造成肝損害的少見病

造成肝損害的少見病2015年3月2日目前一頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝損害的常見原因一、感染性1.病毒性感染病毒性肝炎其他病毒感染(傳染性單核細(xì)胞增多癥、巨細(xì)胞病毒感染等)2.細(xì)菌性感染急性梗阻性化膿性膽管炎細(xì)菌性肝膿腫肝梅毒回歸熱布魯菌性肝病放線菌病肝結(jié)核傷寒（持續(xù)發(fā)熱、相對緩脈、玫瑰疹、脾大、白細(xì)胞減少等）目前二頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝損害的常見原因3.寄生蟲性感染阿米巴肝病瘧疾

血吸蟲病華支睪吸蟲?。ㄊ秤梦词焱傅聂~）肝包蟲?。羺^(qū)、犬類接觸史）肝片吸蟲病（家畜、羊?yàn)榻K宿主）包蟲生活史華支睪吸蟲目前三頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝損害的常見原因二、非感染性1.中毒性2.淤血性：心源性肝損害Budd-Chiari綜合征（20-40歲）肝小靜脈閉塞病門靜脈血栓形成3.淤膽性：肝內(nèi)淤膽：淤膽型病毒性肝炎、藥物引起的肝內(nèi)淤膽（氯丙咪嗪等）、妊娠特發(fā)性黃疸、術(shù)后良性黃疸、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝內(nèi)膽管結(jié)石肝外淤膽：①膽管內(nèi)因素：結(jié)石、蛔蟲、華支睪吸蟲、血凝塊阻塞②膽管壁因素：膽管狹窄、膽管癌、壺腹癌、膽管炎、先天性膽道閉鎖等③膽管外因素：胰腺癌、胰腺炎、肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌目前四頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝損害的常見原因

4.遺傳及代謝性血色病肝淀粉樣變性肝豆?fàn)詈俗冃愿翁窃鄯e病半乳糖血癥遺傳性酪氨酸血癥α1抗胰蛋白酶缺乏癥地中海貧血β脂蛋白缺乏血癥等5.肝腫瘤（原發(fā)性、繼發(fā)性）6.血液病性肝?。！NH、惡性淋巴瘤、蠶豆病等）7.結(jié)締組織病性肝?。ú欢嘁姡鏢LE、RA伴Felty綜合征等）目前五頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)造成肝損害的少見病1.血色病2.α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病3.戈謝病4.神經(jīng)鞘磷脂沉積病5.肝糖原累積病6.自身免疫性肝病7.血吸蟲肝病目前六頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝損害的常見原因8.藥物性肝?。?1)給予藥劑后，大多于1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害的表現(xiàn)(睪丸酮類激素例外)。(2)初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。(3)周圍血液內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞大于6%。(4)有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床征象。(5)巨噬細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性。(6)各種病毒性肝炎血清標(biāo)志陰性。(7)偶然再次給藥又發(fā)生肝損害。具備上述第一條，再加上其中任何兩條均可考慮為藥物性肝炎。目前七頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)血色?。╤emochromatosis）目前八頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)1.血色病又稱含鐵血黃素沉著癥或血色素沉著癥，為一組鐵代謝性疾病.基本發(fā)病機(jī)制為體內(nèi)的鐵沉積過多，累及肝、胰、心、腎、脾、皮膚等組織，引起不同程度的實(shí)質(zhì)細(xì)胞破壞、纖維組織增生及臟器功能損害。目前九頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)血色病-分類根據(jù)病因的不同，血色病可分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。1.遺傳性血色?。簩俪Ｈ旧w隱性遺傳疾病，具有明顯的家族聚集性。遺傳性血色病的主要缺陷在于由小腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中的鐵過多，即使在體內(nèi)鐵存貯較多的情況下，腸道內(nèi)的鐵吸收仍不減少,過量的鐵以含鐵血黃素、鐵蛋白和黑色素、脂褐素等形式沉積于全身的組織和臟器，一般當(dāng)體內(nèi)鐵的總量達(dá)到15g以上時，即可引起血色病的臨床表現(xiàn)。HFE基因于1996年被鑒定，同年發(fā)現(xiàn)HFE的兩種致病性點(diǎn)突變（C282Y和H63D）。HFE為一種Ⅰ類HLA樣分子，HFE蛋白異常使其不能與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合而引起血色病。目前十頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)2.繼發(fā)性血色?。孩偻庠葱澡F代謝異常，如長期大量輸血、過量使用鐵劑、經(jīng)常攝入含鐵量高的飲食、長期酗酒、某些血液病（反復(fù)溶血、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、惡性貧血）等。②體內(nèi)鐵的利用減少，如再生障礙性貧血。③慢性肝臟疾病所致的鐵代謝障礙，如門-腔靜脈分流術(shù)后、遲發(fā)性皮膚卟啉病等。目前十一頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)血色病-臨床表現(xiàn)遺傳性血色病的起病隱匿，進(jìn)展緩慢，癥狀大多于40～60歲左右才出現(xiàn)。以男性患者多見，男女患病的比率約為2.2:1。早期癥狀多較輕微，患者可有乏力、體重下降、皮膚色素沉著、腹痛或關(guān)節(jié)痛等，少數(shù)無任何臨床癥狀。

