抗結(jié)核藥物及不良反應(yīng)

常用抗結(jié)核藥物及不良反應(yīng)

處理山西省結(jié)核防治中心太原市第四人民醫(yī)院一病區(qū)段慧萍抗結(jié)核藥物口服一線抗生素HRZE注射用藥物SMKMCMAMK喹諾酮類藥物CPX環(huán)丙沙星

OFX氧氟沙星

LFX左氧氟沙星

MFX莫西沙星GFX加替沙星

口服抑菌二線抗生素療效不確切的藥物PAS對氨水楊酸鈉

CS環(huán)絲氨酸

Eto乙硫異煙胺/Pto

丙硫異煙胺未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)治療十字方針早期

聯(lián)合適量

規(guī)律全程常用抗結(jié)核藥物介紹全殺菌藥：異煙肼（INH），利福平（RFP）

半殺菌藥：鏈霉素（SM），吡嗪酰胺（PZA）

抑菌藥：乙胺丁醇（EMB），對氨基水揚(yáng)酸（PAS）一、異煙肼（INH）

特點(diǎn)

1分子小，滲透性好；

2安全性好，可接受性好；

3價(jià)廉，藥源充足；

4可防止其他藥物產(chǎn)生耐藥；

5可做預(yù)防用藥。首選主要副作用末梢神經(jīng)炎：為最重要的毒性作用，VitB6可防治。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響：興奮，抑制?？烧T發(fā)癲癇。對肝臟的影響：一般劑量很少損害肝臟，少數(shù)出現(xiàn)藥物性肝炎。二、利福平(RFP)

特點(diǎn)1殺菌力強(qiáng)；2易產(chǎn)生耐藥；3空腹服用；4用藥后尿、淚、汗、痰、唾液等呈紅色。

副作用

肝臟損害：常見者為一過性轉(zhuǎn)氨酶增高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸，甚至死亡。

胃腸反應(yīng)

皮膚綜合癥

流感樣綜合癥腎功衰竭三、鏈霉素（SM）

特點(diǎn)1廣譜氨基糖甙類抗生素；2堿性環(huán)境中起作用；3作用快，對急性結(jié)核效果好；4漿膜腔通透性好；5只能肌注。副作用聽神經(jīng)損害：前庭神經(jīng)損害，耳蝸神經(jīng)損害過敏反應(yīng)：藥物性皮炎與剝脫性皮炎，過敏性休克

上二反應(yīng)嚴(yán)重而常見面、口周、四肢麻木腎功損害

四、吡嗪酰胺（PZA）

特點(diǎn)1酸性環(huán)境中作用強(qiáng)；2對巨噬細(xì)胞中緩慢生長的結(jié)核菌有殺滅作用；3可通過血腦屏障。副作用最常見為肝臟損害其次為關(guān)節(jié)痛

偶見過敏反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

五、乙胺丁醇（EMB）特點(diǎn)1抑菌藥，大劑量有殺菌作用；2副作用較少；3耐藥頻率低。副作用視神經(jīng)炎胃腸道反應(yīng)過敏反應(yīng)藥物不良反應(yīng)(ADR)

合格抗結(jié)核藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或以外的有害反應(yīng)。

不良反應(yīng)分析1.用藥與不良反應(yīng)有無合理的時(shí)間關(guān)系；2.反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；3.停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失；4.如再次用可疑藥是否出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)；5.反應(yīng)是否與并用藥、病情進(jìn)展或其他原因有關(guān)。用藥藥品不良反應(yīng)相關(guān)因素

性別年齡種族基礎(chǔ)病營養(yǎng)抗結(jié)核藥肝損害神經(jīng)系統(tǒng)損害胃腸道反應(yīng)腎損害骨關(guān)節(jié)肌肉損害其他血液系統(tǒng)損害過敏反應(yīng)藥物熱抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)處理HRZE方案常見不良反應(yīng)處理H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇一、肝損害HRZE均可引起肝功能損害程度肝功能異常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者無相關(guān)癥狀體征輕度：80U/L＜ALT≤120U/L，病人無癥狀或輕微癥狀。中度：120U/L＜ALT≤200U/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和總膽紅素＞38μmol/L，伴肝損害癥狀體征。重度：

