噬細(xì)胞活動(dòng)增加，前炎性細(xì)胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α產(chǎn)生和釋放增加。在病毒感染情況下，激活T細(xì)胞分泌TNFs起主要作用。軀體應(yīng)激（如感染，慢性炎癥和組織損傷）和心理應(yīng)激如恐懼、慢性溫和應(yīng)激都能夠影響前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，能夠造成大鼠外周血液中IL-1，IL-6等升高。抑郁癥研究進(jìn)展第42頁(yè)2.外周細(xì)胞因子腦內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)多數(shù)細(xì)胞因子是相對(duì)較大親水性分子，因而外周產(chǎn)生細(xì)胞因子普通不太輕易經(jīng)過血腦屏障，不過它們能夠經(jīng)過慢通道（體液直接通路）和快通道（神經(jīng)間接通路）將信號(hào)傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與中樞本身產(chǎn)生細(xì)胞因子一起影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效，發(fā)揮細(xì)胞因子中樞效應(yīng)

抑郁癥研究進(jìn)展第43頁(yè)慢通道：血液中細(xì)胞因子可從血腦屏障一些缺失位點(diǎn)如脈絡(luò)從、室周器官和中隔等處進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。在病理狀態(tài)下細(xì)胞因子本身能夠損壞血腦屏障完整性，造成各種炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子進(jìn)入腦內(nèi)。除了被動(dòng)擴(kuò)散，血液中細(xì)胞因子進(jìn)入腦內(nèi)另一個(gè)可能機(jī)制是由特定載體蛋白將細(xì)胞因子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。已經(jīng)發(fā)覺IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)外周細(xì)胞因子與腦內(nèi)各種細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體結(jié)合發(fā)揮作用。抑郁癥研究進(jìn)展第44頁(yè)另外，血液內(nèi)細(xì)胞因子也能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，造成第二信使一氧化氮和前列腺素激活，將細(xì)胞因子信號(hào)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。抑郁癥研究進(jìn)展第45頁(yè)快通道：細(xì)胞因子激活迷走神經(jīng)，經(jīng)其傳入孤束核，將信號(hào)傳入大腦[8]。盡管在迷走神經(jīng)末梢未找到細(xì)胞因子受體，但在其周圍副神經(jīng)節(jié)上發(fā)覺密集IL-1結(jié)合位點(diǎn)，這些副神經(jīng)節(jié)與迷走神經(jīng)纖維有突觸聯(lián)絡(luò)，推測(cè)副神經(jīng)節(jié)可能在接收細(xì)胞因子作用后激活迷走神經(jīng)。研究表明外周注射LPS能夠激活腦內(nèi)迷走神經(jīng)初級(jí)投射區(qū)孤束核、二級(jí)投射區(qū)臂旁核等，而隔膜下切除迷走神經(jīng)可減弱這些腦區(qū)即可早基因表示。直接刺激迷走神經(jīng)末端連續(xù)2小時(shí)后，迷走神經(jīng)傳入沖動(dòng)造成下丘腦和海馬區(qū)IL-1β和IL-1βmRNA表示。抑郁癥研究進(jìn)展第46頁(yè)3、細(xì)胞因子與抑郁障礙關(guān)系第一篇關(guān)于細(xì)胞因子誘導(dǎo)病態(tài)行為匯報(bào)是由Aubert等人于1995年Brain,Behavior,andImmunity雜志上發(fā)表。Yirmiya是第一個(gè)將病態(tài)行為與抑郁進(jìn)行類比生理心理學(xué)家，他用試驗(yàn)證實(shí)了那些被細(xì)胞因子作用過大鼠，對(duì)糖精水獎(jiǎng)勵(lì)不再感興趣；而其中一些可經(jīng)過慢性給予抗抑郁藥品進(jìn)行預(yù)防。這么，細(xì)胞因子誘導(dǎo)病態(tài)行為概念漸漸融合到精神健康領(lǐng)域，病態(tài)行為開始被表述為抑郁行為抑郁癥研究進(jìn)展第47頁(yè)Maes是第一個(gè)提出抑郁病人免疫狀態(tài)與急性病反應(yīng)相同心理學(xué)家，而且提倡了“抑郁癥巨噬細(xì)胞理論”

。依據(jù)這一理論，在急性病反應(yīng)中前炎性細(xì)胞因子作用于大腦，引發(fā)抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁癥炎性應(yīng)答系統(tǒng)模型（inflammatoryresponsemodelofdepression），認(rèn)為抑郁癥與炎性應(yīng)答系統(tǒng)激活相關(guān)，是一個(gè)心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病，外周免疫激活經(jīng)過釋放前炎性細(xì)胞因子造成與抑郁癥相關(guān)各種行為、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)生化改變。這種假說也被表述為“抑郁癥細(xì)胞因子假說”