典型的三聯(lián)征為肝硬化、色素沉著和繼發(fā)性DM，其后依次為心肌病變、脾腫大、內(nèi)分泌紊亂和關(guān)節(jié)炎等。目前十二頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝損害表現(xiàn)：患者早期即可出現(xiàn)肝腫大，但由于肝臟代償機(jī)制，多數(shù)患者的肝功能?？删S持于正常范圍內(nèi)，因而臨床癥狀常常不明顯。隨著病情的進(jìn)展，患者逐漸出現(xiàn)不同程度的癥狀，表現(xiàn)為右上腹脹痛、軟弱無力、體重減輕，毛發(fā)脫落、男性乳房發(fā)育、性功能減退、面頸部蜘蛛痣及毛細(xì)血管擴(kuò)張等，但通常不如門脈性肝硬化患者嚴(yán)重，黃疸一般較少見。少數(shù)患者晚期由于門靜脈壓力增高，可發(fā)生腹水、浮腫、脾腫大、上消化道出血等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝昏迷。約有1/3左右的患者在肝硬化基礎(chǔ)上可并發(fā)肝細(xì)胞癌，且患者年齡越大，肝癌的發(fā)生率越高。目前十三頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)色素沉著：90%的患者可有全身皮膚色素沉著，表現(xiàn)為表皮萎縮變薄。沉著色素一種為黑色素，沉著于皮膚基底層，呈古銅色或黑灰色；另一種為含鐵血黃素，沉積于真皮層，呈青灰色；亦可為二者混合而廣泛沉著于全身各處。色素沉著部位：以面部、頸、四肢遠(yuǎn)端伸側(cè)、手背、外生殖器及疤痕組織等部位為主。目前十四頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)60%～80%的患者可發(fā)生繼發(fā)性DM，1/4左右的患者以DM為首發(fā)臨床表現(xiàn)?；颊叨嘤衅７o力、多飲、多尿、進(jìn)食增多及體重減輕，用胰島素治療效果良好。少數(shù)患者可有胰島素抵抗，血糖控制較困難。約20%患者可發(fā)生DM性神經(jīng)、腎臟及各種血管病變。以往認(rèn)為DM的發(fā)生是由于B細(xì)胞因鐵質(zhì)沉積而遭破壞所致。但近年發(fā)現(xiàn)有的患者血漿胰島素水平并不降低，有的甚至偏高，提示在DM的發(fā)生過程中有非胰腺鐵質(zhì)沉著因素在起作用。目前十五頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)心臟病變的主要表現(xiàn)為心肌病，常有心臟增大；1/3左右的患者可有各種類型的心律失?；虺溲孕牧λソ?。約有1/3的患者最終死于心臟并發(fā)癥。內(nèi)分泌異常包括垂體損害和睪丸萎縮，血中睪酮及促性激素水平下降，可引起性欲減退或消失，有陰毛、腋毛稀少。女性患者可發(fā)生閉經(jīng)。少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)病變，以膝、肋、肩及第2、3掌指關(guān)節(jié)較常見，隨著病情的進(jìn)展，可逐漸累及腕、髖、踝等關(guān)節(jié)。由于鐵質(zhì)沉著及軟骨鈣化可引起關(guān)節(jié)疼痛及畸形。X線檢查表現(xiàn)為關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松、囊狀改變、軟骨鈣化等。目前十六頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)血色病-臨床表現(xiàn)繼發(fā)性血色病的臨床表現(xiàn)與原發(fā)者大致相似。但某些繼發(fā)性血色病早年即可出現(xiàn)癥狀，常于兒童時期發(fā)生肝硬化而引起發(fā)育遲緩，并可于青少年時期因心功能衰竭而死亡。單純由于輸血過多所致者，一般很少出現(xiàn)臨床癥狀。目前十七頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)1.實(shí)驗(yàn)室檢查血色病-診斷

正常血色病酒精性肝病血清鐵μmol/L9～2732～54升高總鐵結(jié)合力μmol/L

45～66

36～54

45～66轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度%

（TS）22～46

50～10027～60

血清鐵蛋白μg/L

10～200

900～6000

10～500尿鐵排泄量△mg/24h

0～2

9～23

＜5

肝臟鐵含量(干重)μg/100mg

30～140

600～1800

30～200

△：為肌注0.5g去鐵胺后所測得的結(jié)果血清鐵蛋白是非特異性指標(biāo)，在炎癥、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、腫瘤性疾病時均可升高目前十八頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)血色病-診斷2.基因檢測：C282Y/H63D基因檢測。3.肝活檢：普魯士藍(lán)染色可反映肝鐵沉積的程度及細(xì)胞內(nèi)分布的情況。肝組織活檢是確診本病的主要方法。病理組織學(xué)呈色素性肝硬化改變，肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及結(jié)締組織內(nèi)充滿含鐵血黃素顆粒，肝組織鐵含量異常顯著地增高。皮膚及胃腸粘膜活檢均可見有不等程度的含鐵血黃素和黑色素沉著。

