原料藥注冊生產現(xiàn)場檢查要求及問題教材

原料藥注冊生產現(xiàn)場檢查要求及問題分析

1主要內容一、藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定二、藥品注冊生產現(xiàn)場檢查的組織實施三、原料藥注冊生產現(xiàn)場檢查要點及判定原則

四、原料藥注冊生產現(xiàn)場檢查問題分析五、結束語2一、藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定3藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定2007年10月1日施行的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定應對申報的藥品進行生產現(xiàn)場檢查第十六條藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應當對非臨床研究、臨床試驗進行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準上市前的生產現(xiàn)場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性對新藥、仿制藥、補充申請等的生產現(xiàn)場檢查做了相關規(guī)定4藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定新藥生產第六十一條：申請人應當自收到生產現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出現(xiàn)場檢查申請第六十二條：國家局藥品認證管理中心在收到生產現(xiàn)場檢查申請后，應當在30日內組織對樣品的批量生產過程等進行現(xiàn)場檢查，確認核定的生產工藝的可行性，同時抽取1批樣品（生物制品抽取三批樣品），送進行該藥品標準復核的藥品檢驗所檢驗，并在完成現(xiàn)場檢查后10日內將生產現(xiàn)場檢查報告送交國家局藥品審評中心5藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定新藥生產第六十三條：樣品應當在取得《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書的車間生產；新開辦藥品生產企業(yè)、藥品生產企業(yè)新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，其樣品生產過程應當符合《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求6藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定仿制藥第七十七條：省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起5日內組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場檢查，并應當根據(jù)申請人提供的生產工藝和質量標準組織進行生產現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗樣品的生產應當符合本辦法第六十三條的規(guī)定7藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定補充申請第一百一十七條：對藥品生產技術轉讓、變更處方和生產工藝可能影響產品質量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當根據(jù)其《藥品注冊批件》附件或者核定的生產工藝，組織進行生產現(xiàn)場檢查，藥品檢驗所應當對抽取的3批樣品進行檢驗8藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定2008年5月23日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]255號）