。今后該假說被研究者們從多方面重復(fù)論證。抑郁癥研究進(jìn)展第48頁(yè)4、細(xì)胞因子與抑郁癥關(guān)聯(lián)動(dòng)物研究

脂多糖（LPS）能有效地刺激前炎性細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、TNFα及IFNγ）產(chǎn)生和分泌，LPS免疫激活模型是主要?jiǎng)游镅芯磕Ｐ汀＝o大鼠施用LPS可降低大鼠獲取糖精溶液頻率，反應(yīng)快感喪失，這是抑郁基礎(chǔ)癥狀。IL-1和LPS也引發(fā)動(dòng)物體溫升高、活動(dòng)降低、食欲減退、痛覺過敏、探究環(huán)境興趣下降、性驅(qū)力減弱等，類似人類抑郁癥表現(xiàn)。抑郁癥研究進(jìn)展第49頁(yè)

試驗(yàn)還發(fā)覺，抗抑郁藥治療大鼠3~5周可阻止LPS對(duì)大鼠快感喪失誘導(dǎo)作用。如Shen等使用NE選擇性再攝取抑制劑去甲丙咪嗪取得這種效果；Yirmiya等使用5-HT選擇性再攝取抑制劑氟西汀也取得了類似結(jié)果[19]Castanon等研究提醒抗抑郁藥可影響LPS對(duì)IL-1生成誘導(dǎo)。抑郁癥研究進(jìn)展第50頁(yè)

為了排除病態(tài)行為是否因?yàn)樽⑸淝把仔约?xì)胞因子引發(fā)動(dòng)物患病不適癥狀而非抑郁可能性，一些研究者使用細(xì)胞因子基因敲除或其受體基因敲除再回交繁殖技術(shù)，培育出細(xì)胞因子缺失或其基因毒性物質(zhì)，能夠在各種精神紊亂性疾病包含焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能造成活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）過量產(chǎn)生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，造成5-HT快速消耗，深入加劇了突觸前可利用5-HT降低而造成抑郁障礙。而且，ROS過量表示使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體功效和密度。另外，細(xì)胞因子還可能經(jīng)過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體數(shù)目或敏感性而影響5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)。經(jīng)過作用于5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）影響5-HT再攝取。抑郁癥研究進(jìn)展第51頁(yè)5、細(xì)胞因子與抑郁癥關(guān)聯(lián)臨床觀察臨床發(fā)覺，抑郁在免疫激活性疾病如多發(fā)性硬化、過敏性疾病、中風(fēng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這類非感染性慢性免疫激活性疾病中較為常見。有抑郁癥狀癌癥病人血漿IL-6濃度顯著高于無(wú)抑郁癥狀癌癥病人及健康對(duì)照。其血漿中增高細(xì)胞因子濃度與抑郁癥特定癥狀相關(guān)聯(lián)：伴有顯著疲勞癌癥病人炎性標(biāo)識(shí)物濃度增高。細(xì)胞因子濃度可預(yù)測(cè)晚年性抑郁癥狀。抑郁癥研究進(jìn)展第52頁(yè)

