特應性皮炎臨床治療解惑他克莫司在皮膚科的應用進展

特應性皮炎(AD)臨床治療解惑

他克莫司在皮膚科的應用進展丁玲加提目前一頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎(AD)定義:又稱異位性皮炎、遺傳過敏性濕疹以劇烈瘙癢、皮膚干燥和皮疹為特征的慢性炎癥性皮膚病1有特定的濕疹臨床表現外，本人或家族成員中可見明顯的“Atopy”現象：有容易罹患過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮膚病的家族性傾向對異種蛋白過敏血清中IgE值高血液嗜酸粒細胞增多1LeungandBieber.Lancet2003;目前二頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎(AD)的觸發(fā)變應原包括內源性及外源性的變應原外源性：花粉、塵螨，寵物的皮屑、微生物、金屬飾物等。內源性：主要有食物如雞蛋、花生、牛奶、大豆、海鮮等，包含了超過90%使AD病情惡化的食物過敏原；體內慢性感染性病灶等。Sampson,HAJACI1988目前三頁\總數八十頁\編于十九點社會心理因素長期劇烈的瘙癢使患者性格變得急躁，焦慮，甚至抑郁。面部、頸部及四肢的皮疹影響容貌，影響日常的社交活動，容易使患者產生自悲、孤獨心理。久治無效又使患者滋生悲觀情緒，對疾病甚至對生活失去信心。加重社會經濟負擔目前四頁\總數八十頁\編于十九點合并皮膚感染與正常皮膚相比，AD患者一方面皮膚水合能力降低，另一方面經皮水分丟失又增多，從而使皮膚表面干燥，屏障功能明顯下降；加之反復的搔抓，表皮的完整性破壞，因此很容易發(fā)生繼發(fā)感染，主要是金黃色葡萄球的感染。目前五頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎(AD)現狀已經成為全球主要的公共健康問題不再只是兒童的疾病復發(fā)和嚴重的病例不斷增加隨著工業(yè)化進程發(fā)病率持續(xù)升高嚴重影響人民生活質量需要有效的治療目前六頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎(AD)嚴重影響患者及其家人的生活—嬰幼兒頭面部濕疹目前七頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎(AD)嚴重影響患者及其家人的生活—肘部皮疹目前八頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎嚴重影響患者及其家人的生活

—成人面部皮疹目前九頁\總數八十頁\編于十九點“特應性三聯(lián)癥”

從特應性皮炎(AD)開/p>

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20+年齡（歲）百分比(%)過敏性鼻炎AD哮喘目前十頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎(AD)—遺傳學特點常染色體的優(yōu)勢遺傳如果父母一方有特應性素質孩子有60%的機會成為特應性皮炎患者如果父母雙方均患AD，那孩子患病的機會增加至80%1. HanifinJM,RajkaG.ActaDermVenereol(Stockh)1980;Suppl.92:44-7.2. MartinIIIRW,PopovichNG.USPharmacistDec2000:89-101.目前十一頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎(AD)-流行病學特點患病率患病率正在逐漸上升（過去三十年里增加了2-3倍）受多種因素影響年齡：兒童和青少年為多見，全世界有5–20%兒童罹患該病70%患者5歲前發(fā)病地域和種族日本、歐美等發(fā)達國家中發(fā)病較高發(fā)病率在種族間并不相同季節(jié)春季發(fā)病率最高目前十二頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎(AD)-中國流行病學調查結果田潤梅、康克非1989~1990年上海市部分中小學學生AD患病率0.46%7~12歲0.68%13~18歲0.12%顧恒等1998年11~12月我國南、中、北部的不同城鄉(xiāng)地區(qū)6~20歲年齡78586人AD患病率0.69%男0.84%女0.51%2002年11-12月在中國藤澤公司的贊助下在上海、沈陽、北京、天津、南京、廣州等10城市1~7歲兒童49241人AD患病率3.07%男3.86%女2.20%目前十三頁\總數八十頁\編于十九點Williams特應性皮炎(AD)診斷標準患者必須具有皮膚瘙癢史加上下列3條或3條以上：屈側皮膚受累史，包括肘窩、腘窩、踝前或圍繞頸周（10歲以下兒童包括頰部）個人哮喘或過敏性鼻炎史（或一級親屬4歲以下兒童發(fā)生AD史）全身皮膚干燥史屈側可見濕疹皮損（或4歲以下兒童頰部/前額和肢體遠端濕疹）2歲前發(fā)病（適用于大于4歲者）目前十四頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎治療中的難點變應原難以避免心理社會因素合并皮膚感染外用糖皮質激素的不良反應及治療抵抗目前十五頁\總數八十頁\編于十九點糖皮質類固醇是目前廣泛使用的外用藥自1952年MarionB.Sulzberger將氫化考的松軟膏外用治療異位性皮炎取得滿意療效后，局部外用皮質類固醇在皮膚科得到了廣泛的應用。近半個世紀以來，已成為皮膚科臨床上最為常用的外用藥物之一。外用制劑不斷更新，作用從弱到強，目前已發(fā)展至最強效的激素。目前十六頁\總數八十頁\編于十九點糖皮質類固醇激素的副作用潛在的皮膚影響皮膚萎縮(變薄)毛細血管擴張色素沉著痤瘡酒糟鼻紫癜多毛癥快速減敏反跳潛在的系統(tǒng)影響生長抑制白內障骨密度降低丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸抑制作用

