輔助-愈她-帕捷特聯(lián)合赫賽汀和化療用于具有高復發(fā)風險的HER2陽性早期乳腺癌

愈她，妥妥的未來帕捷特?中國適應癥獲批：帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?和化療用于具有高復發(fā)風險的HER2陽性早期乳腺癌患者輔助治療P-Per-2019.01-008ValidUntil2021.01

本資料為僅用于學術會議或活動的專業(yè)資料，旨在促進醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。目錄13524HER2陽性eBC早期乳腺癌未滿足的臨床需求帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?的作用機制帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?的療效帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?的安全性帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?對臨床實踐的意義PH早期是治愈乳腺癌的關鍵時機1.ScharlT,etal.GeburtshilfeFrauenheilkd.2015Jul;75(7):683-691.2.KobayashiT,etal.BreastCancer.2012Jul;19(3):218-37.3.ChengYC,etal.BreastCancer.2012Jul;19(3):191-9.對于eBC患者，應盡早采用有效、系統(tǒng)的治療方案，為患者提供治愈機會eBCeBC治療的目標是治愈進展eBC未能盡早接受有效治療，則會進展為mBC，mBC難以治愈赫賽汀?的問世

改變了HER2陽性早期乳腺癌的預后以赫賽汀?為基礎的1年輔助治療輔助化療10年DFS41%10年DFS63.2%蒽環(huán)類蒽環(huán)±紫杉類赫賽汀?以赫賽汀?為基礎的治療10年DFS69.3%Paik1998(n=682)2Fountzilas2012(n=1039)3Jackisch2015(n=5102)4HER2陽性EBCHER2陽性EBCHER2陽性EBC10年DFS74.6%Slamon2015(n=3222)5HER2陽性EBC2.PaikS,etal.JNatlCancerInst1998;90:1361-1370.3.FountzilasG,etal.PLoSOne.2012;7(6):e37946.

4.CameronD,etal.Lancet2017;389(10075):1195-12055.SlamonD,etal.SABCS，2015但仍有約1/4HER2陽性乳腺癌患者出現(xiàn)復發(fā)DFS率(%)時間(年)67.9%73.0%74.6%AC-TAC-THTCH盡管大部分患者在赫賽汀1年輔助治中走向治愈，但1/4的患者仍然面臨乳腺癌復發(fā)或者死亡BCIRG006研究10年隨訪BCIRG-006為全球性、多中心、隨機對照、III期研究，納入3222例T1/T2/T3期HER2陽性乳腺癌患者，隨機接受多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽(AC-T)、多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+赫賽汀?(AC-TH)、多西他賽+卡鉑+赫賽汀?(TCH)治療，評估非蒽環(huán)類化療藥物+赫賽汀?輔助治療HER2陽性乳腺癌患者的療效和安全性，于2015年公布10年隨訪數(shù)據1.SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83.2.SlamonD,etal.SABCS2015.AbstractS5-04.淋巴結陽性、激素受體陰性的患者預后差，

是高復發(fā)風險人群BCIRG006研究10年隨訪顯示，仍有~30%淋巴結陽性患者，接受赫賽汀?輔助治療后10年內復發(fā)

69.6%62.2%85.0%80.5%DFS,%時間(月)02448729612014490500100608070AC-TH,N-AC-TH,N+AC-T,N-AC-T,N+DFS,%時間(月)02448729612014490500100608070對照組,HR-,59.1%對照組,HR+,65.8%試驗組,HR+,71.5%試驗組,HR-,67.1%HERA研究11年隨訪BCIRG006研究10年隨訪HERA研究11年隨訪顯示，仍有~33%

激素受體陰性患者，接受赫賽汀?輔助治療后10年內復發(fā)

1.SlamonD,etal.SABCS2015.AbstractS5-04.2.CameronD,etal.Lancet.2017;389(10075):1195-1205.帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?

有什么樣的作用機制？HER2是HER2陽性乳腺癌靶向治療的確切靶點療效顯著下調HER2基因擴增/表達可抑制腫瘤生長、加快腫瘤凋亡針對HER2治療可降低腫瘤侵襲力、阻止其遠處轉移特異性高HER2過表達存在于各型乳腺癌中HER2蛋白在HER2陽性細胞表達水平為正常細胞的100倍YardenY.Oncology.2001;61(Suppl2):1-13.HER2受體正常細胞HER2陽性細胞HER2基因細胞核HER2受體細胞核HER2基因HER2HER2是HER2陽性乳腺癌靶向治療的確切靶點HER2存在同源二聚體和異源二聚體兩種激活模式1.BaselgaJ,etal.NatRevCancer.2009Jul;9(7):463-75.2.ScaltritiM,etal.Oncogene.2009;28:803-814.配體和HER1、3、4胞外域結合，引發(fā)構象改變，暴露二聚化結合域，HER2無相應配體，但以擴展的(開放)“活性”構象狀態(tài)存在1HER2可與自身形成同源二聚體，和HER1、3、4形成異源二聚體2二聚化域同源二聚體激活模式異源二聚體激活模式二聚化域與HER1、3、4結合與HER2結合HER2二聚化域帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?，源頭阻斷HER2信號傳導HER2:HER2HER2:HER1HER2:HER4HER2:HER3BaselgaJ,etal.NatRevCancer.2009Jul;9(7):463-75.帕捷特?和赫賽汀?機制互補，通過抑制同源二聚體、異源二聚體形成，進而從源頭阻斷HER2下游信號傳導HER2HER1,3,4赫賽汀?帕捷特?IVIIHER2ADCC效應——大分子單抗獨有的作用機制1.屈鈺華,

