預防治療的重要性

預防治療的重要性第1頁/共46頁為什么要預防治療？預防治療的定義、優(yōu)勢和治療目標百因止標準預防治療，追求0出血，保護關(guān)節(jié)降低年出血率，追求0出血減少關(guān)節(jié)損害，保護關(guān)節(jié)改善生活質(zhì)量安全0感染，抑制物發(fā)生率低預防治療需要關(guān)注的一些問題第2頁/共46頁按需治療的不足之處：重度血友病患者90%以上的出血發(fā)生于關(guān)節(jié)部位，80%的關(guān)節(jié)積血發(fā)生部位位于：腳踝、膝蓋、肘部由于出血已經(jīng)發(fā)生，即使能夠盡快止血，也可能造成關(guān)節(jié)肌肉的傷害；同一關(guān)節(jié)反復出血可能導致：肥厚性滑膜炎進行性軟骨退化血友病性關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)功能永久性（不可逆）損害控制關(guān)節(jié)活動的肌肉漸漸萎縮，活動功能完全喪失；第3頁/共46頁中國血友病兒童面臨的10大問題最平常疾苦：出血疼痛最大威脅:顱內(nèi)出血最大擔憂:殘疾最大心障:孤獨無助最大風險:抑制物最大麻煩:注射最大煩惱:沒錢沒藥最大障礙:知識與觀念缺乏(社會/家庭/醫(yī)療)最大缺陷:綜合關(guān)懷最無奈事實:無法根治第4頁/共46頁Fischeretal.Haemophilia.2002;8(6):753-760.每年0-1次關(guān)節(jié)出血每年2-5次關(guān)節(jié)出血每年>5次關(guān)節(jié)出血100%患者關(guān)節(jié)無損50%患者關(guān)節(jié)損傷90%患者關(guān)節(jié)損傷關(guān)節(jié)出血次數(shù)與關(guān)節(jié)健康狀況的關(guān)系第5頁/共46頁重型血友病治療的目標持續(xù)、長期地阻止累積性并發(fā)癥的發(fā)生：關(guān)節(jié)肌肉功能喪失血源性病毒感染抗體（抑制物）產(chǎn)生才能讓血友病患者獲得與正常人相近的生活和學習工作機會對于終生性疾病而言，如何時刻地、長期地阻止并發(fā)癥的進展，較單純止血治療更為重要！第6頁/共46頁按需治療的不足之處：MUSFIH研究（Dr.SrivastavaALOK）10血友病中心（9個發(fā)展中國家）234例兒童按需治療直至20歲時的關(guān)節(jié)評分總結(jié)發(fā)現(xiàn)：按需治療可以控制出血，減少疼痛，提高生存率；但沒有阻止關(guān)節(jié)病變的發(fā)展（與沒有正常按需治療比較）第7頁/共46頁預防治療

按需治療現(xiàn)行的治療方式：按需治療或預防治療隨機化StobartKetal.Clottingfactorconcentratesgiventopreventbleedingandbleeding-relatedcomplicationsinpeoplewithhemophiliaAorB(Review)(2005)TheCochraneLibraryissue3詢證醫(yī)學證據(jù)：2005年Cochrane還沒有足夠的源于隨機對照研究的證據(jù)以評價預防性使用凝血因子濃縮物是否能有效減少關(guān)節(jié)出血的頻率。需要設(shè)計優(yōu)良的隨機對照研究以評價預防治療的有效性。比較預防治療與按需治療的兩項研究正在進行。*Cochrane是一個國際非盈利組織，提供醫(yī)療保健防治措施的系統(tǒng)評價。Cochrane評價是人類醫(yī)療保健初始研究的系統(tǒng)評價，并且是國際公認的循證醫(yī)療保健的最高標準。治療模式的轉(zhuǎn)變第8頁/共46頁Manco-Johnsonetal,N.Engl.J.Med.,2007;357:535GringeriA.etal.JThrombHaemost9(4):700-710.2011兩項隨機對照研究證實了預防治療的益處研究結(jié)果預防治療按需治療以關(guān)節(jié)為終點的研究1(JOS)(Manco-Johnson2007)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者無關(guān)節(jié)損傷(MRI)1.20.6393%17.04.8955%ESPRIT研究2(Gringeri2011)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者無關(guān)節(jié)損傷(MRI)4.01.071%12.05.526%治療模式的轉(zhuǎn)變第9頁/共46頁102011年Cochrane*報告證實了預防治療在兒童中的益處多項隨機對照研究與觀察研究提供了強有力的證據(jù)，表明與按需治療相比，預防治療可保護血友病患兒的關(guān)節(jié)功能。IorioA.etal.Clottingfactorconcentratesgiventopreventbleedingandbleeding-relatedcomplicationsinpeoplewithhemophiliaAorB.theCochranelibrary2011,issue9.