4.CT及MRI：腹部CT和MRI掃描可發(fā)現(xiàn)中至重度的鐵過量,CT平掃表現(xiàn)全肝密度增高，CT值顯著增高；MRI掃描T1WI、T2WI信號明顯降低，T2值顯著縮短。但這些影像學(xué)檢查缺乏敏感性。目前十九頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)目前二十頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)血色病-治療一般治療：主要包括限制鐵的攝入，禁止輸血和補(bǔ)充鐵劑，忌食含鐵豐富的食物，如豬、牛、鴨、羊血及相應(yīng)的制成品，日常生活中避免用鐵制的炒鍋、容器等。

主要治療方法：靜脈放血和鐵螯合劑治療。對癥治療：對繼發(fā)型DM、心力衰竭、肝功能硬化、性欲減退等，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的對癥治療。

目前二十一頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)靜脈放血可有效地排出體內(nèi)過多的鐵，去除臟器內(nèi)沉積的鐵，并可減輕病理變化以及阻止病變的進(jìn)一步發(fā)展，從而可提高患者的存活率，但無法阻止肝細(xì)胞癌的發(fā)生。一般開始時每周一次，每次放血400～500ml，可去除200～250mg左右的鐵。通常，經(jīng)過1～2年的治療，患者的血清鐵、鐵蛋白可逐漸下降至正常水平。此后則改為每3～4個月放血一次，以使患者的血清鐵、鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度繼續(xù)維持在正常范圍之內(nèi)。放血治療期間應(yīng)定期檢查血清鐵、鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等情況。繼發(fā)性血色病患者多有貧血，一般不宜進(jìn)行靜脈放血治療，而采用鐵螯合劑治療。目前二十二頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)血色病-治療鐵螯合劑清除鐵的作用相對較慢。常規(guī)用法為：去鐵胺0.5g肌肉注射，每日2次，可從小便排出鐵約10～20mg。連續(xù)治療一年可去除5～12g的鐵。目前二十三頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)血色病-預(yù)后未經(jīng)治療的血色病患者出現(xiàn)癥狀后，其