等.中國實驗血液學雜志.2010;18(5):1370-1375.2./wiki/Antibody-dependent_cell-mediated_cytotoxicityADCC效應：指表達IgGFc受體的自然殺傷細胞(NK細胞)、巨噬細胞和中性粒細胞等，通過與已結合在腫瘤細胞等靶細胞表面的IgG抗體的Fc段結合，殺傷靶細胞的作用1ADCC效應被證明是大分子單抗獨有的作用機制1,2CD16交聯(lián)，NK細胞釋放顆粒蛋白酶及穿孔素腫瘤細胞凋亡NK細胞表面CD16與抗體Fc段結合抗體與靶細胞表面抗原結合帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?，ADCC效應疊加TóthG,etal.MAbs.2016Oct;8(7):1361-1370.帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?ADCC效應疊加，優(yōu)于赫賽汀?或帕捷特?單藥ADCC效應(%)赫賽汀?帕捷特?帕捷特?+赫賽汀?免疫缺陷SCID鼠皮下注射JIMT細胞株混懸液，同時分別給予赫賽汀?(n=8)、帕捷特?(n=8)、赫賽汀?F(ab`)2(n=7)、帕捷特?F(ab`)2(n=7)、帕捷特?+赫賽汀?(n=8)或赫賽汀?F(ab`)2+帕捷特?F(ab`)2(n=7)，每次給藥100μg，每周進行2次腫瘤大小評估，旨在探討HER2陽性乳腺癌對赫賽汀?耐藥或敏感患者均能從帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?獲益的作用機制JIMT：赫賽汀?耐藥的人類HER2陽性乳腺癌細胞株；F(ab`)2：2個Fab的抗體片段由二硫鍵鏈接，缺乏Fc域帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?雙靶協(xié)同，源頭全面阻斷HER2活化在應用于HER2陽性早期乳腺癌患者時的療效如何？APHINITY：目前為止雙靶聯(lián)合輔助治療唯一獲得陽性結果的研究APHINITY是一項前瞻性、隨機、多中心、國際性、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期研究，旨在評估帕捷特?+赫賽汀?+化療輔助治療4805例患者的有效性和安全性安慰劑+赫賽汀?+化療

(n=2405)帕捷特?+赫賽汀?+化療

(n=2400)入組標準：淋巴結陽性淋巴結陰性腫瘤>1cm或腫瘤＞0.5且≤1cm則至少符合以下1個標準病理分級3級或ER及PR陰性或年齡<35中心實驗室證實HER2陽性LVEF≥55%主要終點預設指定事件數(shù)量(事件驅動)后的IDFS風險比次要終點IDFS(包括繼發(fā)原發(fā)性非BC)DFSOS等手術后8周內隨機分組和治療抗HER2治療共1年(52周)R1:1vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131Dataonfle.F.Ho?mann-LaRocheLtd,Basel,Switzerland,2017隨訪10年目前僅為初步分析，預計將在2019年、2022年和2026(最終分析)年進行長期隨訪的額外預計劃分析2APHINITY：與赫賽汀?單藥相比，帕捷特?聯(lián)合

赫賽汀?顯著降低全球ITT人群復發(fā)風險19%100806040200IDFS率(%)0612182430364248時間(月)93.2%94.1%3年95.7%96.4%98.8%98.6%90.6%92.3%4年1年2年帕捷特?+赫賽汀?+化療

，171個事件安慰劑+赫賽汀?+化療

，210個事件APHINITY為陽性試驗，中位隨訪45.4個月后，結果顯示顯著獲益(HR0.81;95%CI

0.66,1.00;P=0.045)vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131.19%APHINITY：與赫賽汀?相比，帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?使

高復發(fā)風險患者復發(fā)風險降低近25%激素受體陰性亞組(n=1722)淋巴結陽性亞組(n=3005)0612182430364248時間(月)90.2%92.0%3年4年86.7%89.9%93.7%94.9%98.2%98.1%2年905001006080701年IDFS率(%)HR(95%Cl)=0.77(0.62-0.96)P=0.02(描述性)帕捷特?+赫賽汀?+化療