目前十七頁\總數八十頁\編于十九點糖皮質類固醇的使用局限性皮質類固醇使用限制強效皮質類固醇避免使用超過2周禁止長期使用強效皮質類固醇不應使用在：面部，頸部等皮膚薄弱處年老者和兒童慎用Physician’sDeskReference.54thed.Montvale,NJ:MedicalEconomicsCo;2000.PrawerandKatz.1990;41:1531-1538.目前十八頁\總數八十頁\編于十九點外用糖皮質激素的不良反應皮膚萎縮，毛細血管擴張痤瘡目前十九頁\總數八十頁\編于十九點

臨床需求：

無皮質類固醇副作用的高效、安全的治療！特應性皮炎(AD)的治療以皮質類固醇為主皮質類固醇的治療存在局限性AD的治療得不到安全、有效理想的控制目前AD治療現狀目前二十頁\總數八十頁\編于十九點局部免疫調節(jié)劑的問世是皮膚科治療學的一個重大突破目前二十一頁\總數八十頁\編于十九點外用免疫調節(jié)劑

TopicalImmunomodulator(TIM)過去40年中,在調節(jié)免疫反應的研究方面有很大進展:包括抗原遞呈,粘附分子及細胞因子.以往主要集中在系統(tǒng)用藥,近年來則發(fā)展出局部外用藥來調節(jié)免疫反應.即外用免疫調節(jié)劑（TIM）。普特彼?是世界上第一個外用免疫調節(jié)劑，為天然合成，有0.1%、0.03%軟膏兩種規(guī)格，適應癥為治療中、重度特應性皮炎(AD)。目前二十二頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?命名?中文商品名 普特彼??英文商品名 Protopic??化學通用名 他克莫司(Tacrolimus)?藤澤公司研究名FK506

他克莫司于1984年由藤澤藥品有限公司的研究人員發(fā)現。現已經更名為安斯泰來制藥有限公司。另外，普樂可復?(口服/注射劑)廣泛應用于器官移植領域抗排斥治療目前二十三頁\總數八十頁\編于十九點他克莫司化學分子機構他克莫司分子量=822道爾頓，屬大環(huán)內酯類化合物目前二十四頁\總數八十頁\編于十九點

抗原

朗格漢斯細胞抗原IgE表皮真皮血管IgE生成DTHLPARIPAR脫顆粒產生細胞因子抗原遞呈巨噬細胞肥大細胞嗜堿性細胞IgET(Th2）細胞T(Th1）細胞IL-4IL-5TNF-αGM-CSFIL-4IL-5IL-2IFN-γＢ細胞嗜酸性細胞血漿滲出化學介質浸潤激活浸潤激活嗜酸性細胞普特彼?作用點速發(fā)I型過敏反應遲發(fā)I型過敏反應延遲IV型過敏反應抑制T細胞活化和產生細胞因子抑制肥大細胞/嗜堿性粒細胞釋放組胺和細胞因子抑制嗜酸性粒細胞的浸潤活化抑制表皮抗原遞呈細胞的能力AD發(fā)病機制