5年生存率約為

92%，10年生存率為76%。導(dǎo)致死亡的主要原因依次為心力衰竭、肝癌、肝昏迷、胃腸道出血、肺炎等。早期診斷和治療可有效地預(yù)防器官功能衰竭，肝硬化期之前的患者以及無癥狀的純合子經(jīng)放血治療，可望獲得與正常人相似的生活質(zhì)量和壽命。目前二十四頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病目前二十五頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是血中抗蛋白酶成分α1-抗胰蛋白酶（簡稱α1-AT）缺乏引起的一種先天性代謝病，為常染色體隱性遺傳。α1-AT是一種主要由肝細(xì)胞合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有抑制胰蛋白酶、嗜中性彈性蛋白酶等多種蛋白酶的作用，保護(hù)組織免受蛋白酶破壞，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。目前二十六頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病-臨床表現(xiàn)嬰兒期的典型癥狀為嬰兒膽汁淤積，表現(xiàn)為黃疸、食欲缺乏、腹脹、和肝脾大。實(shí)驗(yàn)室檢查可表現(xiàn)為總膽紅素和結(jié)合膽紅素、ALT、AST升高，低白蛋白血癥、維生素K缺乏或肝臟合成功能障礙等所致的凝血疾病。嬰兒α1-AT缺乏癥肝活檢表現(xiàn)多樣，包括巨細(xì)胞變、小葉性肝炎、脂肪變、纖維化、肝細(xì)胞壞死、小膽管缺失或增生等。幼兒α1-AT缺乏癥可表現(xiàn)為生長發(fā)育遲滯、食欲缺乏或肝大。目前二十七頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病-臨床表現(xiàn)年齡較大的兒童和成年人患者表現(xiàn)為慢性活動性肝炎或肝硬化，常伴咳嗽氣急及反復(fù)肺部感染等肺氣腫表現(xiàn)，病情進(jìn)展時表現(xiàn)為血清膽紅素增加，ALT、ALP升高、白蛋白降低等。在成年人，大多數(shù)α1-AT缺乏癥患者以突出的門脈高壓癥為首發(fā)表現(xiàn)，患者常死于上消化道出血或肝昏迷，常發(fā)生肺氣腫。男性肝硬化和肝癌的發(fā)病率高于女性。由α1-AT缺乏導(dǎo)致肝硬化患者，肝臟腫瘤發(fā)病率很高，以起源于肝細(xì)胞者居多，部分起源于膽管。目前二十八頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病-診斷1.測定血清α1-抗胰蛋白酶濃度（正常值2000～3000mg/L）比正常減少10%～15%，對診斷可能有幫助，但不能確診。因在急性炎癥時，血清α1-抗胰蛋白酶濃度可能增加。2.pi表型分析：應(yīng)用等電聚焦或酸性條件下瓊脂電泳鑒定α1-抗胰蛋白酶表型可建立診斷。目前PCR技術(shù)已用于檢測α1-抗胰蛋白酶變異體，此法迅速、敏感性高。3.肝穿刺活組織檢查：顯示肝硬化，PAS染色可見肝細(xì)胞內(nèi)特征性包涵體，熒光染色顯示在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積有藍(lán)色顆粒，即α1-抗胰蛋白酶抗體熒光帶。目前二十九頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病-診斷由于該病臨床罕見，檢索文獻(xiàn)至今，國內(nèi)也僅見幾例關(guān)于1-抗胰蛋白酶缺乏性肝病的報道，由于臨床醫(yī)生認(rèn)識不足，多誤診為肝病呼吸系統(tǒng)疾病等。因此，對于不明原因肝臟損害同時合并肺氣腫的患者，均應(yīng)高度懷疑本病可能，及時行肝臟穿刺活檢及光學(xué)顯微鏡(光鏡)、電鏡PAS染色等檢查，以避免誤診漏診。臨床接診新生兒黃疸、肝脾大者，除外巨細(xì)胞性包涵體病肝炎、膽道閉鎖、膽總管囊腫、肝豆?fàn)詈俗冃?、半乳糖血癥、果糖不耐受癥及肝糖原累積癥等疾病后，都應(yīng)考慮遺傳性1-AT缺乏癥的可能。目前三十頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病-治療本病尚無有效的特殊治療方法，基本按肝硬化的一般治療方案進(jìn)行治療。為減輕膽汁淤積性肝病病情，患病嬰兒應(yīng)盡可能給予母乳喂養(yǎng)，給予脂溶性維生素，可試用熊去氧膽酸治療。肝移植已被用于治療進(jìn)展到晚期的α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的患者，本病是適合肝移植治療的最常見的代謝性肝病之一。α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病被認(rèn)為是可通過基因治療來重建正常的基因型的許多疾病之一。這是治療研究的前沿。