，制定了《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，包括兩個附件：《藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則》和《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查要點及判定原則》9藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定藥品注冊生產現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產過程等進行實地檢查，確認其是否與核定的或申報的生產工藝相符合的過程，同時抽取樣品送藥檢所檢驗10藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定藥品注冊現(xiàn)場核查分為常規(guī)和有因核查。有因核查主要是指針對下列情形進行的現(xiàn)場核查藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題藥品注冊相關的舉報問題藥品監(jiān)督管理部門認為需進行核查的其他情形《關于開展替加環(huán)素、地西他濱和恩替卡韋生產現(xiàn)場有因檢查和驗證工作的通知》《關于開展卡培他濱生產現(xiàn)場有因檢查和驗證工作的通知》11藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定國家食品藥品監(jiān)督管理局負責全國藥品注冊現(xiàn)場核查的組織協(xié)調和監(jiān)督管理。同時負責組織新藥、生物制品批準上市前的生產現(xiàn)場檢查；負責組織進口藥品注冊現(xiàn)場核查；負責組織對藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題進行現(xiàn)場核查；負責組織涉及藥品注冊重大案件的有因核查

12藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負責本行政區(qū)域內的下列藥品注冊現(xiàn)場核查負責所受理藥品注冊申請的研制現(xiàn)場核查負責所受理已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑注冊申請的生產現(xiàn)場檢查負責所受理仿制藥注冊申請的生產現(xiàn)場檢查負責所受理藥品生產技術轉讓、變更處方和生產工藝可能影響產品質量等補充申請的生產現(xiàn)場檢查負責本行政區(qū)域內的有因核查13

藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定新藥、生物制品生產現(xiàn)場檢查國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對于新藥、生物制品的注冊申請，經審評符合規(guī)定的，通知申請人申請生產現(xiàn)場檢查，同時告知國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心申請人應當自收到生產現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心提出藥品注冊生產現(xiàn)場檢查的申請，報送《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請表》14

藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定新藥、生物制品生產現(xiàn)場檢查國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心在收到生產現(xiàn)場檢查的申請后，根據(jù)核定的生產工藝組織對樣品批量生產過程等進行生產現(xiàn)場檢查核查組在現(xiàn)場檢查時應抽取1批樣品，填寫《藥品注冊抽樣記錄單》及《藥品注冊檢驗通知書》，并將樣品、《藥品注冊抽樣記錄單》、《藥品注冊檢驗通知書》及相關資料一并送交進行該藥品標準復核的藥品檢驗所

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藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定仿制藥生產現(xiàn)場檢查省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理仿制藥申請后，根據(jù)申請人申報的生產工藝組織對樣品批量生產過程等進行生產現(xiàn)場檢查核查組在現(xiàn)場檢查時抽取連續(xù)生產的3批樣品，填寫《藥品注冊抽樣記錄單》及《藥品注冊檢驗通知書》，將樣品、《藥品注冊抽樣記錄單》、《藥品注冊檢驗通知書》及相關資料一并送交藥品檢驗所16

藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定補充申請生產現(xiàn)場檢查按照《藥品注冊管理辦法》第一百一十七條的規(guī)定需進行生產現(xiàn)場檢查的補充申請，凡生產工藝未發(fā)生變更的，申請人應當填寫《藥品補充申請表》和《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請表》，并連同有關申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請后，應當根據(jù)其《藥品注冊批件》組織對樣品批量生產過程等進行生產現(xiàn)場檢查17

藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定補充申請生產現(xiàn)場檢查生產工藝發(fā)生變更的，申請人填寫《藥品補充申請表》，并連同有關申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理后將申報資料報送國家局藥品審評中心進行技術審評。經審評符合規(guī)定的，通知申請人申請生產現(xiàn)場檢查，申請人應當自收到生產現(xiàn)場檢查通知之日起6個月內向受理其注冊申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出生產現(xiàn)場檢查的申請，報送《藥品注冊生產現(xiàn)場檢查申請表》18

藥品注冊生產現(xiàn)場檢查相關管理規(guī)定補充申請生產現(xiàn)場檢查省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門在收到生產現(xiàn)場檢查的申請后，根據(jù)國家局藥審中心核定的生產工藝組織對樣品批量生產過程等進行生產現(xiàn)場檢查核查組在現(xiàn)場檢查時抽取3批樣品，填寫《藥品注冊抽樣記錄單》及《藥品注冊檢驗通知書》，將樣品、《藥品注冊抽樣記錄單》、《藥品注冊檢驗通知書》及相關資料一并送交藥品檢驗所19

二、藥品注冊生產現(xiàn)場檢查的組織實施20藥品注厲冊生產信現(xiàn)場檢鍛查的組倡織實施藥品監(jiān)巡壽督管理旋部門在釀實施藥彈品注冊濃現(xiàn)場核沿查前，械首先制協(xié)定核查葛方案，偏組織核叼查組，涼通知被謊核查單癥位，并疾告知申桶請人生產周摸期較長蒸的原料足藥，應蝦提前與義藥品監(jiān)紹督管理喉部門聯(lián)樣系，報窗送詳細嘆的生產執(zhí)計劃安激排，或宰直接作打為附件玻提供藥品注冊順生產現(xiàn)場泳檢查申請錦表生產計劃潛表1生產計劃國表221藥品注冊嚼生產現(xiàn)場至檢查的組叔織實施藥品注銳冊現(xiàn)場屈核查由低核查組憶具體實堅施。核沾查組一造般由2累人以上登組成，苗實行組滴長負責筐制，核揀查組成鍛員由派案出核查手組的部史門確定方。根據(jù)貿被核查痕藥品注弱冊申請濃的情況懼，可以潑組織相幸關專家允參與核茄查國家食就品藥品突監(jiān)督管挎理局組他織的藥銜品注冊誘現(xiàn)場核量查，被端核查單澡位所在她地省、放自治區(qū)膊、直轄諸市藥品劃監(jiān)督管陜理部門數(shù)應選派鴿一名藥讀品監(jiān)督睛管理人歌員作為狹觀察員漲協(xié)助核手查工作22藥品注冊查生產現(xiàn)場杯檢查的組護織實施藥品注冊秤現(xiàn)場檢查維開始時，育應召開首薄次會議首次會記議主要罪內容包冠括：通份報核查錢組人員側組成；余確認檢右查范圍引；介紹腐現(xiàn)場檢班查安排盼；聲明械檢查依黎據(jù)與檢眠查標準冶；強調暖廉政紀堡律；落媽實陪同擴人員；層聽取企肉業(yè)匯報虹；針對晨預備會職議發(fā)現(xiàn)誘問題和振企業(yè)匯對報發(fā)現(xiàn)白問題進器行提問23藥品注冊徑生產現(xiàn)場狂檢查的組雷織實施藥品注秒冊現(xiàn)場潤檢查開次始時，貝應召開叢首次會推議被核查單手位應配合沾核查組工堂作，提供黑相應的申繼報資料、萌原始記錄貪等材料，浴并保證所劃提供的資蘇料真實、扮有效被核查單鼻位應主動求說明擬檢厚查品種檢證查期間的脈生產安排誕，征得核復查組同意叼后盡快安度排生產24藥品注冊倍生產現(xiàn)場櫻檢查的組呀織實施核查組黃按照《鑰藥品注技冊生產卸現(xiàn)場檢誕查要點啞及判定鋸原則》露實施檢獨查，并場按要求完抽取樣六品應及時與砌核查組溝鑰通，確保漂核查組能邪看到全部帶生產過程帆中的關鍵話步驟現(xiàn)場檢上查時間混根據(jù)申拘報品種勢的生產完周期確差定，以鍬能檢查老全面為賤準建議套捐投生產懶，各生盤產步驟幅安排緊嚴密一些糠，以方找便檢查狹，節(jié)省竭時間樣品生產國過程應符戀合GMP撐的相關要鴉求25藥品注冊停生產現(xiàn)場夜檢查的組羊織實施核查組找如實記棟錄檢查刻過程中執(zhí)發(fā)現(xiàn)的優(yōu)問題，跑必要時總予以取卷證根據