ALT＞200U/L，或總膽紅素＞95μmol/L，出現(xiàn)明顯癥狀體征。肝損害臨床表現(xiàn)1.藥物性肝炎：70－80%發(fā)生在用藥后2個(gè)月內(nèi)，可表現(xiàn)為乏力、食差、惡心、嘔吐、上腹不適、脹痛、肝腫大、壓痛，尿色加深，如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。2.肝內(nèi)膽汁淤積：全身一般情況尚好，主要表現(xiàn)黃疸加深持續(xù)時(shí)間長，尿色深，皮膚癢、膽汁酸明顯增高。3.單純肝功能異常：轉(zhuǎn)氨酶超過正常值，但在上限2倍以內(nèi)，無明顯癥狀。4.急性、亞急性肝衰竭：病情迅速進(jìn)展，極度乏力、厭食、嘔吐、肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸加深，出現(xiàn)腹水、出血傾向，可發(fā)生肝性腦病，肝、腎功能衰竭，如不及時(shí)搶救可引起死亡。肝衰竭：符合12或3及45678中具備2條

1ALT＞200U/L（正常值上限5倍）；

2膽紅素每天上升17μmol/L；

3凝血酶原活動(dòng)度＜40%；

4病人極度乏力、厭食、嘔吐；

5肝進(jìn)行性縮小，黃疸進(jìn)行性加深；

6出現(xiàn)腹水、浮腫、出血傾向；

7發(fā)病10天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀；

8肝性腦病，肝腎衰竭肝損害高危因素：老年人；乙肝、丙肝；嗜酒；營養(yǎng)不良；糖尿病異煙肼快代謝型等。肝損害臨床處理肝功能異常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者無相關(guān)癥狀體征。輕度：80U/L＜ALT≤120U/L，病人無癥狀或輕微癥狀。中度：120U/L＜ALT≤200U/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和總膽紅素＞38μmol/L，伴肝損害癥狀體征。重度：

ALT＞200U/L，或總膽紅素＞95μmol/L，出現(xiàn)明顯癥狀體征。停R、Z保肝！方案不變，觀察！停所有藥保肝！保肝藥物1必需磷脂類：多磷脂酰膽堿（易善復(fù)）2解毒類藥物：葡醛內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧。3利膽類藥物：腺苷蛋氨酸（思美泰）、熊去氧膽酸4生物制劑：肝細(xì)胞生長因子5降酶藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片及甘草酸二胺（甘利欣）6維生素類：維生素C、維生素B7促進(jìn)能量代謝類：三磷酸腺苷、輔酶A、肌苷8水飛薊素類：益肝靈、西利賓胺9中草藥：五味子、茵陳、茵梔黃，苦參堿等重癥肝損害，必須住院治療，積極保肝，必要時(shí)血液濾過、血漿置換挽救患者生命！二、胃腸道反應(yīng)R、Z1.臨床表現(xiàn)惡心、嘔吐，胸口燒灼感，腹脹、腹痛和腹瀉；一般癥狀較輕，個(gè)別病人可引起胃炎、胃潰瘍及出血。2.高危因素胃炎、胃潰瘍等胃部疾病史、胃腸功能紊亂、胃腸切除術(shù)后等3.臨床處理輕微癥狀可觀察，加重時(shí)可先采用改變用藥方法，根據(jù)病人情況，給予胃復(fù)安、抗酸藥物等輔助治療。重癥可改用靜脈注射藥物或調(diào)整治療方案！

三、神經(jīng)系統(tǒng)損害

球后視神經(jīng)炎，早期表現(xiàn)眼不適、異物感、疲勞、畏光、流淚等。嚴(yán)重時(shí)視力下降，中心暗點(diǎn)，綠色視覺喪失，有時(shí)紅色也受影響。重者視野缺損。黃斑病變，視網(wǎng)膜下出血。處理