目前三十一頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)戈謝病目前三十二頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)戈謝病戈謝病（GD）是溶酶體貯積?。↙SD）中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳病，是由于β-葡糖苷酶-葡糖腦甘酯酶缺乏，造成葡糖腦苷脂在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織巨噬細(xì)胞中的大量積聚。常在兒童期發(fā)病，但亦有許多在嬰兒期和成年期發(fā)病。本病的根本在于缺乏葡萄糖腦苷脂酶的活性，此酶能把葡萄糖腦苷脂分解成葡萄糖和神經(jīng)酰胺。戈謝病的臨床表現(xiàn)主要為肝脾大、全血細(xì)胞減少、血小板減少尤為明顯、智力低下、反復(fù)癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、骨骼受累。目前三十三頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)戈謝病1.成人型或無神經(jīng)型（Ⅰ型）進(jìn)展可快可慢，進(jìn)展慢者脾臟大尤甚，病程久者皮膚及黏膜呈茶黃色，常誤診為黃疸，暴露部位如頸、手及小腿最明顯，呈棕黃色，肺累及時可影響氣體交換而出現(xiàn)癥狀。晚期患者四肢可有骨痛甚而病理性骨折，以股骨下端最常見也可累及股骨、頸及脊柱骨，有脾功能亢進(jìn)時可因血小板減少而有出血傾向。小兒患者身高及體重常受影響。目前三十四頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)戈謝病2.嬰兒型（Ⅱ型）患兒自生后即可有肝大、脾大，3～6個月時已很明顯，有吸吮、吞咽困難、生長發(fā)育落后表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出，有斜視和眼球運(yùn)動障礙、頸強(qiáng)直頭后仰、肌張力增高、踺反射亢進(jìn)，最后變?yōu)檐洶c。由于病程短暫，多于2歲內(nèi)死亡，因此肝脾臟腫大不如成人型明顯，無皮膚色素沉著，骨骼改變不顯著。目前三十五頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)戈謝病3.幼年型（Ⅲ型）常于2歲至青少年期發(fā)病，脾大常于體檢時發(fā)現(xiàn)，一般呈中度腫大。病情進(jìn)展緩慢，逐漸出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌陣攣、抽搐發(fā)作、運(yùn)動失調(diào)、精神錯亂。肝臟常輕微腫大，但也可進(jìn)行性腫大而出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重?fù)p害。預(yù)后不良，多于兒童或青春期死亡。目前三十六頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)戈謝病-檢查1.實(shí)驗(yàn)室檢查：一些血清標(biāo)志物諸如抗酒石酸鹽的酸性磷酸酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血清鐵蛋白的升高、周血小板減少都對戈謝病診斷有意義。2.骨髓涂片：可找到戈謝細(xì)胞，這種細(xì)胞體積大、直徑約20～80μm，有豐富胞漿，內(nèi)充滿交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣條紋結(jié)構(gòu)，有一個或數(shù)個偏心核；糖原和酸性磷酸酶染色呈強(qiáng)陽性的苷脂包涵體。此外，在肝、脾、淋巴結(jié)中也可見到。3.酶學(xué)檢查：GC（葡糖腦苷脂酶）是一種外周膜蛋白，測患者的白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GC活性可對GD做確診。4.X射線檢查：廣泛性骨質(zhì)疏松影響股骨、肱骨、腓骨等。5.腦電圖檢查：可早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤。6.B超檢查：可提示肝脾腫大。目前三十七頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)戈謝病-治療1.一般療法：注意營養(yǎng)，預(yù)防繼發(fā)感染。2.對癥治療：貧血或出血多者可予成分輸血、巨脾或脾功能亢進(jìn)癥狀明顯者可考慮切脾。3.酶替代療法：國外近年來采用β-葡糖腦苷脂酶治療本病，取得一定療效。成人型治療1年后一般情況好轉(zhuǎn)，預(yù)防和治療戈謝病肺間質(zhì)病的效果差，嬰兒型應(yīng)用后，肝、脾可縮小，但腦癥狀多不能好轉(zhuǎn)。4.骨髓移植：異基因骨髓移植治療能使酶活