(jù)生貢產安排植情況，例核查組組需要多他次進入伸生產車永間，對客關鍵生涂產過程怪進行檢杏查，對魂生產過責程是否蕉符合真紅實性、底是否符快合GM樓P的要綁求進行遣檢查，商如中間他體的合氣成、精坊制、干注燥、包志裝等其他需姑要檢查磁的還包奶括：原欠輔料和盛成品倉政庫、質斷檢、研冤發(fā)部門養(yǎng)等26藥品注單冊生產天現(xiàn)場檢屬查的組銀織實施核查組小在結束辟檢查前勇需要對慣樣品進殲行抽樣絨并封存視，由申溉報單位方自行送櫻藥檢所雨檢驗抽樣人員掙按照隨機脊抽樣原則綿和方法抽紀取完整包蟻裝的樣品邪，抽取樣巷品的數(shù)量諸為樣品全坊檢用量的反3倍量建議原葬料藥每捎批樣品燙均分為給至少三肚個小包輝裝，以誘便于藥嬸檢所檢建驗時分遵發(fā)27藥品注倉冊生產找現(xiàn)場檢儉查的組共織實施完成現(xiàn)是場檢查面后，核螞查組組第長組織齊對檢查姓結果進捉行討論裁匯總，尋形成檢尿查結果灰，撰寫童檢查報仇告、記漂錄等材貴料。匯椅總期間梅，被檢幫查單位攝人員應貪回避檢查結勒束前召晃開末次獄會議，鬧宣讀檢機查結果丘和發(fā)現(xiàn)聾的問題梳等若被檢查日單位對檢香查結果無橫異議，核悠查組全體找人員及被谷檢查單位狼負責人應伙在檢查報棋告上簽名迷，并加蓋迎被檢查單娛位公章。酬觀察員參內加的檢查四，觀察員傻也要簽名28藥品注墻冊生產位現(xiàn)場檢邀查的組柄織實施若被檢蕩查單位羽對檢查降結果有致異議，辣可提出弦不同意閥見、作智出解釋插和說明持，核查刻組會對挨提出的鈔問題進皂一步核閥實，并幕作書面財說明，跡該說明齒也需要演核查組攜、被檢峽查單位稿負責人茄、觀察貪員簽字卡確認檢查結束熟后，除取夠證資料外晉，被檢查順單位提供蛛的其他資倍料予以退沃還生產現(xiàn)懷場檢查叔形成的宅材料主供要包括宵：《藥樸品注冊把生產現(xiàn)姿場檢查疾報告》濾、《藥艦品注冊歐檢驗抽報樣記錄股單》以想及檢查旬記錄等其他證就據(jù)材料影，如委肉托檢驗熱備案、求檢驗原屈始記錄銷等29藥品注冊革生產現(xiàn)場盼檢查的組薯織實施被檢查款單位對姐現(xiàn)場檢重查人員今、程序期、檢查澇結果等定有異議糟時，可利在5個任工作日騎內向派待出核查屈組的部敞門或藥引品監(jiān)督句管理部帖門提出裹申訴。療相關部盾門會及耕時核實肚，若情德況屬實僅會及時轉解決現(xiàn)場檢查洪結束后，遇核查組應偵形成綜合弊評定結論固，經全體挑人員簽名并后按照要功求將檢查展報告及相倘關資料報洗送派出部訪門30三、原醋料藥注炊冊生產鹿現(xiàn)場檢皇查要點辯及判定戶原則31原料藥注冊生崖產現(xiàn)場昂檢查要名點及判徒定原則★主要針對范真實性、們一致性和障規(guī)范性進扁行檢查，硬不評判申方報資料的她科學性實地確熟證生產內情況及示條件，駱對生產陳過程以泡及原始禁記錄進修行審查歲，未發(fā)免現(xiàn)真實瞞性問題鞋、且與炒核定的悄/申報彩的生產暈工藝相如符合的浪，則通觀過檢查發(fā)現(xiàn)真酒實性問陳題或與攝核定的柜/申報液的生產榨工藝不披相符的陣，則不掉通過檢乓查32原料藥注冊生產販現(xiàn)場檢查借要點及判憤定原則★需要強支調指出魚的是：燈生產現(xiàn)環(huán)場檢查放是對整忌個申報雀單位的坑整體規(guī)喘范運行巾情況進絡行檢查免，不只雞是僅針輝對申報法品種和產負責藥扶品注冊萍的部門撫，所以鞠需要注夫冊、生斃產、質嫂檢、倉俗儲等多緊部門綜鞏合參與蛛現(xiàn)場檢泊查33原料藥注冊生產鞏現(xiàn)場檢查忽要點及判奸定原則五個要素機構與人壺員廠房與放設施、躬設備原輔料和界包裝材料樣品批民量生產筋過程質量控制鉆實驗室34原料藥注冊生昨產現(xiàn)場核檢查要但點及判珍定原則四個基本稿要素有明確崗岔位職責的親、經過適熔當培訓的馬合格人員抓組成的組攏織機構符合質樂量標準喘的原輔架料、包澡裝材料合適的征廠房、哥設施和鐵設備系統(tǒng)的管器理和工藝鴉文件，如乒工藝規(guī)程直、質量控膛制程序、嘆質量標準揭及其他標辨準操作規(guī)侵程，保證貨制造的全僅過程受控35原料藥注冊生撕產現(xiàn)場凝檢查要泳點及判攜定原則檢查要點?？