1早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停乙胺丁醇

2可用大劑量維生素B類，煙酸、復(fù)方丹參、硫酸鋅等輔助治療。視神經(jīng)損害乙胺丁醇1.臨床表現(xiàn)肢體末端感覺異常、麻木、繼而出現(xiàn)刺痛、燒灼感，常為雙側(cè)對稱。2.高危因素營養(yǎng)不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，異煙肼慢乙?；突虼髣┝繎?yīng)用時(shí)。3.臨床處理應(yīng)用維生素B6（100-300mg/日）和多種維生素及對癥（非甾體抗炎藥或?qū)σ阴０被樱?。外周神?jīng)炎異煙肼1.臨床表現(xiàn)：記憶力下降、失眠、頭痛頭暈、興奮或抑郁癲癇發(fā)作。精神異常、幻覺等。2.高危因素精神病史和癲癇史、大劑量應(yīng)用。3.臨床處理輕者可對癥治療維生素B6、安定等，有精神癥狀時(shí)應(yīng)停用有關(guān)藥物，癥狀可逆轉(zhuǎn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害異煙肼四、過敏反應(yīng)此四種抗結(jié)核藥物均可引起過敏反應(yīng)。1.臨床表現(xiàn)常見皮膚瘙癢、皮疹、藥物熱。有時(shí)可累及多個(gè)系統(tǒng)。2高危因素有過敏史和藥物過敏史，其次是有過敏反應(yīng)家族史3.臨床處理：1）停藥致敏藥品或可疑藥品。2）過敏反應(yīng)輕，停藥后癥狀消失。3）嚴(yán)重或持久者給予鈣制劑、維生素C、抗組胺類藥品。4）特別嚴(yán)重者給予腎上腺皮質(zhì)激素。5）出現(xiàn)喉頭水腫時(shí)可出現(xiàn)窒息危及生命，及時(shí)行氣管切開。6）過敏性休克：皮下或肌注腎上腺素0.5-1ml，或靜脈滴注2-4μg/min，總量100-500μg，注意室性心律失常與心肌缺血。低血壓使用血管活性藥物。7）脫敏療法8）再用藥。逐一加用，不要操之過急。藥物熱：

1.在抗癆治療后的2個(gè)月內(nèi)，尤其是1~3周時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的不明原因的發(fā)熱；2.致熱藥物以利福平最多，其次為吡嗪酰胺；3.主要是39°C以上的高熱；4.嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)不一定會(huì)增高；5.停藥后發(fā)熱一般在24~48小時(shí)內(nèi)退去；6.再次服用致熱藥物后24小時(shí)內(nèi)再次出現(xiàn)。五、關(guān)節(jié)疼痛吡嗪酰胺影響尿酸排泄造成高尿酸血癥，可出現(xiàn)痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)痛和/或功能障礙。偶見乙胺丁醇引起急性痛風(fēng)。處理：

1首先調(diào)整飲食，不食引起尿酸增高的食物

2別嘌呤醇對癥處理

3如仍高出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時(shí)需停藥。六、血液系統(tǒng)損害1.臨床表現(xiàn)：粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，出、凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間延長。2.高危因素：有過敏反應(yīng)史，間斷用藥（利福平），血液系統(tǒng)疾病。3.臨床處理：首先是停藥觀察，根據(jù)具體情況WBC大于3.0*109/L，血小板正常，口服升白藥（利血生，沙酐醇等），繼續(xù)抗結(jié)核治療。WBC2.0*109/L—3.0*109/L，血小板明顯下降，50*109/L—70*109/L，停用可疑藥物，給予升白藥和維生素治療。WBC小于2.0*109/L，血小板明顯下降，小于30*109/L，停全部藥物，臥床，防止內(nèi)臟出血，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，輸成分血。異煙肼利福平

MDR化療方案不良反應(yīng)處理MDR-TB治療方案6ZKm(Am,Cm)Lfx(Mfx)Cs(PAS,E)Pto/18ZLfx(Mfx)Cs(PAS,E)Pto核心藥：1種注射劑＋1種氟喹諾酮類藥物CS環(huán)絲氨酸、Pto丙硫異煙胺、Mfx：莫西沙星XDR-TB治療方案

12ZCmMfxPASCS（Pto）ClrAmx/Clv/18ZMfxPASCS（Pto)ClrAmx/ClvAmx/Clv:阿莫西林克拉維酸Clr：克拉霉素全球基金項(xiàng)目抗結(jié)核藥物名稱、劑型及劑量組別藥物規(guī)格劑量（體重分級）mg/片mg/支<33kg（mg/kg/日）33–50kg（mg/日）51–70kg（mg/日）>70kg（mg/日）第一組一線口服PZA400