力上升，肝、脾縮小，戈謝細(xì)胞減少。5.基因治療：已試用β-葡糖腦苷脂酶的正

?；虿迦氲阶陨砀杉?xì)胞中并進(jìn)行自身移植。伊米苷酶注射劑，又名思而贊目前三十八頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)神經(jīng)鞘磷脂沉積病(sphingomyelinosis)目前三十九頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)神經(jīng)鞘磷脂沉積病(sphingomyelinosis)神經(jīng)鞘磷脂沉積病也稱之為Niemann-Pick（尼曼-匹克）病是由神經(jīng)鞘磷脂酶缺乏所引起的一種遺傳代謝性疾病，為常染色體隱性遺傳，基因定位于11p15v。其特點(diǎn)是全單核巨噬細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞。神經(jīng)鞘磷脂在神經(jīng)鞘磷脂酶的作用下水解為神經(jīng)酰胺和磷酰膽堿，由于此酶的缺乏或活性降低，神經(jīng)鞘磷脂水解不全而沉積在組織內(nèi)致使細(xì)胞腫脹、變性和泡沫細(xì)胞形成，即產(chǎn)生神經(jīng)鞘磷脂沉積病，細(xì)胞侵及之處即可引起內(nèi)臟腫大神經(jīng)細(xì)胞死亡、髓鞘脫失等。目前四十頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)神經(jīng)鞘磷脂沉積病1.典型嬰兒型最常見：嬰兒出生3個月內(nèi)出現(xiàn)易激惹、進(jìn)行性肝脾、淋巴結(jié)腫大，體重減輕、嘔吐，伴黃疸、貧血運(yùn)動和智能發(fā)育減退。體格檢查可見全身肌張力降低、腱反射減弱，智能低下，眼底黃斑區(qū)有櫻桃紅斑點(diǎn)；并有失明、耳聾、吞咽困難、全身抽搐、痙攣性癱瘓和病理反射等?；純撼Ｔ?～4歲內(nèi)死于脾功能亢進(jìn)、肝功衰竭及反復(fù)感染，極少數(shù)病例于起病后相對穩(wěn)定可活至10歲左右。2.內(nèi)臟嬰兒型(慢性內(nèi)臟型)：此型患兒除肝脾大之外，生長發(fā)育正常，不伴神經(jīng)系統(tǒng)體征和智能障礙。目前四十一頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)神經(jīng)鞘磷脂沉積病3.少年型(亞急性少年型)：發(fā)病相對較晚，常于1～6歲出現(xiàn)癥狀步態(tài)不穩(wěn)和共濟(jì)失調(diào)，隨后發(fā)現(xiàn)肝脾大，肌張力降低，腱反射異常等，數(shù)年后出現(xiàn)智能減退、神經(jīng)癥狀（表現(xiàn)為抽搐、痙攣步態(tài)、構(gòu)音障礙、易驚和尿失禁等癥狀），部分患者可有眼球上視不能表現(xiàn)為核上性眼肌麻痹和進(jìn)行性智能減退。4.新蘇格蘭家族變異型：本病癥狀在兒童后期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、行為異常、智力減退、癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)等，最終常因繼發(fā)感染于兒童后期死亡。5.成人型：無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以肝脾腫大為主要表現(xiàn)。目前四十二頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)神經(jīng)鞘磷脂沉積病①肝脾腫大；②有或無神經(jīng)系統(tǒng)損害或眼底櫻桃紅斑；③外周圍血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞漿有空泡；④骨髓可找到泡沫細(xì)胞；⑤X線肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤；⑥有條件可作神經(jīng)鞘磷脂酶活性測定，尿神經(jīng)鞘磷脂排泄量，肝、脾或淋巴結(jié)活檢。骨髓中查見尼曼—匹克細(xì)胞可確診。目前四十三頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)神經(jīng)鞘磷脂沉積病本病僅能對癥治療，如保肝、控制感染抗癲癇發(fā)作等。1.抗氧化劑維生素C、E或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經(jīng)鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過氧化和聚和作用，減少脂褐素和自由基形成。2.脾切除適于非神經(jīng)型、有脾功能亢進(jìn)者。3.胚胎肝移植已有成功的報道。目前四十四頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病目前四十五頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病糖原累積病是一類由于先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病。糖原合成和分解代謝中所必需的各種酶至少有8種，由于這些酶缺陷所造成的臨床疾病有12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝臟病變?yōu)橹?；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉組織受損為主。這類疾病有一個共同的生化特征，即是糖原貯存異常，絕大多數(shù)是糖原在肝臟、肌肉、腎臟等組織中貯積量增加。目前四十六頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病肝糖原累積病主要表現(xiàn)為肝大、低血糖，包括Ⅰa型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)及更罕見的Ⅰb型(G-6-P微粒體轉(zhuǎn)移酶缺乏)，Ⅲ型，Ⅵ型和伴X染色體與常染色體隱性遺傳的磷酸酶b激酶缺乏。目前四十七頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病1.Ⅰ型糖原貯積病：臨床最常見，由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，不能將6-磷酸葡萄糖水解為葡萄糖。主要表現(xiàn)：(1)空腹誘發(fā)嚴(yán)重低血糖，患兒出生后即出現(xiàn)低血糖，驚厥以至昏迷。長期低血糖影響腦細(xì)胞發(fā)育，智力低下，多于2歲內(nèi)死亡。(2)伴酮癥和乳酸性酸中毒。(3)高脂血癥，臀和四肢伸面有黃色瘤。向心性肥胖，腹部膨隆，體型呈“娃娃”狀。(4)高尿酸血癥。(5)肝細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞大量糖原沉積。新生兒期即出現(xiàn)肝臟腫大，腎臟增大。當(dāng)成長為成人，可出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)肝腺瘤，進(jìn)行性腎小球硬化、腎功能衰竭。(6)生長遲緩，形成侏儒狀態(tài)。目前四十八頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病2.Ⅲ型糖原貯積?。憾逊e多分支糖原。主要表現(xiàn)：