重性抑郁癥存在顯著免疫激活和細(xì)胞因子增高現(xiàn)象。有些人連續(xù)報(bào)道抑郁癥病人血漿中IL-1β、IL-6和IFNγ增加，重性抑郁癥病人腦脊液中IL-1β增加與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)。重性抑郁癥病人前炎性細(xì)胞因子IL-1β等血清水平顯著增高，IL-10血清水平顯著降低，炎性與抗炎性細(xì)胞因子比率失衡。重性抑郁癥病人血漿IFN-γ/TGF-β1比率顯著高于對(duì)照組，抗抑郁治療后顯著下降。有些人研究不一樣類型細(xì)胞因子平衡與急性期重性抑郁癥臨床表現(xiàn)之間關(guān)系，發(fā)覺重性抑郁癥組血清TNFα水平顯著高于對(duì)照組，病人血清IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率顯著高于無(wú)憂郁特征病人。因而認(rèn)為血清TNFα、IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率在急性期重性抑郁癥中起主要作用。抑郁癥研究進(jìn)展第53頁(yè)6、細(xì)胞因子療法與抑郁癥因?yàn)榧?xì)胞因子含有抗病毒、抑制增殖、調(diào)整免疫作用，現(xiàn)已被用于抗病毒、抗腫瘤、治療本身免疫性疾病等。臨床上常見IFN-α和IL-2來(lái)治療病毒感染（如慢性丙型肝炎、艾滋?。?、癌癥、免疫相關(guān)疾病等。不過細(xì)胞因子除有益治療作用外，往往會(huì)引發(fā)神經(jīng)行為癥狀，這多見于細(xì)胞因子治療1~3個(gè)月之后，表現(xiàn)為興趣減退、食欲下降、情緒低、易疲勞、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯、焦慮不安等，這些癥狀常延續(xù)到細(xì)胞因子治療結(jié)束之后才消失，或需經(jīng)抗抑郁治療之后才緩解。用IFN-α治療會(huì)引發(fā)IL-6等細(xì)胞因子血清水平升高且與抑郁和焦慮癥狀顯著相關(guān)，有快要50%病人出現(xiàn)重性抑郁癥。在接收IL-2治療病人中也有一樣比率病人出現(xiàn)抑郁癥。抑郁癥研究進(jìn)展第54頁(yè)在細(xì)胞因子療法所致抑郁癥病人中，有兩種行為綜合癥，一個(gè)是心境認(rèn)知綜合癥，其特征是含有抑郁心境、焦慮、易激惹、記憶和注意障礙等經(jīng)典抑郁癥狀，經(jīng)常發(fā)生于接收IFN-α治療第1到第3個(gè)月。另一個(gè)是植物神經(jīng)綜合癥，其特征是含有疲勞、精神運(yùn)動(dòng)性遲緩、厭食癥狀及睡眠改變，大多數(shù)病人在IFN-α治療兩周之內(nèi)發(fā)生，且連續(xù)到治療后期。在反抗抑郁藥反應(yīng)方面，心境認(rèn)知綜合癥對(duì)選擇性5-HT抑制劑帕羅西汀預(yù)處理有很好效應(yīng)，而植物神經(jīng)綜合癥則反抗抑郁藥不敏感。這些資料提醒，細(xì)胞因子對(duì)心境認(rèn)知癥狀和植物神經(jīng)癥狀等特定癥狀有不一樣影響。抑郁癥研究進(jìn)展第55頁(yè)7、細(xì)胞因子可能中樞作用機(jī)制

研究認(rèn)為細(xì)胞因子經(jīng)過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)方面，包含神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功效、神經(jīng)可塑性等造成抑郁性行為。其可能作用機(jī)制主要有：

細(xì)胞因子與腦5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）系統(tǒng)5-HT系統(tǒng)功效低下被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病主要機(jī)制之一，而前炎性細(xì)胞因子在與抑郁障礙親密相關(guān)腦區(qū)。以下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質(zhì)5-HT轉(zhuǎn)化中含有主要作用。有證據(jù)顯示，細(xì)胞因子可引發(fā)單胺遞質(zhì)降低。Kamata等匯報(bào)腦室內(nèi)注射細(xì)胞因子降低大鼠額葉皮質(zhì)5-HT含量，中腦和紋狀體內(nèi)5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA都降低。。抑郁癥研究進(jìn)展第56頁(yè)

5-HT合成在很大程度上依賴于其前體色胺酸（tryptophan，TRP）。研究發(fā)覺，IL-1、IL-2、IL-6、IFNs等細(xì)胞因子可激活吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO），該酶可分解TRP，降低TRP血濃度，使合成5-HT原料降低，造成腦內(nèi)5-HT含量下降。有報(bào)道LPS注入小鼠體內(nèi)24小時(shí)后腦內(nèi)IDO活性增加兩倍，血漿TRP水平與IL-6和陽(yáng)性急性期反應(yīng)蛋白負(fù)相關(guān)，而與陰性急性期反應(yīng)蛋白正相關(guān)。另外，細(xì)胞因子激活I(lǐng)DO還可造成IDO介導(dǎo)犬尿氨酸通路代謝物產(chǎn)生增加，如：3-羥犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和喹啉酸，這二者都是神經(jīng)毒性物質(zhì)，能夠在各種精神紊亂性疾病包含焦慮癥和抑郁癥中觀察到。抑郁癥研究進(jìn)展第57頁(yè)3OH-KYN可能造成活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）過量產(chǎn)生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，造成5-HT快速消耗，深入加劇了突觸前可利用5-HT降低而造成抑郁障礙。而且，ROS過量表示使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體功效和密度。另外，細(xì)胞因子還可能經(jīng)過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體數(shù)目或敏感性而影響5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)。經(jīng)過作用于5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）影響5-HT再攝取。抑郁癥研究進(jìn)展第58頁(yè)8、細(xì)胞因子與下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）細(xì)胞因子對(duì)HPA軸激活可能是其引發(fā)抑郁癥另一路徑。前炎性細(xì)胞因子不但能強(qiáng)效地激活HPA軸，而且妨礙皮質(zhì)激素對(duì)H