梢詺w納歡為六個方吩面：生產現(xiàn)疏場檢查氧所涉及孟活動與謠資料的掉真實性生產批量仇與其實際賢生產條件紙和能力的戀匹配性批量生產獸和質量控誤制與申報使的（或核主定的）處識方工藝、堵原輔料和平包裝材料映來源、質獅量標準的呀一致性36原料藥注冊生碎產現(xiàn)場擾檢查要清點及判峰定原則檢查要點理可以歸納重為六個方爹面：設備、豬工藝驗疲證數(shù)據(jù)株對關鍵位工藝參村數(shù)的支球持性避免交陰叉污染磨措施的題可行性偶（包括搏清潔方垂法效果搜驗證數(shù)縣據(jù)）本品種綁生產過丘程藥品番GMP服符合性37原料藥注冊生左產現(xiàn)場勾檢查要剝點及判長定原則三性確稠證：真實性鍬；一致透性；規(guī)輛范性（業(yè)GMP頌）真實性碌是本質餐屬性38原料藥格注冊生尚產現(xiàn)場逝檢查要益點及判稈定原則機構和害人員企業(yè)應建惱立藥品生訊產和質量火管理組織尤機構，并允能夠確保臥各級部門優(yōu)和人員正喪確履行職宰責查看企業(yè)沃組織機構碌圖，查看宿生產質量精管理組織停機構及功喉能設置，炒是否涵蓋躍生產、質參量、倉儲降、設備等圍方面內容企業(yè)分管欠注冊、生姜產及質量吩的負責人蒙以及中層趁干部的基傅本情況，妨如職務、濤職稱、學拖歷、所學貍專業(yè)、從摔事所負責境工作的年嚇限等質量管卡理部門醉的主要藏職責是冊否有明引確的規(guī)訊定，主賞要職責茂不得委序派給其白他人生產部門沈的主要職謹責是否有明明確的規(guī)菜定39原料藥注冊生產低現(xiàn)場檢查托要點及判欺定原則機構和賤人員參與樣品鐮批量生產孟的各級人芽員，包括堪物料、樣魂品生產、拖質量檢驗舞、質量保登證等人員屠是否具備餐履行其職哭責的實際防能力各部門管抱理人員和剝技術人員于應具有足雀夠的數(shù)量化，具有相臣應的學歷惜和專業(yè)知稿識。例如沒申報品種瘡較多的申恥報單位是欲否具有相生應的研發(fā)較機構、人詠員等通過實際么操作或詢責問的方式理檢查上述如人員對新瓦增品種的栗生產工藝我操作、質門量檢驗操褲作以及物氏料管理等敲的熟悉程兄度，對發(fā)灶現(xiàn)的問題勻能不能及紡時判斷并蠟按規(guī)定處衣理40原料藥注冊生產員現(xiàn)場檢查障要點及判派定原則機構和餡人員樣品批量悟生產前上森述人員是姥否進行過贈與本產品折生產和質血量控制有屆關的培訓花及藥品G誦MP培訓嘗，并有培塘訓記錄現(xiàn)場檢蓬查其實喂際操作菜能力檢查培訓風記錄，是有否有關于剛申報品種癥相關的培膛訓內容。乎看其是否堵經過與申窮報原料藥循生產特定吉操作的有趙關知識，爸包括化學斧反應的原滔理、操作音要求、安存全防護、恒每步反應遇的注意事糕項等；若蒙為無菌原費料藥，培百訓內容是棗否包括無民菌方面的斬特殊要求含等應由具有暈相關資質柔的人員定辨期組織培蛋訓現(xiàn)場詢問運參加生產陳操作人員昨，考察其贊對操作和剛相關工藝穗參數(shù)的熟眠悉程度培訓內囑容應歸立檔保存41原料藥注冊生產煩現(xiàn)場檢查仗要點及判起定原則廠房與棟設施、揮設備生產廠房乳及其設施但、生產設陰備、倉儲和條件等應瓶滿足樣品非批量生產幅的要求現(xiàn)場查看石是否具有泛與新增品爆種相適應懂的生產條見件，如合隆成、精制鑄、干燥等放工序的生盲產設備是吐否符合要蠅求；是否媽具有與新砍增品種相紹適應的潔羽凈級別的晃生產廠房特殊原料孕藥的生產卵是否符合兆要求，例閉如青霉素暮類、頭孢暈菌素類、腦抗腫瘤類解、激素類李等倉儲條豆件應適清應新增別產品的筐要求，延如新增短產品需籮要陰涼社保存，別需要看汪是否具蠢有陰涼棍庫；有愁機溶劑攔及化學濁危險品糕的存放秒是否有膚相應的柿排風、常降溫等妖措施42原料藥注冊生排產現(xiàn)場先檢查要聯(lián)點及判邀定原則廠房與步設施、抵設備生產批毅量應與氧實際生聯(lián)產條件普和能力層匹配動態(tài)生車產的批認量應與怪現(xiàn)場生請產設備浴相適應坡，一般乘不應少醫(yī)于大生妻產批量惕的十分咐之一現(xiàn)場生產垂設備的型渾號、容量警等關鍵指聾標要與申撿報資料中課一致，不商得使用未沿經申報的葉設備生產堡樣品若車間螞有兩條礎以上不們同生產容能力的疤生產線建，需在僻現(xiàn)場檢旦查申請悟表中說睬明使用就哪一條希生產線43原料藥注冊生產森現(xiàn)場檢查堡要點及判肯定原則廠房與腫設施、拳設備非專有命生產線焦的，應羅充分評搭估新增師產品與臭原有產耕品安全椒生產方煮面的風敞險，并愈能有效結防止交磨叉污染對新增品忍種所使用垂的設備進眾行清潔驗餓證為適應新最產品的生屯產要求，舉原有廠房伐、設施等動做了變更虜?shù)?，應按室照要求經撐過必要的椅驗證（I險Q/OQ尺/PQ）44原料藥注冊生產步現(xiàn)場檢查絮要點及判角定原則原輔料和姓包裝材料有原輔料停和包裝材頓料的購入澇、儲存、販發(fā)放、使堡用等管理昏制度并嚴膽格執(zhí)行現(xiàn)場檢查杜時查看上湖述規(guī)章制股度，并對殼其實際執(zhí)柏行情況進綢行檢查對關鍵原軍輔料、直隆接接觸藥熄品的包裝轉材料進行直供應商審嬸計，并建迷立供應商像檔案物料應竄建立臺渾賬和庫唉存卡，遭物料存它放位置拉和數(shù)量子等應與快庫存卡網標明的瞧一致應按照賽各種物扶料的儲巷存要求霜存放，預并防止賴交叉污哈染45原料藥注冊生糠產現(xiàn)場坡檢查要姿點及判貿定原則原輔料借和包裝角材料批量生蕩產過程恨中使用旺的物料汁必須有件合法來玻源。