及普特彼?靶向性的作用機理IL-3,8,12IL-4IL-12目前二十五頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?作用機制Calmodulin:鈣調素Calcineurin:鈣調磷酸酶NF-AT:T細胞核轉錄因子目前二十六頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?作用機制FKBP-12:他克莫司結合蛋白-12他克莫司FKBP-12-鈣調素-鈣調磷酸酶復合物：他克莫司通過阻斷鈣調磷酸酶/NFAT信號通路來抑制T細胞活化目前二十七頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?治療特應性皮炎成人:0.03%和0.1%普特彼?。兒童(年齡2-15歲):0.03%普特彼?。適用于短期和間歇性長期治療；尤其適用于面部、頸部及皺褶部位的皮損及中重度AD患者適用于：不宜外用皮質激素治療或對皮質激素不敏感者；適用于：可能出現皮質類固醇不良反應的情況：兒童生長發(fā)育；抑制腎上腺功能；局部皮膚萎縮。目前二十八頁\總數八十頁\編于十九點基線1周8歲女孩接受0.03%普特彼?治療目前二十九頁\總數八十頁\編于十九點16歲女性接受0.1%普特彼?治療基線2周目前三十頁\總數八十頁\編于十九點間歇性長期使用0.1%普特彼?治療

基線1年目前三十一頁\總數八十頁\編于十九點間歇性長期使用0.1%普特彼?治療(續(xù))4年3年1年基線目前三十二頁\總數八十頁\編于十九點ReprintedfromJAmAcadDermatol2001;44(Suppl1)withpermissionfromMosby,Inc.0.1%普特彼?軟膏治療前治療12周目前三十三頁\總數八十頁\編于十九點治療前治療12周后0.03%普特彼?軟膏目前三十四頁\總數八十頁\編于十九點治療前治療12周后0.03%普特彼?軟膏

目前三十五頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎治療中注意要點明確診斷，避免誤診。教育和幫助患者尋找過敏原，教育患者注意皮膚護理，恢復皮膚屏障功能。幫助患者克服心理障礙，以積極的態(tài)度接受治療。對合并感染者，可外用或系統(tǒng)使用抗菌治療。合理使用糖皮質激素。目前三十六頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎治療中注意要點特應性皮炎及濕疹;成人:0.03%和0.1%,兒童(年齡2–15歲):0.03%普特彼?適用于短期和間歇性長期治療；尤其適用于面部．頸部及皺褶部位的皮損及中重度AD患者。不宜外用皮質激素治療或對皮質激素不敏感者。可能出現皮質類固醇不良反應的情況：兒童生長發(fā)育；抑制腎上腺功能；局部皮膚萎縮。目前三十七頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?臨床研究總結臨床研究概況5項與賦形劑比較的核心研究長期安全性研究進展最長時間的普特彼?單一治療研究(n=800，4年)研究證明：普特彼?有效逆轉皮膚萎縮研究證明：普特彼?不導致非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)發(fā)生目前三十八頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?臨床研究概況普特彼?

臨床開發(fā)研究是迄今為止在皮膚科領域開展的規(guī)模最大的項目目前已經在兒童和成人特應性皮炎患者中開展了>30項臨床研究。>20,000

例患者參加了普特彼臨床研究，其中兒童患者>8,000。至今開展的臨床研究囊括了輕至重度特應性皮炎患者。目前正在輕至中度特應性皮炎患者中開展新的研究。目前三十九頁\總數八十頁\編于十九點賦形劑對照試驗設計