*Cochrane是一個國際非盈利組織，提供醫(yī)療保健防治措施的系統(tǒng)評價。Cochrane評價是人類醫(yī)療保健初始研究的系統(tǒng)評價，并且是國際公認的循證醫(yī)療保健的最高標準。治療模式的轉(zhuǎn)變第10頁/共46頁預防治療的發(fā)展血友病預防治療在歐美國家已被廣泛接受2003年1994年起隨后上世紀60年代WHF和WHO等權(quán)威機構(gòu)就開始推薦對重型血友病A患者進行預防治療歐美國家也開展了類似研究，證實了預防治療的有效性瑞士率先對重型血友病進行預防治療，取得很好的療效第三代基因重組的凝血八因子產(chǎn)品——百因止，0出血0感染成為血友病A患者預防治療的理想選擇！第11頁/共46頁中國血友病兒童實施預防治療的主要障礙觀念問題部分醫(yī)護人員對兒童血友病的長遠關(guān)懷意識不足；患兒與家長普遍對血友病知識了解膚淺；患兒與家長對醫(yī)療與生活質(zhì)量的要求缺乏長遠的規(guī)劃；經(jīng)費問題多數(shù)家庭無法獨立承擔；地方醫(yī)保的保障程度還存在較大差距；血友病的專項慈善救助有限第12頁/共46頁觀念成本家庭治療自我注射個體化堅持恒心出血突破治療抑制物監(jiān)測評估方法政府社會醫(yī)院廠家聯(lián)合家庭扶助、咨詢宣教理療鍛煉、心理疏導學習工作生活中國血友病兒童實施預防治療的主要障礙第13頁/共46頁什么是預防治療？通過定期預防性輸注凝血因子，使患者體內(nèi)凝血因子水平長期維持在1%以上，以防止或減少出血的發(fā)生，以求重型患者盡可能的保持相對健康狀態(tài)。預防治療的定義出血發(fā)作更少關(guān)節(jié)病變更少肌肉出血發(fā)作更少減少中樞系統(tǒng)出血發(fā)作的風險住院的時間更少需要看護的時間更少正常工作的時間更多關(guān)節(jié)病變外科手術(shù)更少更佳的生活質(zhì)量BloodTransfus2012;10:165-8DOI10.2450/2012.0147-11第14頁/共46頁預防治療的類型持續(xù)輸注每年至少45周（85%周數(shù)）按計劃輸注