現(xiàn)熱場查看忍所使用壩的物料旨的發(fā)票犬、購貨螞合同、白藥品注筍冊證、丹進口藥琴品注冊價證、檢國驗報告口等材料批量生產黨過程中使叨用的物料寧必須與注特冊申報資抗料中載明紐奉的一致。卵現(xiàn)場查看信倉庫庫存眾、車間使死用的物料武是否與申耽報資料中訴一致物料的擋購入、原儲存、銅發(fā)放、儲使用、相庫存等狼的數(shù)量膨是否對置應注冊期間宮建議不要填變更原輔矛料來源，擴事先做好差供應商審濕計46原料藥注冊生釀產現(xiàn)場顯檢查要語點及判蛾定原則原輔料和玩包裝材料應制定原叫輔料、包丘裝材料的離內控標準對使用的愧原輔料、妙包裝材料剩進行檢驗蒼，應有檢衰驗規(guī)程、昨SOP、搬原始記錄券和檢驗報跡告書等文翁件對物料催的抽樣掩、檢驗鴿等過程撥進行檢擋查。如闖抽查某盟物料的旬進貨量摩、件數(shù)捉、取樣陜時間、紹取樣量掀、取樣墳容器；蒜取樣后舅被取樣竄的物料登包裝的纖密封、潑標記情姑況，樣宵品的登鞋記、儲列存和分咳發(fā)的情貓況等47原料藥注冊生慶產現(xiàn)場訊檢查要度點及判抹定原則樣品批量村生產過程應制定嗓樣品生頓產工藝賞規(guī)程，稿工藝規(guī)謹程的內糊容與申衡報或核驅定的處佩方、工垃藝以及際批生產逢記錄的弱內容一主致工藝規(guī)養(yǎng)程一般躺以下內雷容：品名以及獸代號成品有故效期（職可附穩(wěn)從定性考億察總結曠，證明艙有效期贊制訂有卡依據(jù)）產品劑淘型、規(guī)凝格和批汽量所用原輔悉料清單（諷闡明每一縫原料的名伙稱、代號肌和用量，京對加工過獨程中可能叛消失的物芳料應作說哭明）物料平判衡限度撫，必要傾時，應滿說明中椒間產品舟的物料律平衡限墨度48原料藥注冊生產堅現(xiàn)場檢查凈要點及判捕定原則樣品批慌量生產淚過程主要設選備一覽仆表及說盆明關鍵設蓮備的準屋備（如才設備的付清洗、床組裝、乒校驗、揪滅菌等笨）方法等和相應域的方法鍬編號詳細的劇加工步擺驟（如般物料的東核對、雙預處理酷，加入蠟物料的初順序，鞏混合時烈間，溫秒度等）中間體袍質量控障制方法械及其合質格限度半成品挪的貯存炒要求，板包括容限器、標稱簽及特部殊貯存墾條件必要的安倉全、避光堂等特別注控意事項……49原料藥注冊生產匹現(xiàn)場檢查拋要點及判擠定原則樣品批量碎生產過程應進行工今藝驗證，燈驗證數(shù)據(jù)崗應支持批湊量生產的染關鍵工藝丟參數(shù)工藝驗貸證的基均礎是工酷藝設備糠及輔助輪系統(tǒng)已萄經完成姓，且符腫合設定斧要求工藝驗證膏中應對關環(huán)鍵工藝參牲數(shù)進行監(jiān)默測并以正介式記錄形沒式收集在朋驗證文件泰中查看申冷報注冊仇產品驗涉證的完凳整記錄雅，看工兆藝運行到是否穩(wěn)穴定，特蝦別要看接產品生郵產過程荒中出現(xiàn)膀的偏差洞及處理孤意見必要時違查看輔亡助系統(tǒng)懷等的驗喊證資料50原料藥注冊生產海現(xiàn)場檢查印要點及判占定原則樣品批量誕生產過程檢查申報株品種驗證湯的全部材穿料，看是慈否符合G帆MP可追猜溯性的要據(jù)求如系無粘菌原料昌藥，還境檢查以搭下驗證毫的內容件和結果掘：器具、誓設備（笨灌裝器玻具、接囑收容器代）滅菌烏程序驗幕證的驗問證報告容器干輛熱滅菌云驗證數(shù)煎據(jù)生產人員能無菌工作圾服的清潔胞、滅菌記帽錄無菌生產酸環(huán)境的監(jiān)遺控數(shù)據(jù)51原料藥注冊生產承現(xiàn)場檢查襯要點及判峰定原則樣品批量濱生產過程應針對新臣增品種進矛行清潔驗奶證設備的受清潔程使度可用狗化學或極儀器分液析方法娃測試。沉目測能商檢測到哄用取樣矩和/或圖分析方報法測不疊到的集趟中在小氏面積上辮的嚴重濱污染，落清潔驗秒證的合桿格標準雜應包括陳“目測習合格”一般無善法為清伴潔驗證態(tài)設立一非個通用研方法或歲限度標聲準。因攝為申報鎮(zhèn)品種使傘用的設嶺備和生必產工藝乖千差萬嫁別，確橡立殘留傾物限度啦必須對榮所有有談關物質懷有足夠扣的了解姥，而且乒所定的犧限度必腿須是現(xiàn)酸實的、突能達到禁和能被羽驗證的所有關支鍵設備液均應做鈴清潔驗寒證52原料藥注冊生喬產現(xiàn)場富檢查要智點及判馳定原則樣品批返量生產亞過程應針對新熱增品種進淡行清潔驗確證應根據(jù)產于品的性質哪和生產設蹄備實際情京況，制定額科學合理片的，能實巴現(xiàn)并通過匙適當?shù)姆窖z驗的墓限度標準過。合格標提準由申報葵單位自己孔確定可以采月用分級厘管理的絡方法：箱如化學蝕原料藥析全過程尺的清潔弟可分為幟兩級，皂前期合怨成階段殘的殘留憑物對最尾終產品粗的影響寨較小，耳可采用圍“二級蘆清潔”域，清潔農后可用旅于中間愧體生產聲。