與賦形劑比較的核心研究基線W1W2W3W6W9W122WF/U隨機化

賦形劑(一日兩次)0.03%普特彼?軟膏(一日兩次)0.1%普特彼?軟膏(一日兩次)目前四十頁\總數八十頁\編于十九點主要療效指標

與賦形劑比較的核心研究

級別 %改善度

1治愈 1002大幅度改善 90-993明顯改善 75-894中度改善 50-745稍微改善 30-496沒有改善 0-297變差 <0

醫(yī)生臨床反應總評（治療結束時）目前四十一頁\總數八十頁\編于十九點有效性小結

與賦形劑比較的核心研究特應性皮炎的有效治療可用于身體的所有部位

兒童和成人均可使用可用于急性期和長期治療使用1周即可迅速改善癥狀單一治療即有效對于成人患者而言，0.1%療效優(yōu)于0.03%

目前四十二頁\總數八十頁\編于十九點患者百分比（%）成人不良事件

綜合兩項成人12周DB試驗目前四十三頁\總數八十頁\編于十九點患者百分比（%）兒童不良事件

一項兒童12周DB試驗目前四十四頁\總數八十頁\編于十九點安全性小結

與賦形劑比較的核心研究通常不良事件都是局部皮膚刺激性的不良事件，如皮膚燒灼感、瘙癢：持續(xù)時間短暫在治療早期出現普特彼軟膏的耐受性良好不良事件并未隨著長期使用而有所增加不會導致皮膚萎縮系統(tǒng)暴露極少，不會導致免疫抑制不會導致實驗室指標的改變目前四十五頁\總數八十頁\編于十九點1周3周A152基線CASE1.A152（0.1%）24歲，女性。部位：面部基線嚴重程度：中度，BSA%19%，EASI17.2。第3周：BSA%1.1%，EASI1.3。痊愈。

中國多中心隨機雙盲普特彼?與賦形劑治療特應性皮炎比較臨床試驗目前四十六頁\總數八十頁\編于十九點

基線

第1周

第3周中國多中心隨機雙盲普特彼?與賦形劑治療特應性皮炎比較臨床試驗目前四十七頁\總數八十頁\編于十九點有效性小結

普特彼?單一治療研究(n=799，4年)中至重度特應性皮炎患者使用普特彼?1周內，癥狀即可獲得改善。間歇性使用普特彼?軟膏單一治療，患者癥狀持續(xù)改善。長期研究期間，未見有效性的降低。目前四十八頁\總數八十頁\編于十九點結論

普特彼?單一治療研究(n=799，4年)對兒童和成人特應性皮炎患者而言,普特彼?(0.1%)單一治療是快速有效的非激素外用治療方法。特應性皮炎患者使用普特彼?單一治療近4年，安全性和有效性持續(xù)維持。目前四十九頁\總數八十頁\編于十九點長期使用0.1%普特彼?治療–評價皮膚萎縮中至重度成人AD患者和健康志愿者治療（3組）每天使用0.1%普特彼軟膏2次，直至12個月(n=56)外用皮質類固醇(n=36)無治療(健康志愿者;n=27)主要終點膠原前蛋白I和III（procollagenpropeptides）的濃度變化附加終點皮膚厚度的變化成人長期皮膚萎縮研究目前五十頁\總數八十頁\編于十九點 健康 皮質類固醇為基礎

普特彼軟膏 對照組 治療治療基線時 12個月2,0001,5001,0005000濃度(μg/L)最高值=4,0850.1%普特彼?治療顯著增加膠原前肽水平最大值Q75%平均中位數Q25%最小值??????成人長期皮膚萎縮研究目前五十一頁\總數八十頁\編于十九點普特彼與皮質類固醇比較:p<0.001.ND:未測定

Kyll?nenetal.BrJDermatol2004;150:1174-1181成人長期皮膚萎縮研究長期使用0.1%普特彼?，皮膚厚度增加，逆轉皮質類固醇引起的皮膚萎縮目前五十二頁\總數八十頁\編于十九點外用皮質類固醇與普特彼?單一治療

