藥物多晶型及分析方法

第四章藥物多晶型及其分析方法第一節(jié)藥物多晶型第二節(jié)

X射線粉末衍射法第三節(jié)熱分析法第四節(jié)其他藥物晶型分析法第一頁(yè)，共三十四頁(yè)。第一節(jié)藥物多晶型一、概念藥物的多晶型：同一化學(xué)組成的藥物，具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象。合成藥物：甾體激素67%

、巴比妥63%

、磺胺40%抗生素：無味氯霉素、利福霉素類、四環(huán)素類、半合成青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、新生霉素類、多稀類抗生素等植化生化藥品等500多種對(duì)于固體制劑、半固體制劑、混懸劑等劑型，應(yīng)注意藥物是否存在多晶型。第二頁(yè)，共三十四頁(yè)。二、多晶型對(duì)藥物性質(zhì)的影響1、多晶型與藥物的理化性質(zhì)密度、熔點(diǎn)、硬度、外觀、溶解性和穩(wěn)定性等（1）熔點(diǎn)

有的多晶型藥物的熔點(diǎn)明顯不同，但也有部分藥物多晶型之間熔點(diǎn)相差幅度較小，甚至無差別。熔點(diǎn)可作為確定固體藥物是否存在多晶型的初步檢測(cè)（2）溶解性在水中的溶出速度、溶解度、溶解過程的熱力學(xué)函數(shù)不同。第三頁(yè)，共三十四頁(yè)。

熔點(diǎn)高，化學(xué)穩(wěn)定性最好，但溶解度、溶出速度最低。

穩(wěn)定性雖低于穩(wěn)定型，但常溫下仍比不穩(wěn)定型穩(wěn)定，且有較高的溶解度和溶出速度.不穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型易轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型而影響療效，應(yīng)采取措施阻止轉(zhuǎn)型，促使藥物亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化。穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型（3）穩(wěn)定性第四頁(yè)，共三十四頁(yè)。例利福平1976年以前國(guó)產(chǎn)的利福平都是無定形，穩(wěn)定性差，分子內(nèi)部容易發(fā)生氧化、水解及轉(zhuǎn)化，故無法保證有效期。1977年改變工藝條件后，得到亞穩(wěn)晶型產(chǎn)品，質(zhì)量顯著提高。第五頁(yè)，共三十四頁(yè)。2、多晶形與固體制劑的生物利用度和藥效藥物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影響到藥物的生物利用度和藥效。

例無味氯霉素氯霉素的棕櫚酸酯，本身無效，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解，釋放出氯霉素。A型----穩(wěn)定型難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，無藥效。

B型----亞穩(wěn)型易被酯酶水解，溶出速度快，易吸收，血藥濃度為A型的7倍，療效高。C型----亞穩(wěn)型易變?yōu)锳型，溶出速度介于A、B之間，血藥濃度不高，與A型同稱為“非活性型”。我國(guó)在1975年以前生產(chǎn)的無味氯霉素原料、片劑、膠囊都為無效的A型。第六頁(yè)，共三十四頁(yè)。例磺胺-5-甲氧嘧啶有3種多晶型物、2種水合物及1種無定型物。將多晶型物Ⅱ、Ⅲ分別與20%阿拉伯膠漿及單糖漿的混合液中制成4%的混懸液，經(jīng)人口服后，測(cè)定血藥濃度——時(shí)間曲線。市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制劑，主要含Ⅲ型。KhalilS等.JPharmSci，61，1615，1972吸收速率1.4倍第七頁(yè)，共三十四頁(yè)。第八頁(yè)，共三十四頁(yè)。并非所有藥物多晶型均顯示出顯著的生物利用度差異。例：法莫替丁有兩種晶型A、B，分別壓片，人體口服給藥，A晶型片劑口服生物利用度為46.8%，B晶型片劑口服生物利用度49.1%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，表明無顯著性差異。這可能是由于法莫替丁分子上帶有胍基的堿性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成為溶液狀態(tài)，晶型差別的影響已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型對(duì)生物利用度沒有顯著影響。第九頁(yè)，共三十四頁(yè)。三、藥物多晶型的研究意義