(1)低血糖：較Ⅰ型輕微。

(2)肝臟大，可發(fā)展為肝纖維化，肝硬化。

(3)生長延遲。3.Ⅳ型糖原累積?。河址Q支鏈淀粉病。肝大、肝硬化，生長障礙，肌張力低，如初生嬰兒有肝硬化者應(yīng)除外本病。患兒多于1周歲內(nèi)死于心臟和肝臟衰竭。4.Ⅵ型糖原貯積?。焊瘟姿峄溉毕?，主要表現(xiàn)為肝大，低血糖較輕或無。5.磷酸酶b激酶缺乏癥(Ⅷ或Ⅸ型)：肝大，偶有空腹低血糖，生長遲緩，青春期自行緩解。目前四十九頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病目前五十頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病1、生化檢查:空腹血糖降低2.24~2.36mmol/L。乳酸及血糖原含量增高，血脂酸、尿酸值升高。血總膽固醇、甘油三酯測定。肝功能轉(zhuǎn)氨酶測定。目前五十一頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病2、糖代謝功能試驗(yàn)（1）腎上腺素耐量試驗(yàn)：注射腎上腺素60分鐘后，Ⅰ、Ⅲ、Ⅻ型患者血糖均不升高。（2）胰高血糖素試驗(yàn)：Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型患者示血糖反應(yīng)低平，餐后1~2小時重復(fù)此試驗(yàn)，0、Ⅲ型血糖可轉(zhuǎn)為正常。（3）果糖或半乳糖變?yōu)槠咸烟窃囼?yàn)：Ⅰ型患者在負(fù)荷果糖或半乳糖時不能使葡萄糖升高，但乳酸明顯上升。（4）糖耐量試驗(yàn)：呈現(xiàn)典型糖尿病特征。目前五十二頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病3、分子生物學(xué)檢測：葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）基因，G-6-Pase缺乏可引起Ⅰ型GSD。應(yīng)用PCR結(jié)合DNA序列分析或ASO雜交方法能正確地鑒定88%Ⅰ型糖原累積癥患者攜帶的突變等位基因。4、其他輔助檢查：依據(jù)病情應(yīng)選做骨骼X線檢查、腹部B超、心電圖、超聲心動圖等。5、組織病理活檢。目前五十三頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)肝糖原累積病治療用高蛋白、高葡萄糖飲食，多次喂養(yǎng)，以維持血糖正常水平，尤應(yīng)于午夜加餐1次，以避免次晨低血糖。其他治療包括防止感染，糾正酸中毒。糾正低血糖后如果血脂仍繼續(xù)升高，可用安妥明50mg/（kg·d）。高尿酸血癥如采用飲食療法不能控制時，可用別嘌呤醇5～10mg/（kg·d）。激素治療有益于維持正常血糖水平、提高食欲。胰高血糖素、各種類固醇激素、甲狀腺素對改善癥狀皆可有暫時的療效。外科方法如作門-腔靜脈吻合術(shù)，使腸吸收的葡萄糖越過肝，直接進(jìn)入血循環(huán)，可能術(shù)后肝縮小，生長加速，但長期效果并不肯定。亦有報告作肝移植者，效果不明且不易推廣。其他有采用酶替代治療等，但效果并不佳?？傊?，對本癥主要是飲食治療和對癥處理，隨著藥物治療的進(jìn)步，多數(shù)患兒已能生存至成年。目前五十四頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病目前五十五頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病自身免疫性肝病是一組病因和發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚但多認(rèn)為和自身免疫有關(guān)的肝臟疾病。臨床常見的分類有：自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PrimarySclerosingCholangitis，PSC）。這3種疾病在病理組織學(xué)變化、臨床表現(xiàn)、血液生化及自身抗體方面均有各自的特點(diǎn)，前者主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞炎癥壞死，后二者主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁瘀積。目前五十六頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)目前五十七頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病AIH具有慢性活動性肝炎的一般改變，首先是界面炎，主要在匯管區(qū)和小葉間隔周圍出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，隨著肝細(xì)胞的持續(xù)壞死，刺激膠原結(jié)締組織的增生及肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)形成，肝臟發(fā)生纖維化，最終發(fā)展肝硬化期。AIH的特異性改變?yōu)閺V泛的病變，大量的漿細(xì)胞浸潤出現(xiàn)玫瑰花樣改變。PBC是一種慢性肝內(nèi)膽汁瘀積性疾病，在病理學(xué)上表現(xiàn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性小膽管炎，最終可發(fā)展為肝硬化。Ⅰ期是匯管區(qū)炎癥，小葉間膽管變性壞死；Ⅱ期炎癥加重以后小膽管出現(xiàn)增殖性改變，部分小膽管閉塞，這時臨床上可以出現(xiàn)膽固醇升高，或者皮膚瘙癢；Ⅲ期出現(xiàn)碎屑樣壞死，橋接樣壞死等明顯肝臟壞死的表現(xiàn)；Ⅳ期就是肝硬化。目前五十八頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病PSC又稱狹窄性膽管炎、閉塞性膽管炎，即原發(fā)的肝外膽管或（和）肝內(nèi)膽管的管壁增厚、管腔狹窄、膽管變形的慢性炎癥性疾病。大多數(shù)病人肝臟組織學(xué)改變系非特異性，故肝活檢對PSC的診斷價值并不大，但可提示PSC及其組織學(xué)分期。本病的組織病理學(xué)特點(diǎn)膽管壁的增厚和膽管狹窄。典型改變?yōu)槌省把笫[皮樣”的纖維性閉塞性膽管炎。最終出現(xiàn)膽汁性肝硬化表現(xiàn)。根據(jù)異常的程度，組織學(xué)上可分為I~Ⅳ期。第Ⅳ期為膽汁瘀積性肝硬化。目前五十九頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病AIH主要見于青少年，絕大多數(shù)為10~30歲，以10~20歲為發(fā)病高峰期，另一個高峰期年齡為絕經(jīng)期婦女。本病以女性多見，男女之比為1：4~8。AIH的主要臨床表現(xiàn)為肝炎征象，即周身乏力，食欲不振，惡心，腹脹，肝區(qū)疼痛，肝臟腫大，肝區(qū)叩擊痛等。AIH常伴其它自身免疫疾病同時發(fā)生，如皮肌炎、甲狀腺機(jī)能減退、干燥綜合征、自身免疫性溶血性貧血。