對AD皮膚作用比較EDCFEDCFEDCFC=膠原蛋白;D=真皮;E=表皮;F=成纖維細胞正常皮膚長期皮質類固醇治療

長期普特彼治療Kyll?nenetal.BrJDermatol2004;150:1174-1181成人長期皮膚萎縮研究目前五十三頁\總數八十頁\編于十九點結論–長期使用普特彼?治療的臨床利益逆轉皮質類固醇引起的膠原蛋白合成降低逆轉皮質類固醇引起的皮膚萎縮

使皮膚厚度恢復正常治療有效，耐受性良好潛在改善AD的長期處理成人長期皮膚萎縮研究目前五十四頁\總數八十頁\編于十九點藥代動力學研究證明

普特彼?全身吸收極低100806040200樣本百分比（%） 成人(n=246) 兒童(n=255) 成人(n=556) 兒童(n=265) 檢測不到 0.5–<1ng/mL 1–<2ng/mL 2–<5ng/mL 35ng/mL普特彼0.03%*普特彼0.1%*目前五十五頁\總數八十頁\編于十九點長期使用普特彼?軟膏在安全性方面的特點不良反應只是一過性的輕度局部刺激結締組織–逆轉皮膚萎縮

使皮膚恢復正常成為可能控制病毒和細菌感染長期使用，不導致非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)的發(fā)生目前五十六頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎治療新主張

目前五十七頁\總數八十頁\編于十九點一線治療二線治療治療新主張外用皮質類固醇（TIMs）MTX,Aza,CsA目前五十八頁\總數八十頁\編于十九點特應性皮炎的治療目標特應性皮炎的治療已經著眼于預防AD復發(fā)

普特彼?可以降低AD復發(fā)的頻率和嚴重程度目前五十九頁\總數八十頁\編于十九點使用普特彼?為基礎的AD控制方案

-早期的激活前干預可以改善對疾病的控制

減少AD復發(fā)頻率和嚴重程度普特彼為基礎的控制方案皮質類固醇為基礎的控制方案AD復發(fā)AD復發(fā)AD復發(fā)AD復發(fā)時間疾病嚴重程度時間疾病嚴重程度CSCSCSCSAD復發(fā)PPP=外用皮質類固醇;CS=普特彼?PPPPPPJournalofdermatologicaltreatment2003,14(Suppl1):5-16目前六十頁\總數八十頁\編于十九點預防將是未來特應性皮炎治療的發(fā)展方向在無癥狀的階段使用普特彼?作為激活前維持治療，將帶來長久的臨床利益。特應性皮炎的治療應該著眼于預防復發(fā)！特應性皮炎治療的未來方向應該是：激活前預防，而不是被動的治療強有力的治療已達到快速控制疾病的目的目前六十一頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?皮膚科領域治療新探索

目前六十二頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?軟膏在皮膚科疾病中的使用特應性皮炎脂溢性皮炎慢性光化性皮炎銀屑病扁平苔蘚硬化性苔蘚移植物抗宿主病白癜風紅斑狼瘡（DLE,ScLE）目前六十三頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?軟膏在皮膚科疾病中的使用銀屑?。篫onneveid等以0.005%卡泊三醇，0.3％他克莫司以及安慰劑，治療慢性斑塊型銀屑病,前者每日2次，后二者每日1次，結果他克莫司組與安慰劑組療效無顯著性差異，而卡泊三醇組明顯好于另外兩組。Remitz等對16例白人慢性斑塊型銀屑病患者進行隨機雙盲治療試驗，采用自身對照法，并去除鱗屑，每2－3日封包一次皮損，觀察2周，結果他克莫司治療部位紅斑、浸潤、淺表血流量以及皮損厚度顯著改善。表明他克莫司軟膏封包治療銀屑病有效。目前六十四頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?軟膏在皮膚科疾病中的使用外用他克莫司制劑也可用于其它類型的銀屑病治療。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，0.1％他克莫司軟膏成功治療了166例面部和皺褶部位的銀屑病患者[11]。另一項回顧性研究表明，他克莫司軟膏治療13例銀屑病兒童患者也有效。此外，亦有個例報道[12]，0.1％他克莫司軟膏治療連續(xù)性肢端皮炎具有很好的療效，且復發(fā)率低。1例全身泛發(fā)的膿皰性銀屑病患者對系統(tǒng)皮質類固醇治療無反應，但全身給予外用0.1％他克莫司軟膏10

g/d后取得了很好的療效[13]目前六十五頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?軟膏在皮膚科疾病中的使用