(n=1503)安慰劑+赫賽汀?+化療

(n=1502)IDFS風險降低23%06121824303642489050010060807091.2%92.8%3年4年88.7%91.0%93.7%96.2%97.9%98.1%1年2年時間(月)IDFS率(%)HR(95%Cl)=0.76(0.56-1.04)P=0.085(描述性)帕捷特?+赫賽汀?+化療

(n=864)安慰劑+赫賽汀?+化療(n=858)IDFS風險降低24%vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131.APHINITY：

中國亞組研究設計中國大陸22家研究中心共招募372例患者帕捷特?+赫賽汀?+化療組(N=179)；中位隨訪時間41.0個月安慰劑?+赫賽汀?+化療組(N=193)；中位隨訪時間41.5個月所有的中國患者都是女性，兩個治療組的人口統(tǒng)計學、基線特征和分層因素基本均衡中位年齡為48.5歲(全球意向性治療人群為51.0歲)RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠單抗注射液中文說明書.2018年12月17日版.52%82%APHINITY中國亞組數(shù)據：

帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?顯著降低中國亞組人群復發(fā)風險37%3年IDFS率帕捷特?+赫賽汀?+化療

安慰劑+赫賽汀?+化療

HR(95%CI)0.63(0.32,1.26)RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠單抗注射液中文說明書.2018年12月17日版.37%APHINITY中國亞組數(shù)據：中國亞組高復發(fā)風險人群獲益尤為顯著，降低復發(fā)風險45%以上3年IDFS率HR(95%CI)0.55(0.27,1.15)帕捷特?+赫賽汀?+化療

安慰劑+赫賽汀?+化療

帕捷特?+赫賽汀?+化療

vs.

安慰劑+赫賽汀?+化療

IDFS改善HR,95%CI：0.49(0.20，1.21)激素受體陰性亞組淋巴結陽性亞組RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠單抗注射液中文說明書.2018年12月17日版.45%51%帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?輔助治療顯著降低高復發(fā)風險HER2陽性早期乳腺癌復發(fā)風險，是否會增加不良事件發(fā)生率？

帕捷特?-赫賽汀?聯(lián)合方案無新發(fā)安全性問題，

原發(fā)心臟相關不良事件發(fā)生率<1%vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131.NYHA：美國紐約心臟病學會≥3級不良事件發(fā)生率(%)心臟事件發(fā)生率(%)原發(fā)心臟不良事件繼發(fā)心臟不良事件帕捷特?+赫賽汀?+化療

安慰劑+赫賽汀?+化療

APHINITY：

中國亞組不良事件及嚴重程度與已知安全性相符最常見的不良反應(≥30%)最常見的(≥5%)≥3級不良事件沒有患者發(fā)生NYHAⅢ或Ⅳ級心力衰竭或心臟死亡或無癥狀或輕度癥狀性(NYHAⅡ級)左心室射血分數(shù)下降RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠單抗注射液中文說明書.2018年12月17日版.與赫賽汀?單藥相比，

帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?同樣能維持較好的患者生活質量時間節(jié)點100806040200基線13周25周治療結束隨訪

18個月隨訪

24個月隨訪

36個月絕對評分帕捷特?+赫賽汀?+化療(n=2400)安慰劑+赫賽汀?+化療(n=2404)治療vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2017;377:122-131(Supplemental_Appendix)ITT人群不同治療組中位EORTC*

QLQ-C30總體健康狀態(tài)點圖*EORTC：

生命質量測定量表歐洲癌癥研究與治療組織生命質量核心量表(EORTCQLQ-C30)一共有30項條目，歸屬于15個維度，其中包括5個功能維度：軀體、角色、情緒、認知和社會功能維度；3個癥狀維度：疲乏、惡心嘔吐和疼痛癥狀維度；1個總體健康狀況維度；6個單項測量項目(每條作為1個維度)：呼吸困難、失眠、食欲不振、便秘、腹瀉和經濟困難維度

帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?進一步降低高復發(fā)風險患者復發(fā)風險，且未增加不良事件APHINITY研究對于臨床實踐有什么意義？基于ESMO-MCBS指南，

APHINITY具有實質臨床獲益ESMO-MCBS指南將APHINITY數(shù)據(HR：0.81；95％CI：0.66-1.00)3分類為治愈背景下的“B組干預”，這意味著對應實質性臨床獲益ABC臨床獲益量表等級指南1,2旨在治愈的輔助治療具有實質性臨床獲益的等級1.ChernyNI,etal.AnnOncol2015;26:1547–1573;2./content/download/117385/2059134/file/ESMO-MCBS-Version-1-1-Evaluation-Form-1.pdf(AccessedMay2018);