目前六十頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病PBC起病多隱襲，女性尤以中年婦女為多見：皮膚瘙癢；慢性梗阻性黃疸；皮膚黃色瘤（黃疣）：因脂質(zhì)堆積和組織吞噬大量膽固醇所形成。扁平狀黃色瘤多見于掌、頸、軀干、乳房下；結(jié)節(jié)狀黃色瘤多見于四肢伸側(cè)，特別是腕、肘、膝、踝、指關(guān)節(jié)與跟腱等處；肝脾腫大；門靜脈高壓癥；合并癥：有脂溶性維生素（A、D、E、K）缺乏或伴發(fā)其他自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等。目前六十一頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病PSC多見于24~45歲青壯年，男女比例為3：1，偶見于兒童。早期有不適，易疲倦、厭食、體重減輕、發(fā)熱、全身搔癢、惡心、嘔吐及間歇性腹痛和黃疸，類似慢性膽囊炎膽石癥的癥狀。腹痛多呈陣發(fā)性脹痛，極少表現(xiàn)絞痛；發(fā)熱呈間歇性不規(guī)則熱型；黃疸呈慢性、持續(xù)性，但可在一定范圍內(nèi)波動，伴有搔癢。常見體征有右上腹壓痛，常有肝腫大，質(zhì)硬，表面光滑，有時脾腫大，全身體征除黃疸外，可有輕度脫水及營養(yǎng)不良表現(xiàn)，晚期病人可有腹水與浮腫。目前六十二頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病2002年美國肝臟病學(xué)會（AASLD）發(fā)表的AIH診療指南：（1）首先除外遺傳代謝性疾?。é?-抗胰蛋白酶表型正常、血清銅藍(lán)蛋白水平正常、鐵及鐵蛋白水平正常）、活動性病毒感染（無現(xiàn)癥甲、乙、丙肝病毒感染的血清標(biāo)志物）、酒精性或中毒性肝?。咳诊嬀凭?5g，近期未應(yīng)用肝毒性藥物）；（2）血清轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）明顯升高，球蛋白、γ球蛋白或IgG超正常上限1.5倍；（3）自身抗體陽性，如抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA），或抗肝腎微粒體抗體（抗-LKM-1）陽性1：180（成人）或1：40（兒童），但抗線?？贵w（AMA）陰性；也有部分病人抗-可溶性肝抗原／肝胰抗原（SLA/LP）陽性，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、抗胞質(zhì)抗體-1（抗-LC-1）、或抗-唾液酸糖蛋白受體（抗-SGPR）陽性；（4）肝臟病理學(xué)改變?yōu)榻缑嫘愿窝?，且無膽管損壞、芽腫或提示其他疾病的病變。目前六十三頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)2010年AASLD更新的AIH診療指南推薦：AIH的診斷需要綜合考慮相關(guān)臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查異常[血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），血清免疫球蛋白G（IgG）或γ球蛋白升高]、血清自身抗體陽性[ANA，人抗平滑肌抗體（SMA），Ⅰ型抗肝腎微粒體（LKM1），或者人抗肝細(xì)胞胞質(zhì)Ⅰ型抗體（LC1）]以及組織學(xué)（界面性肝炎）等，同時需排除其他可導(dǎo)致慢性肝炎的疾病，包括病毒性、遺傳性、代謝性、膽汁淤積性、藥物性肝病等。對于臨床、實(shí)驗(yàn)室、血清學(xué)或組織學(xué)表現(xiàn)不典型的病例，建議應(yīng)用AIH診斷評分系統(tǒng)進(jìn)行評估。目前六十四頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病2009年AASLD推薦的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）存在膽汁淤積的生化學(xué)證據(jù)，主要是ALP升高；（2）抗線粒體抗體（AMA）陽性；（3）組織學(xué)上存在非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞的表現(xiàn)。當(dāng)滿足以上三條標(biāo)準(zhǔn)中的兩條時即可診斷PBC。目前六十五頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)PSC的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為：有膽汁淤積生化特征的患者，膽管造影檢查包括磁共振膽管造影（MRC）、內(nèi)鏡逆行膽管造影（ERC）、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（PTC）等顯示具有典型的多灶性膽管狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張的膽管改變，并除外繼發(fā)性硬化性膽管炎，則可以診斷為PSC；當(dāng)膽管影像學(xué)檢查正常，但臨床、生化和組織學(xué)改變符合PSC者，可診斷為小膽管PSC。自身抗體檢查，特別是ANCA陽性支持本病的診斷，但不具特異性。目前六十六頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病AIH：對于嚴(yán)重的活動性病例，需應(yīng)用免疫抑制劑治療（病人有活動性肝炎的臨床表現(xiàn)。AIH標(biāo)準(zhǔn)治療是強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍（40~60mg／d）單獨(dú)應(yīng)用，或聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)的松龍（20~30mg／d）和硫唑嘌呤（每天1mg／kg）。皮質(zhì)類固醇激素治療對3種類型的AIH均有效，推薦優(yōu)先使用聯(lián)合治療方案。在3年治療期間內(nèi)，80％的患者獲得緩解，10年和20年的生存率超過80％。即使在治療開始時已確定存在肝硬化的患者仍可成功誘導(dǎo)緩解。嚴(yán)重疾病患者均需治療，包括兒童、老年人、絕經(jīng)后婦女、急性或暴發(fā)性表現(xiàn)者或那些傳統(tǒng)自身抗體陰性患者。復(fù)發(fā)常見，在多次復(fù)發(fā)后推薦低劑量長期強(qiáng)的松龍或硫唑嘌呤治療。AIH所致的終末期肝?。ㄩT脈高壓和失代償性肝硬化）是肝移植術(shù)的最佳指證之一，但20％AIH患者有術(shù)后復(fù)發(fā)。目前六十七頁\總數(shù)八十頁\編于七點(diǎn)自身免疫性肝病PBC：目前研究得多的是熊去氧膽酸，其毒性小而耐受性良好，可長期應(yīng)用。其劑量為10~13mg/d，分次日服。對于嚴(yán)重瘙癢者可試用以下口服藥物：膽酪胺每日10~15g；利福平150mg，每日2或3次。對于血清膽紅素＞100μmol/L或出現(xiàn)腹水者，有條件可考慮原位肝移植，其術(shù)后1年、5年生存率分別為80％~90％和60％~70％。PSC：與PBC基本相同。目前六