研究藥物的多晶型現(xiàn)象的工作，當(dāng)前已成為日?？刂扑幬锷a(chǎn)和新藥劑型確定前設(shè)計(jì)所不可缺的重要組成部分。

晶型保護(hù)了解某種藥物的多晶型物及其性質(zhì)后，將有助于解決下列間題:（1）保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理的、化學(xué)的穩(wěn)定性;（2）提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進(jìn)療效;（3）保證每批生產(chǎn)的藥物間的等效性;（4）改善藥物粉末的壓片性能;（5）防止藥物在制備或貯存中產(chǎn)生不良晶型而影響質(zhì)量。第十頁(yè)，共三十四頁(yè)。四、多晶型的產(chǎn)生及其影響因素結(jié)晶是一個(gè)復(fù)雜的過程，物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，從而形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。1、結(jié)晶工藝和條件溫度、壓力、冷卻速度、溶劑、干燥工藝條件、研磨微粉化等。2、賦形劑和其他添加劑[例]磺胺甲噁唑水混懸劑不穩(wěn)，在貯存中轉(zhuǎn)變?yōu)榘胨衔锛谆w維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分子化合物可延緩或阻止，但羧甲基纖維素鈉可加快。第十一頁(yè)，共三十四頁(yè)。沉淀?xiàng)l件的選擇[晶型沉淀的沉淀?xiàng)l件]稀、熱、慢、攪、陳[無定型沉淀的沉淀?xiàng)l件]濃、熱、快、后稀攪、電解質(zhì)、不陳化（趁熱過濾）第十二頁(yè)，共三十四頁(yè)。無味氯霉素：無效晶型A經(jīng)過熔融（87～89℃）和快速冷卻，即可轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У腂晶型。磺胺甲噁唑：溫度，晶型互變；控制冷卻和結(jié)晶速度可選擇性制備Ⅰ型和Ⅱ型。利福平是70年代熱點(diǎn)，存在10余種多晶型或溶劑加成物，眾多的OH，CO，NH基團(tuán)易形成多種氫鍵結(jié)合方式及構(gòu)型；國(guó)產(chǎn)主要3種，A\B\SV,A\B吸收良好,SV差,血藥濃度低。溶劑：丁醇、丙酮、乙醇乳糖酸紅霉素：冷凍干燥A型、噴霧干燥B型。甲吲噻腙：研磨晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定性，溶解速率增大了10倍，改變了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺點(diǎn)，增加了生物活性。但在貯存中新鮮研磨的無定性物又有轉(zhuǎn)變?yōu)榫臀锏内厔?shì)。甾體化合物、磺胺類、紅霉素等也可經(jīng)研磨粉化而引起晶型轉(zhuǎn)變。第十三頁(yè)，共三十四頁(yè)。第二節(jié)X射線粉末衍射法一、X射線衍射原理1、衍射:兩個(gè)波長(zhǎng)相同、光程差一定的波2、晶體的X射線衍射晶體的原子間距和X射線波長(zhǎng)屬同一個(gè)數(shù)量級(jí)10-10m次級(jí)X射線d晶面間距布拉格方程式平面點(diǎn)陣1平面點(diǎn)陣2第十四頁(yè)，共三十四頁(yè)。氨芐青霉素4種固相的典型粉末樣圖第十五頁(yè)，共三十四頁(yè)。3、X射線粉末衍射圖特點(diǎn)：準(zhǔn)確度高，分辨能力強(qiáng)。每一種晶體的X射線粉末衍射圖，幾乎同人的指紋一樣，它的衍射線的分布位置和強(qiáng)度有著特征性規(guī)律，因而成為物相鑒定的基礎(chǔ)，在藥物多晶的定性與定量方面起著決定性作用。第十六頁(yè)，共三十四頁(yè)。二、X射線粉末衍射實(shí)驗(yàn)技術(shù)1、輻射源以銅、鉬、鐵、鉻等元素為陽(yáng)極靶材料的真空管一般采用靶元素的Kα線，用濾光片除去別的輻射。2、粉末衍射儀衍射角、衍射強(qiáng)度、晶面間距注意：相對(duì)衍射強(qiáng)度，相對(duì)于最強(qiáng)衍射線。3、制樣用瑪瑙研缽把樣品小心研磨成細(xì)粉（數(shù)微米），但要注意晶型轉(zhuǎn)變。衍射線強(qiáng)度的影響因素：晶體的原子的性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)條件第十七頁(yè)，共三十四頁(yè)。三、應(yīng)用1、結(jié)晶性藥物的定性鑒別參比物質(zhì)粉末衍射標(biāo)準(zhǔn)品聯(lián)合委員會(huì)（JCPDS）多種有機(jī)及無機(jī)結(jié)晶性物質(zhì)的粉末衍射圖

方法：選取10個(gè)最強(qiáng)的數(shù)據(jù)比較（1）2θ值，±0.1或±0.2度（2）衍射線的相對(duì)強(qiáng)度，20%以內(nèi)第十八頁(yè)，共三十四頁(yè)。2、藥物多晶型的鑒別注意（1）研磨樣品有時(shí)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變（2）有些多晶體的衍射圖差異不顯著尼莫地平X-射線衍射譜第十九頁(yè)，共三十四頁(yè)。利眠寧(氯氮卓)第二十頁(yè)，共三十四頁(yè)。第三節(jié)熱分析法ThermalAnalysis，TA一、概述物質(zhì)在加熱或冷卻過程種往往會(huì)發(fā)生相變、脫水、分解、氧化、還原等物理變化和化學(xué)變化，測(cè)定這些過程中能量和質(zhì)量的變化。