30–401000–17501750–20002000–2500EMB400

25800–12001200–16001600-2000第二組注射劑Km

100015–20500–75010001000Am

50015–20500–75010001000Cm

100015–20500–75010001000第三組氟喹諾酮類Lfx250

15-20750750750-1000Mfx400

7.5-10400400400

組別藥物規(guī)格劑量（體重分級）mg/片<33kg（mg/kg/日）33–50kg（mg/日）51–70kg（mg/日）>70kg（mg/日）第四組二線口服Pto25015–20500750750–1000Cs25015–20500750750–1000PAS4g/每袋1508g／日8g／日8g／日第五組療效不確切Amx/Clv875/125成人劑量875/125mg，每日2次或500/125mg，每日3次。Clr500成人500mg，每日2次一、胃腸道反應(yīng)最常見！對氨基水揚(yáng)酸丙硫異煙胺氟喹諾酮類癥狀一：惡心、嘔吐送檢肝功能。輕者改為餐后或睡前服用；止吐、對癥補(bǔ)液治療；如懷疑有胃炎、潰瘍或嘔血時(shí)，立即停用相關(guān)抗結(jié)核藥品，給予雷尼替丁或洛賽克治療，密切觀察，住院診治。癥狀二：腹瀉1確定是否與進(jìn)不潔食物有關(guān)，如有關(guān)按胃腸炎處理；2送檢便常規(guī)，需排除消化道出血、菌群失調(diào)。3如便常規(guī)正常，考慮與對氨基水楊酸有關(guān)，可暫停相關(guān)藥品，酌情補(bǔ)液。好轉(zhuǎn)后調(diào)整用藥，可改為靜脈給藥。4使用整腸生，蒙脫石散（思密達(dá)）等治療。如便中細(xì)菌量明顯減少，并可見菌絲，結(jié)合患者情況，必要時(shí)抗真菌治療。停廣譜抗生素。5注意厭氧菌感染?？敲顾囟“房敲顾鼐砬顾囟?、腎損害1.臨床表現(xiàn)：主要損傷腎小管引起蛋白尿，管型和血尿，嚴(yán)重的惡心嘔吐浮腫少尿，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至腎功衰竭。2.高危因素：老年人、糖尿病和腎臟疾病。3.臨床處理：當(dāng)發(fā)現(xiàn)尿檢異常時(shí)，應(yīng)先停藥觀察腎功能和尿常規(guī)，當(dāng)腎功能不全時(shí)注意液體出入量平衡，適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，4出現(xiàn)惡心嘔吐浮腫少尿，應(yīng)立即就診住院，必要時(shí)需透析療法。三、第八對顱神經(jīng)損害1臨床表現(xiàn)：聽力損害：早期為雙耳或單耳高頻聽力損失，晚期影響低頻，也可發(fā)展為全頻聽力喪失。聽力損失有明顯的延遲作用，可在停藥后繼續(xù)發(fā)展。前庭損害：顯示前庭功能低下或喪失，表現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等?？敲顾囟“房敲顾鼐砬顾?.高危因素高日劑量，與其他耳毒性藥聯(lián)用，高強(qiáng)度噪聲環(huán)境，兒童、老年人，曾有聽力異常史，有耳毒反應(yīng)的家族史。3.臨床處理主要是早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停用有關(guān)藥物，并予以對癥和支持治療，一般可給多種維生素、氨基酸、ATP、輔酶A、細(xì)胞色素C、核苷酸等，防止進(jìn)一步發(fā)展，耳毒性往往是不可逆的。四、低鉀血癥血鉀小于3.5mmol/L，常與低鎂共存。持續(xù)嘔吐腹瀉可引起。輕度3.3mmol/L—3.5mmol/L，心悸，乏力，口服補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂（門冬氨酸鉀鎂、氯化鉀緩釋片）；如低于3.0mmol/L—3.3mmol/L，靜脈給藥；卷曲霉素五、甲狀腺功能減退癥癥狀：疲勞、甲狀腺腫大、乏力、虛弱、抑郁、便秘、畏寒、注意力不集中、食欲減退、體重減輕、皮膚干燥、頭發(fā)干枯檢查甲功異常左旋甲狀腺素替代治療繼續(xù)抗結(jié)核治療TSH監(jiān)測：每月復(fù)查丙硫異煙胺對氨基水楊酸六、抑郁癥活力降低，注意力不集中，精神活動(dòng)遲緩，以及自殺的念頭。家族史、個(gè)人性格特征注意宣教，主動(dòng)發(fā)現(xiàn)精神?？漆t(yī)生會(huì)診抗抑郁治療調(diào)整抗結(jié)核藥物環(huán)絲氨酸丙硫異煙胺七、肝損害：對氨基水楊酸、丙硫異煙胺，氟喹諾酮類藥。八、血液系