3.vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed2017;377:122–131.經過ESMO-MCBS驗證，APHINITY研究表明，與赫賽汀?單藥聯(lián)合化療相比，

帕捷特?-赫賽汀?聯(lián)合化療臨床獲益更顯著根據試驗中觀察到的HR的下限進行評級：

A級：僅DFS改善（主要終點）HR<0.65

B級：僅DFS改善（主要終點）HR0.65-0.80

C級：僅DFS改善（主要終點）HR>0.80

APHINITY研究結果發(fā)布，帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?迅速成為國際指南建議的高復發(fā)風險HER2陽性eBC的唯一輔助雙靶聯(lián)合治療方案1.vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed2017;377:122–131.2.PERJETAUSprescribinginformation,2017.3.PERJETASmPC2018.4.WS04CL2168333925.html.APHINITY研究在新英格蘭雜志發(fā)表2017年6月帕妥珠單抗+曲妥珠單抗高復發(fā)風險輔助治療2017年11月帕妥珠單抗+曲妥珠單抗高復發(fā)風險輔助治療2017年6月2017年11月帕妥珠單抗+曲妥珠單抗高復發(fā)風險(淋巴結受累或激素受體陰性)輔助治療2018年5月帕妥珠單抗+曲妥珠單抗高復發(fā)風險輔助治療2018年6月2017年11月2018年12月帕妥珠單抗與曲妥珠單抗及化療藥物聯(lián)合，用于高復發(fā)風險的HER2陽性eBC患者的輔助治療帕妥珠單抗與曲妥珠單抗及化療藥物聯(lián)合，用于高復發(fā)風險的HER2陽性早期乳腺癌成年患者的輔助治療2018年5月2017年12月帕妥珠單抗與曲妥珠單抗及化療用于高復發(fā)風險HER2陽性eBC輔助治療5.CuriglianoG,etal.AnnOncol.2017;28:1700-1712.6.NCCNBreastCancerGuidelines.Version3.2017.7.DenduluriN,etal.JClinOncol.2018May22.JCO2018788604.8.LiedtkeC,etal.BreastCare.2018;13:196-208.說明書：1年作為帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?治療高復發(fā)風險HER2陽性eBC的標準療程注：圖例未反映劑量輔助治療手術帕捷特?+赫賽汀?

+化療1年2018年12月17日NMPA批準帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?和化療用于

高復發(fā)風險HER2陽性eBC輔助治療最多18個周期.WS04/CL2168/333925.html.RochePharma(Schweiz)AG.帕妥珠單抗注射液中文說明書.2018年12月17日版國際指南建議：1年作為帕捷特?聯(lián)合赫賽汀?

治療高復發(fā)風險HER2陽性eBC患者的標準療程DenduluriN,etal.JClinOncol.2018May22.JCO2018788604.LiedtkeC,etal.BreastCare.2018;13:196-208.NCCNBreastCancerGuidelines.Version3.2018.2018年5月發(fā)布的ASCO指南建議：高復發(fā)風險HER2陽性eBC患者接受帕捷特?+赫賽汀?

+化療輔助治療1年2018年10月發(fā)布的NCCNV3指南建議：高復發(fā)風險HER2陽性乳腺癌患者接受帕捷特?+赫賽汀?

+化療輔助治療1年2018年6月發(fā)布的AGO指南建議：淋巴結陽性或激素受體陰性HER2陽性乳腺癌患者接受帕捷特?+赫賽汀?輔助治療52周愈她，妥妥的未來早期乳腺癌治療的目標是治愈；對HER2陽性eBC而言，

高復發(fā)風險的患者亟待更有效的靶向升階治療方案帕捷特?-赫賽汀?雙靶協(xié)同，源頭阻斷HER2信號通路，升級ADCC殺傷效應帕捷特?-赫賽汀?雙靶聯(lián)合化療方案，顯著降低高危HER2陽性eBC患者

復發(fā)風險近25%；尤其對中國高?；颊撸瑥桶l(fā)風險降低45%以上無新發(fā)安全性問題，術后持續(xù)應用帕捷特?-赫賽汀?雙靶聯(lián)合化療方案1年(18個周期)，能維持較好的患者生活質量，與赫賽汀?相似。國際多個臨床指南一致建議的高復發(fā)風險HER2陽性eBC的唯一輔助雙靶聯(lián)合治療方案。帕捷特?簡明產品信息核準日期：2018年12月17日警告：左心室功能不全和胚胎-胎兒毒性【藥品名稱】通用名：帕妥珠單抗注射液；商品名：帕捷特?Perjeta?；英文名：PertuzumabInjection；漢語拼音：PatuozhuDankangZhusheye【規(guī)格】420mg(14ml)/