清潔負的要求夸可以是愁目檢潔預凈、無久可見殘時留物，哨必要時煎要考慮筆化學殘經留量；盒從粗品摟精制開來始，采粒用“一緊級清潔辟”，合圣格標準純可以是榜目檢潔臺凈、無屢可見殘徑留物，臉且需要籌考慮化祥學、清亭潔劑殘建留和微壺生物污叨染水平53原料藥注冊生產平現(xiàn)場檢查版要點及判秘定原則樣品批寇量生產咸過程應針對露新增品抖種進行根清潔驗爭證有無清課潔驗證賣規(guī)程，勝規(guī)程中亭是否規(guī)頃定了清院潔方法垃（使用傾什么水蛛或清潔榴劑、溫希度、壓俱力、時包間、經嶄清潔后坐設備可姑貯存的現(xiàn)最長時得間），販同品種凱不同批站之間的甚清潔、幻玉品種變餃更時的般清潔是搖否有明忽確規(guī)定密和記錄清潔驗地證采用咱的檢驗侮方法應悉進行方覆法學驗協(xié)證54原料藥注冊生產破現(xiàn)場檢查首要點及判饑定原則樣品批回量生產溜過程應針對新隔增品種進豎行清潔驗驗證新生產聾線的清墻潔驗證煤需注意睜以下問糖題：選擇的清寶潔參照物桃及理由取樣點位需置清潔達霞到的標碧準取樣的方賠法………叉..55原料藥注冊生濾產現(xiàn)場介檢查要掏點及判貸定原則樣品批量增生產過程生產現(xiàn)場交操作人員蛾應按照工職藝規(guī)程、牧崗位SO坦P的要求三進行操作現(xiàn)場查看卵操作人員杠是否按照棋文件規(guī)定梁進行各項威操作，操醉作的熟練職程度對生產蒜過程中夾出現(xiàn)的尋問題能家不能及遞時正確氣處理操作過鍬程中是倒否有違猜反GM公P相關穗規(guī)定的欺情況現(xiàn)場查猶看設施輛設備的半型號等粘是否與犯申報資客料中一造致若車間杜有多條始生產線主或某個序工序有享多個不良同規(guī)格序的生產鍵設備，釀需明確賭使用哪點些型號股的設備………苦..56原料藥注冊生產評現(xiàn)場檢查認要點及判狗定原則樣品批鹽量生產寄過程批生產彈記錄應埋真實、核完整，岸及時。倘應至少快包括以眼下內容趕：產品名突稱、規(guī)宅格、生笑產批號生產以莊及重要潑中間工曾序開始津、結束嗓的日期護和時間按；每一杰生產工停序的操定作人、共復核人黃的簽名每一原前輔料的丟批號、柏檢驗控孝制號以洽及實際把稱量的每數(shù)量（包括投復入的回收騰或返工處姑理產品的慰批號及數(shù)域量）57原料藥注冊生產疏現(xiàn)場檢查龍要點及判量定原則樣品批徹量生產漁過程批生產記渴錄應真實著、完整，仆及時。應僅至少包括湊以下內容進：所有相鍬關生產析操作或岡活動，令以及所貨用主要咽生產設萬備的編易號中間控制勢和所得結疑果的記錄礦以及操作總人員、復通核人的簽劇名不同生產拳工序所得園產量及必們要的物料賢平衡計算特殊問雕題的記船錄，包香括對偏堅離生產描工藝規(guī)援程的偏穴差情況采的詳細屈說明，僅并經簽母字批準批檢驗報顯告單58原料藥注冊生腥產現(xiàn)場撞檢查要期點及判摸定原則樣品批威量生產稼過程關鍵生蝦產設備反使用記惹錄時間疾與批量嫩生產時級間是否徹一致已生產香批次樣員品的使班用量、詳庫存量戲與實際跌生產量慌是否一訂致樣品生收產使用勁的物料侵量、庫諸存量與濟總量是用否吻合……59原料藥注冊生產虜現(xiàn)場檢查藥要點及判快定原則質量控貧制實驗越室是否具胞有樣品咬及相關滔原輔料壇檢驗所痰需的各畫種儀器掛、設備見、標準串物質等核對各種扮儀器、設誕備名稱、妥型號等是播否與申報奴資料、《豪藥品注冊另研制現(xiàn)場路申報表》圖、《藥品訂生產現(xiàn)場埋檢查申請么表》中一現(xiàn)致從申報資類料中抽取府有代表性既的圖譜進答行溯源檢茄查特殊儀忙器、部馬件等是鬧否具備執(zhí)，如特利殊檢測楚器、色機譜柱保將溫設備貌、手性裳柱等現(xiàn)場進行干某項檢驗納操作，考缺察試驗人丹員的熟悉滴程度，是歐否真正參舌與了前期緊工作標準品隨、對照壺品等的跪來源、站使用及魚庫存情底況，是御否與申狂報資料碌一致……60原料藥注冊生半產現(xiàn)場緩檢查要甘點及判綢定原則質量控隨制實驗匹室檢驗儀船器、設越備是否也經過檢為定合格劣，儀器趕是否有滅使用記養(yǎng)錄是否有委鄭托檢驗，撕如有委托縫是否符合槳相關規(guī)定查看檢定斯記錄、證冠書等證明旨性文件查看儀老器使用果記錄查看委托貸檢驗協(xié)議殲、檢驗報蹲告等……61原料藥注冊生鏈產現(xiàn)場求檢查要最點及判耳定原則質量控制石實驗室質量控制炕部門是否幼具有與樣吹品檢驗相欄關的文件與申報家資料一扎致的質肆量標準取樣規(guī)好程和記店錄申報品種蜜的檢驗操啟作規(guī)程和篇記錄申報品種視的檢驗方出法驗證記扛錄，包括壤微生物限烈度檢查方藏法驗證資情料……62原料藥注冊生產逆現(xiàn)場檢查掩要點及判盡定原則質量控制豬實驗室是否按廢規(guī)定留縱樣并進鍵行穩(wěn)定臘性考察穩(wěn)定性滔考察留固樣應足宋夠穩(wěn)定性試施驗方案應登與申報資各料一致：虹包括加速化試驗、長鄭期穩(wěn)定性偏試驗條件貞，考察指婆標、樣品僅包裝材料江等及時對穩(wěn)揮定性考察責作記錄……63四、原料室藥注冊生老產現(xiàn)場檢在查問題分連析64原料藥注蜘冊生產現(xiàn)志場檢查問往題分析申報單位輩對注冊核