特點(diǎn)：樣品量少、靈敏、快速，在較短的時(shí)間內(nèi)可獲得需要復(fù)雜技術(shù)或長(zhǎng)期研究才能得到的各種信息。目前，發(fā)達(dá)國(guó)家已把熱分析方法作為控制藥品質(zhì)量的主要方法，收載在藥典中。在我國(guó)申報(bào)新藥中，熱分析法列為控制藥品質(zhì)量的重要分析方法之一。分類：差示掃描量熱法、差熱分析法、熱重法第二十一頁(yè)，共三十四頁(yè)。1、差示掃描量熱法DifferentialScanningCalorimetryDSC在程序控制溫度下，維持樣品和參比物質(zhì)的溫度相同，測(cè)量輸給樣品和參比物的能量差與溫度(或時(shí)間)的關(guān)系，以熱流率（mJ/s）對(duì)爐溫或時(shí)間作圖。吸熱或放熱峰的數(shù)目、形狀、位置、峰的面積第二十二頁(yè)，共三十四頁(yè)。不同純度苯甲酸的DSC圖應(yīng)用：（1）測(cè)定相變點(diǎn)（2）定性鑒別藥物或其多晶型（3）純度檢查（4）測(cè)定熱化學(xué)參數(shù)或物質(zhì)的量第二十三頁(yè)，共三十四頁(yè)。3、熱重法（ThermalgravimetricAnalysis，TGA）在程序控溫條件下，測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系。應(yīng)用：測(cè)定結(jié)晶水和干燥失重2、差熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)在程序升溫爐中，測(cè)定樣品和參比物質(zhì)的溫度差（△T）隨爐溫和時(shí)間的變化。第二十四頁(yè)，共三十四頁(yè)。無味氯霉素的DSC譜二、熱分析法檢測(cè)藥物多晶型及研究晶型轉(zhuǎn)變BA第二十五頁(yè)，共三十四頁(yè)。[例]阿司匹林中添加環(huán)糊精物理混合：DSC圖譜有兩個(gè)吸熱峰，413K，460K研磨后：DSC圖譜413K吸熱峰消失。第二十六頁(yè)，共三十四頁(yè)。第四節(jié)其他藥物晶形分析法一、紅外光譜法紅外吸收頻率與晶狀體中分子之間的排列有關(guān)。不同晶型的紅外光譜差別不及粉末圖明顯。其他方面的原因也可能造成紅外光譜的差異，如樣品純度、晶體的大小、研磨過程的轉(zhuǎn)晶等。第二十七頁(yè)，共三十四頁(yè)。[例]《中國(guó)藥典》甲苯咪唑中的無效晶型A的檢查分別測(cè)定供試品和含A晶型10%的甲苯咪唑?qū)φ掌返募t外光譜，供試品在兩個(gè)波數(shù)處（640cm-1、662cm-1）吸收度的比值應(yīng)小于對(duì)照品的比值，即控制供試品中A晶型的量小于10%.第二十八頁(yè)，共三十四頁(yè)。[例2]無味氯霉素第二十九頁(yè)，共三十四頁(yè)。二、核磁共振波譜法醋酸可的松多晶型的13CNMR譜第三十頁(yè)，共三十四頁(yè)。三、顯微鏡熱臺(tái)顯微鏡：能直接觀察晶狀體的相變、融化、分解等熱力學(xué)動(dòng)態(tài)過程，簡(jiǎn)便有用，是測(cè)定多晶型熔點(diǎn)的常用方法之一。偏光顯微鏡：對(duì)于透明固體藥物能精確測(cè)出不同晶型的消光角。掃描隧道顯微鏡法（STM）：可以直接觀察到晶體表面上的每個(gè)原子及其排列狀態(tài)，觀測(cè)晶體的晶格、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。用于藥物多晶型研究非常有利，具有廣闊的應(yīng)用前景。第三十一頁(yè)，共三十四頁(yè)。四、近紅外光譜法光譜匹配指數(shù)M.I.第三十二頁(yè)，共三十四頁(yè)。小結(jié)：藥物多晶型的研究自上世紀(jì)60年代以來蓬勃興起，但還未形成一門專門的學(xué)科。檢測(cè)方法都有各自的不足：X射線粉末衍射法：樣品在研磨過程中可能晶型轉(zhuǎn)變熱分析法：精度有時(shí)不夠紅外光譜法：較難排除雜質(zhì)的干擾。藥物晶型的確證，需要各種晶型研究方法的綜合運(yùn)用，尤其是在樣品純度不夠、存在轉(zhuǎn)晶、混晶等情況時(shí)，均可能使有些方法的測(cè)定結(jié)果欠準(zhǔn)確。第三十三頁(yè)，共三十四頁(yè)。內(nèi)容總結(jié)第四章藥物多晶型及其分析方法。有3種多晶型物、2種水合物及1種無定型物。市售的磺胺-5