一級預防體檢和影像學無關(guān)節(jié)軟骨受損大關(guān)節(jié)第二次出血前，3歲之前

二級預防兩次或以上大關(guān)節(jié)出血后但尚無體檢和影像學關(guān)節(jié)受損

三級預防體檢和關(guān)節(jié)X片受累關(guān)節(jié)已受損之后間斷（短期）預防為改善靶關(guān)節(jié)或短期預防出血，每年輸注<45周第15頁/共46頁患者群目標兒童初始預防成人童年起初始預防成人童年未預防防止危及生命的出血預防慢性關(guān)節(jié)疾病防止殘疾(正常上學和工作)預防矯形手術(shù)改善個人/家庭生活質(zhì)量(疼痛)預防治療對不同患者群的長期目標第16頁/共46頁血友病A預防治療用藥方案2012WFH指南推薦方案：Malm?方案：每劑25-40IU/kg，每周3次Utrecht方案：每劑15-30IU/kg，每周3次個性化方案：應根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、活動以及凝血因子濃縮劑的供應情況來盡可能制定個性化方案2008年中國HTCCNC預防組/兒童組推薦：10IU/kg,2~3次/周百因止批準預防治療劑量：20~40IU/kg，每周2~3次2012WFH血友病管理指南第17頁/共46頁為什么要預防治療？預防治療的定義、優(yōu)勢和治療目標百因止標準預防治療，追求0出血，保護關(guān)節(jié)降低年出血率，追求0出血減少關(guān)節(jié)損害，保護關(guān)節(jié)改善生活質(zhì)量安全0感染，抑制物發(fā)生率低預防治療一些需要關(guān)注的問題第18頁/共46頁百因止預防治療-療效確切百因止預防治療有效控制經(jīng)治患者出血發(fā)作一項對111例平均年齡為18歲的甲型血友病經(jīng)治患者進行的隨機，雙盲，交叉對照研究，平均藥物暴露為75天，治療方案為預防治療。評價百因止的藥代動力學，有效性及安全性。TarantinoMD,ColllinsPW,HAYCRM,etal.Clinicalevaluationofanadvancedcategoryantihaemophilicfactorpreparedusingaplasma/albuminfreemethod:pharmacokinetic,efficacy,andsafetyinpreviouslytreatedpatientswithhaemophiliaA.Haemophilia2004;10(5):428-37第19頁/共46頁接受預防治療后，年出血次數(shù)從按需治療的44次降至1次百因止標準預防治療，追求0出血此項前瞻性、隨機、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機入選為期12個月的標準預防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(PK)的預防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時注射一次)ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.第20頁/共46頁百因止標準預防治療，追求0出血在12個月的百因止次級預防治療期間，42%的受試者未發(fā)生出血此項前瞻性、隨機、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機入選為期12個月的標準預防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(PK)的預防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時注射一次)ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.第21頁/共46頁TarantinoMD,ColllinsPW,HAYCRM,etal.Clinicalevaluationofanadvancedcategoryantihaemophilicfactorpreparedusingaplasma/albuminfreemethod:pharmacokinetic,efficacy,andsafetyinpreviouslytreatedpatientswithhaemophiliaA.Haemophilia2004;10(5):428-37百因止預防治療依從性良好者年出血率更低一項對111例甲型血友病患者進行的隨機，雙盲，交叉對照研究，平均藥物暴露為75天。評價百因止的藥代動力學，有效性及安全性。P<0.03百因止標準預防治療，追求0出血第22頁/共46頁百因止標準預防治療，追求0出血100%此項前瞻性、開放性、多中心研究，旨在評估百因止治療重度血友病患兒的藥代動力學、療效及安全性。53例先前接受過治療的嚴重甲型血友病患兒(基礎(chǔ)八因子水平≤2%)，入組前年齡均<6歲?；純合惹坝小?0天的八因子暴露日。與按需治療相比，接受預防治療的患者年出血次數(shù)從14.2次降至0次BlanchetteVS,ShapiroAD,LiesnerRJ,etal.JThrombHaemost.2008;6:1319-1326.第23頁/共46頁顯著減少患兒關(guān)節(jié)損害與按需治療相比，預防治療顯著減少了患兒的關(guān)節(jié)損害一項對45例(1-7歲)甲型血友病患兒進行的獨立，多中心，平行，開放性，隨機對照研究，隨機分為預防治療組(n=21)和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個月。評價兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴重度。Gringeri,A,LundinB,VonmackensenS,etal.ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA(theESPRITStudy).JThrombHaemost9(4):700-710.2011第24頁/共46頁顯著改善兒童的生活質(zhì)量預防治療顯著提高患兒生活質(zhì)量，減少父母看護時間一項對45例(1-7歲)甲型血友病患兒進行的獨立，多中心，平行，開放性，隨機對照研究，隨機分為預防治療組(n=)21和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個月。評價兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴重度。一項對45例(1-7歲)甲型血友病患兒進行的獨立，多中心，平行，開放性，隨機對照研究，隨機分為預防治療組(n=)21和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個月。評價兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴重度。Gringeri,A,LundinB,VonmackensenS,etal.ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA(theESPRITStudy).JThrombHaemost9(4):700-710.2011百分比第25頁/共46頁顯著改善生活質(zhì)量與按需治療相比，百因止預防治療12個月后減輕關(guān)節(jié)疼痛，顯著改善軀體健康相關(guān)生活質(zhì)量此項前瞻性、隨機、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機入選為期12個月的標準預防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(PK)的預防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時注射一次)每次治療階段完成后患者(≥14歲)均被要求完成SF-36健康調(diào)查，并比較評分。平均改變≥3點即被認為有臨床意義。軀體健康評分：包括軀體功能，軀體作用，軀體疼痛及一般健康范疇。ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.第26頁/共46頁百因止，唯一不含任何血漿成份的全長鏈第三代重組八因子，使感染風險降至“0”第三代重組因子，安全0感染血源性含大量血漿成分感染風險高重組第二代僅在培養(yǎng)過程中加入血漿成分大大降低感染風險含大量重組第三代生產(chǎn)過程完全避免血漿成分使感染風險降低至“0”美國國家血友病基金會“重組八因子導致的人類病毒感染風險毫無疑問遠遠低于血漿來源的八因子——（因而）甲型血友病患者治療推薦使用重組八因子產(chǎn)品?！庇巡≈行尼t(yī)生組織“重組八因子是甲型血友病患者的治療選擇”“重組產(chǎn)品在生產(chǎn)和制備過程中幾乎不添加人類或動物。這與病毒滅火過程一起將大大減少接觸感染源的風險?！癎rillbergerL,KreilTR,NasrSetal.BiotechnolJ2009;4:186-201.NationalHemophiliaFoundation.MASACrecommendationsconcerningproductslicensedforthetreatmentofhemophiliaandotherbleedingdisorders.MASACDocument#210.May2012.UnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctors'Organisation(UKHCDO).Haemophilia2008;14:671-684.第27頁/共46頁百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低抑制物發(fā)生率低*PTP是先前接受過FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a患者的FVIII暴露日≥150天b部分患者參加的研究數(shù)超過1個c患者FVIII暴露日≥50天d一例未經(jīng)確認的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測定中消失TarantinoMD,CollinsPW,HayCRMetal.Haemophilia2004;10:428-437.ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367..ShapiroA,GruppoR,PabingerI,etal.ExpertOpinBiolTher2009;9:273-283..OldenburgJ,GoudemandJ,ValentinoL,etal.Haemophilia2010;16:866-877.第28頁/共46頁為什么要預防治療？預防治療的定義、優(yōu)勢和治療目標百因止標準預防治療，追求0出血，保護關(guān)節(jié)降低年出血率，追求0出血減少關(guān)節(jié)損害，保護關(guān)節(jié)改善生活質(zhì)量安全0感染，抑制物發(fā)生率低預防治療需要關(guān)注的一些問題第29頁/共46頁預防治療需要關(guān)注的一些問題預防治療，劑量如何選擇？(標準預防Vs小劑量）抑制物發(fā)生？（預防Vs按需）治療費用?（預防Vs按需）第30頁/共46頁標準預防治療，療效更佳從三組患者1的對比中可看到，標準預防治療劑量實現(xiàn)的療效更加顯著，因此我們建議采用百因止標準預防治療方案。1.DeliveryofTreatmentforHaemophilia.ReportofaJointWHO/WFH/ISTHMeeting,London,UK,11-13F/hq/2002/WHO_WFH_ISTH_WG_02.6.pdf治療平均關(guān)節(jié)出血次數(shù)/年平均凝血因子用量/年按需治療11.51260IU/kgbw小劑量預防治療4.81550-IU/kgbw標準劑量預防治療0.54301IU/kgbw百因止標準預防治療，年出血率更低第31頁/共46頁爭論問題發(fā)展中國家可接受的最小年出血率是多少？