扁平苔蘚(lichen

planus)往往發(fā)生在口腔黏膜，主要表現為潰瘍伴有疼痛等癥狀。迄今共有5項開放性和3項回顧性研究評估了他克莫司治療口腔扁平苔蘚的療效。Laeijendecker等[14]報道，在一項隨機、前瞻性研究中，40例口腔扁平苔蘚患者分別接受0.1％他克莫司軟膏或0.1％曲安奈德軟膏治療，結果發(fā)現患者對他克莫司軟膏的反應更好，但兩組的復發(fā)率相當。Byrd等報道了一項對37例患者的回顧性研究，結果顯示他克莫司軟膏對口腔扁平苔蘚暫時有效。在另一項回顧性研究中，16例生殖器扁平苔蘚患者局部外用他克莫司軟膏，結果見能有效控制癥狀，但也是暫時有效。另有1例外用他克莫司成功治療非黏膜線性扁平苔蘚的報道。目前六十六頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?軟膏在皮膚科疾病中的使用

白癜風（vitiligo）是一種病因不明、后天逐步獲得的、以皮膚色素脫失為表現的皮膚病。在一項隨機、雙盲研究中，兒童患者經0.1％他克莫司軟膏治療，并與0.05％丙酸氯倍他索乳膏相對照，結果顯示兩者療效相當。一項回顧57例白癜風患兒分別接受0.1％或0.03％他克莫司軟膏治療的療效研究也顯示，他克莫司是一種有效的兒童白癜風替代治療藥物，尤其對涉及面頸部皮損者的效果更佳，而對四肢軀干部位的效果要相對差一些[15]。相反Ostovari等[16]報道，9例白癜風患者使用0.1％他克莫司軟膏治療失敗。同一項研究還發(fā)現，外用他克莫司聯(lián)合308

nm準分子激光治療會引起復色。目前六十七頁\總數八十頁\編于十九點大皰性疾?。╞ullous

diseases）外用他克莫司已被用于治療各種大皰性疾病。Gach等[17]外用他克莫司治療尋常性天皰瘡，發(fā)現控制局部頑固病灶復發(fā)相當有效。Cohen等[18]報道，外用他克莫司和氯倍他索軟膏治療天皰瘡的療效相當。Vecchietti等[19]觀察到，他克莫司軟膏對副腫瘤性天皰瘡性口腔病變有效。另有Sand等[20]注意到，他克莫司軟膏能成功治療家族性慢性良性天皰瘡。目前六十八頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?軟膏在皮膚科疾病中的使用

斑禿及其它頭皮皮膚病：

Park等[21]報道，外用他克莫司治療4例泛發(fā)性斑禿患者效果不佳，而Price在隨后進行的一項開放性試驗中進一步證實了這一結論。Freyschmidt-Paul報道，外用他克莫司能成功治療小鼠斑禿。另有報道，外用他克莫司治療扁平苔蘚造成的假性斑禿無效。然而對膿皰性皮膚病引起的頭皮糜爛，使用0.1%他克莫司軟膏治療卻相當有效。筆者認為這可能與藥物的滲透程度有關。目前六十九頁\總數八十頁\編于十九點