膝查工作重攜視程度不氏夠有的申報認單位認為勻現(xiàn)場核查爐工作只跟補負責注冊確的人員有押關，其他清部門人員擦只是配合催檢查，沒色有意識到辨檢查重點繩是對產品攏整個生產帆過程進行歇全面檢查南，生產過少程是否符話合GMP禽相關規(guī)定融、能否生響產出合格烤產品等有的申比報單位想由于注艘冊、生匠產、質效檢等部洪門協(xié)調團不好，命核查組椒提問時欄互相推件諉，造籌成不良掉后果65原料藥否注冊生餐產現(xiàn)場尿檢查問日題分析不知道如堪何準備，攤不了解檢神查要求對《藥品挽注冊現(xiàn)場蝦檢查管理銅規(guī)定》以泡及檢查要尿點不了解墾，不知道訴檢查內容有的申報敘單位對注繩冊檢查工灶作不熟悉給，不知道擾如何準備穩(wěn)，核查組移到現(xiàn)場后呈才發(fā)現(xiàn)某盲些材料準瞎備不全有的申報曠單位注冊主申報資料后已經受理滾，相關部花門準備安抬排現(xiàn)場檢撞查了，申兼報單位以智原輔料未瓦備齊、設綁備損壞、劉生產線改施造等理由衡申請延期騙檢查66原料藥悼注冊生課產現(xiàn)場單檢查問竊題分析生產安排叔不合理，枕不符合G淋MP基本綠要求同品種襲不同批械號或不好同品種悼間清場層不符合懂要求同時申覽報兩個筒原料藥懸品種，患申請同馳時檢查閥，但是丈僅有一批條生產飄線故意延長高或縮短生寇產周期……….砍.67原料藥抬注冊生坑產現(xiàn)場夏檢查問后題分析樣品批須量生產妄前未對悶有關人垃員進行和與申請致注冊產腿品生產扣和質量隔控制有置關的培暴訓及藥稈品GM仇P培訓挨，或者之培訓效漏果不好這里強剪調的是始與申報降產品有已關的培傷訓，除環(huán)了提供這申報單篇位其他茫的培訓備記錄外現(xiàn)，還要脹提供被進核查品愉種直接燭相關的個培訓記頑錄，例剝如生產繼工藝關縮慧鍵控制萄點、崗砌位SO波P等的擔培訓記綢錄培訓效買果不好壩主要表賤現(xiàn)在操閘作人員黨對工藝樹規(guī)程中浩有關要透求掌握虛不熟練犁，操作揪步驟不似熟悉，盈準備不蠻充分造竄成操作野忙亂無樓序68原料藥注砍冊生產現(xiàn)能場檢查問掃題分析樣品批頑量生產蓋前未對嫩有關人犁員進行左與申請侄注冊產獻品生產呀和質量碗控制有謀關的培煙訓及藥暢品GM暫P培訓色，或者笛培訓效俗果不好生產操作扛人員對工采藝規(guī)程、漠崗位SO其P等不熟扎悉，在操更作中不能幕嚴格按照輸要求進行債操作，對牢核查組的貿提問不能看作出回答否。當核查數(shù)人員向崗竊位具體操肺作人員詢閥問時，操嶄作人員不腎回答，而莖由車間主攜任或其他違人員回答69原料藥泛注冊生弄產現(xiàn)場維檢查問誘題分析批量生產疲過程與實阻際生產設門施不適應現(xiàn)場用于勻生產的生廚產設備、定型號與申闖報資料中淹不一致生產批量廁過少，無蛇法采用申堂報設備進遺行生產，送現(xiàn)場生產砌時采用中碼試設備甚賭至小試設盼備生產設例備前后厲不匹配徒，例如千合成工康序設備耕偏小，膜精制工晃序設備扯偏大，切幾批粗從品混成葛一批精價制或者歉相反70原料藥注跳冊生產現(xiàn)胃場檢查問類題分析未制訂投產品生田產工藝率規(guī)程或暴者工藝椒規(guī)程內蠻容不符義合規(guī)定有的申邊報單位畜未對申歷報品種保制定工扣藝規(guī)程愚，或者企工藝規(guī)涉程內容全較為簡野單，對境生產的碌指導意安義不大工藝規(guī)程點是依據(jù)申鄰報/核定嗎的生產工廣藝制定的校，在符合文申報或核貨定的生產猾工藝的基生礎上更加轎具體化71原料藥灑注冊生潤產現(xiàn)場快檢查問葡題分析檢驗設備誤、設施現(xiàn)場檢驗蹦儀器與申撕報資料不嘗一致。如停HPLC沒的品牌、反型號等缺少檢物驗必須庸的配件望、標準民品、對當照品等遭。如按獎照申報廳的質量敞標準，繁某品種界的有關益物質檢漿查時需并要對色箏譜柱保謀溫，且巴有已知滔雜質檢另查，現(xiàn)語場檢查美發(fā)現(xiàn)無行色譜柱腳保溫設斷施，無躲已知雜械質對照際品或來陶源不符潮合規(guī)定避，或者太無異構珍體檢查暖專用手碌性柱等儀器使用宣記錄不規(guī)瘡范72原料藥朗注冊生占產現(xiàn)場賤檢查問輛題分析原輔料惱、包裝稀材料來味源與申跪報資料番不一致注冊期幅間不建面議變更少原輔料暈來源原輔料生館產單位已舉停產，無程法購買到撒；或者原慮輔料、內松包材等的摟進口注冊四證已到期辦未在國內途重新注冊取等某種輔料等有兩個以甲上企業(yè)提篩供，現(xiàn)場巧使用的與跨注冊申報滴資料不一惕致穩(wěn)定性記考察和筆/或現(xiàn)堅場生產乒樣品采補用其他騎產品的變包裝材湯料…..73原料藥去注冊生爆產現(xiàn)場投檢查問昆題分析工藝驗證焦、清潔驗閉證等驗證狀資料工藝驗證葵三批產品佛投料量、詞產量較少站，得出的稅數(shù)據(jù)無代鴿表性工藝驗夕證材料映內容不融全僅對生鑒產過程塑中使用丑的部分限生產設闖備