答：沒有先前的數(shù)據(jù)或指南在中國，可以接受年出血率為5作為臨床研究的終點嗎？

建議：構(gòu)建合理的終點已報道研究的年出血率ABR：Malmostudy:latestartgroup6years 5Jointoutcomestudy:controlgroup(for6yrs) 5Escalatingdose(Canada),escalatingcriteria 3-4bleeds/3MIntermediatedoseregimens,Netherlands2.5N8prophylaxisstudy,2013 3.7FromKHLuke第32頁/共46頁傳統(tǒng)體重給藥方案所面臨的挑戰(zhàn)

RecentP-K研究表明，在組內(nèi)和組間，病人的因子輸注效應存在很大的差異（2–10倍）。年齡變異是重要因素。因子輸注的止血效果并不總是由單一因子水平或t?谷底水平反映或與其相關(guān)。Challenge:一個歷經(jīng)多年的基于體重的固定給藥方案將因低于止血水平所致的突破性出血和亞臨床出血的關(guān)注而開始改變。FromKHLuke第33頁/共46頁VIII因子PK曲線與成本：

延長保護時間1天需要提高一次4倍劑量的成本第34頁/共46頁VIII因子PK曲線與突破的解決方法隔日一次小劑量補一次小劑量多頻次每周一三五各一次越高劑量越高頻率的預防治療效果越好。但有經(jīng)濟和時間成本第35頁/共46頁抑制物的發(fā)生風險：預防治療更低？CrudeRR:0.4

(95%CI0.2-0.8)AdjustedRR:0.5(95%CI0.2-0.9)

50-60%higherriskwithondemandtreatmentOndemandProphylaxis%InhibitorsGouwSC,etal.Blood2007,109:4648-4654。一項對316例初治重癥甲型血友病患者進行的多中心，前瞻性隊列研究，藥物暴露為50EDs。百因止預防治療相比按需治療，抑制物發(fā)生風險更低第36頁/共46頁預防治療減少抑制物產(chǎn)生的機理

預防性（搶先性）抑制物免疫耐受：開始時機（“黃金時間窗”）：免疫成熟之前

=初級預防治療持續(xù)6月低劑量10-25U/kgqod=中低劑量預防治療避免高劑量/低頻率（1/w）因子的免疫信號的刺激；避免嚴重出血等免疫激活事件；目前觀點認為：由于抑制物的產(chǎn)生更重要地決定于基因背景；預防治療只是對于中低?；颊邷p少抑制物產(chǎn)生有意義！第37頁/共46頁預防治療與抑制物產(chǎn)生的關(guān)系血友病A患者FⅧ抑制物的特點：抗體生成的中位暴露時間約為10-20ED，很少生成于150ED后。

50%抑制物產(chǎn)生于20ED內(nèi)，95%于50ED內(nèi)；預防治療的積極方式可能導致提前出現(xiàn)抑制物家屬的直觀感覺是預防治療帶來更大麻煩！必須提前告知患者與家長！