酒渣鼻（rosacea）酒渣鼻是一種慢性皮膚疾病，主要位于面部中央，伴有各種臨床表現如紅斑、脫屑、膿皰、丘疹、毛細血管擴張以及結節(jié)形成。治療酒渣鼻至今仍是一個挑戰(zhàn)。在一項開放性研究中，24例主要表現為紅斑毛細血管擴張或丘疹、膿皰的酒渣鼻患者使用0.1％他克莫司治療，每天2次，維持12

wk。結果顯示，治療組患者的紅斑改善具有顯著的統(tǒng)計學意義，但丘疹和膿皰沒有改善[22]。

目前七十頁\總數八十頁\編于十九點

肉芽腫性疾?。╣ranulomatous

diseases）結節(jié)病是一種病因不明的肉芽腫性疾病，以巨噬細胞發(fā)起和T細胞介導的反應為特點。Katoh等[23]曾報道，1例皮膚結節(jié)病患者使用0.1%他克莫司治療獲得成功。另有一項研究顯示，使用0.1％他克莫司軟膏治療6

wk，4例散發(fā)的環(huán)狀肉芽腫得到完全緩解[24]。然而，在另一項研究中，4例局部環(huán)狀肉芽腫患者使用同樣方案治療，結果僅見適度療效。Sniezek等成功運用口服羥氯喹和外用他克莫司聯(lián)合治療環(huán)狀彈力纖維松解性巨細胞肉芽腫。另有3例類脂質漸進性壞死患者使用0.1％他克莫司軟膏治療后，1例得到完全緩解，2例得到部分緩解。目前七十一頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?軟膏在皮膚科疾病中的使用

壞疽性膿皮病的傷口愈合（pyodermagangre）壞疽性膿皮病是一種病因不明的慢性潰瘍性皮膚病，往往與炎癥性腸道疾病或惡性腫瘤有關。在一項開放性研究中，5例壞疽性膿皮病患者接受0.1％他克莫司軟膏治療，其中3例病變加劇停止治療，另2例（包括1例口周壞疽性膿皮?。┗颊邼兊玫酵耆蟍25]。另一項開放性研究顯示，0.03％他克莫司軟膏治療口周壞疽性膿皮病的療效較0.05％丙酸氯倍他索乳膏更好。Mackelfresh等[26]還報道，1例靜脈性潰瘍患者經使用他克莫司軟膏結合口服強力霉素治療獲得成功。目前七十二頁\總數八十頁\編于十九點皮膚型紅斑狼瘡和結締組織疾病

一項對18例LE（包括13例系統(tǒng)性LE顴骨皮疹、4例盤狀LE和1例亞急性LE）患者進行的隨機、雙盲研究表明，使用0.1％他克莫司軟膏治療不僅療效與0.05％丙酸氯倍他索乳膏相當，且有更好的安全性[27]。一項開放性研究顯示，12例皮膚型LE患者經0.1％他克莫司軟膏持續(xù)治療6

wk，半數以上盤狀和亞急性LE患者的癥狀得到改善，而系統(tǒng)性LE患者的皮損得到了顯著改善。系統(tǒng)和局部使用他克莫司已用于治療皮肌炎的皮膚損害，Hollar等[28]報道，6例皮肌炎患者使用0.1%他克莫司軟膏治療6～8

wk，結果顯示2例獲顯著改善（改善＞90%），1例獲中度改善（改善40%～90%），3例獲輕度改善（改善20%～40％）。目前七十三頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?軟膏在皮膚科疾病中的使用他克莫司軟膏也被用于治療局限性硬皮病。在一項開放性研究中，7例局限性硬皮病患者使用0.1％他克莫司軟膏治療后，臨床皮損有顯著改善另有1例干燥綜合征患者伴有環(huán)形紅斑表現，經0.1%他克莫司軟膏治療7

d后得到完全改善[29]。

繼發(fā)性皮膚瘙癢癥

他克莫司軟膏能減輕內在疾病引起的瘙癢。在一項前瞻性研究中，21例透析患者的嚴重尿毒癥性瘙癢經外用他克莫司軟膏治療后得到顯著緩解[30]。外用他克莫司已成功治療原發(fā)性膽汁性瘙癢癥[31]。但是，這方面的研究還需進一步深入。目前七十四頁\總數八十頁\編于十九點普特彼?軟膏在皮膚科疾病中的使用慢性光化性皮炎（chronic

actinic

dermatitis）這種主要影響中、老年男性的持久性光敏感性皮膚病主要累及光暴露部位，臨床上表現為瘙癢、紅斑、