2020《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識(shí)》的臨床要點(diǎn)解讀

2020《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識(shí)》的臨床要點(diǎn)解讀子宮頸癌等人乳頭瘤病毒（HPV）相關(guān)疾病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)出全球消除子宮頸癌的行動(dòng)計(jì)劃。國家疾病控制中心組織全國相關(guān)專家，結(jié)合國內(nèi)外研究的最新進(jìn)展，提出了我國《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關(guān)疾病免疫預(yù)防專家共識(shí)》，對HPV相關(guān)疾病進(jìn)行了較全面的綜述。為提高臨床醫(yī)師對該共識(shí)的理解，我們對該共識(shí)的臨床要點(diǎn)作以下解讀。1在全球和我國已上市HPV疫苗當(dāng)前已在全球和我國上市的三種疫苗：雙價(jià)HPV疫苗（葛蘭素史克研發(fā)，2007年全球上市，2016年中國上市）；四價(jià)HPV疫苗（默沙東研發(fā)，2006年全球上市，2017年中國上市）和九價(jià)HPV疫苗（默沙東研發(fā)，2006年全球上市，2018年中國上市），見表1。中國研發(fā)的HPV疫苗也正在開發(fā)中，首個(gè)國產(chǎn)雙價(jià)疫苗剛剛獲批上市。2HPV疫苗的保護(hù)效力和保護(hù)效果1.

在全球三種疫苗在預(yù)防疫苗相關(guān)基因型引起與HPV相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)中，以及上市后實(shí)際應(yīng)用中均顯示出很高的效力。①雙價(jià)HPV疫苗：18~25歲中國女性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，疫苗對HPV16/18相關(guān)的上皮內(nèi)病變CIN1+和CIN2+的保護(hù)效力分別為93.2%和87.3%；對6、12個(gè)月持續(xù)性感染的保護(hù)效力分別為96.3%和96.9%；②四價(jià)HPV疫苗：在20~45歲中國女性中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，疫苗對HPV6/11/16/18相關(guān)的CIN2/3、原位腺癌（AIS）和子宮頸癌的保護(hù)效力為100%；對HPV6/11/16/18相關(guān)的6個(gè)月和12個(gè)月子宮頸持續(xù)性感染的保護(hù)效力分別為91.6%和97.5%。國外資料顯示四價(jià)HPV疫苗幾乎100%地為無HPV暴露史者提供保護(hù)，預(yù)防與HPV6和HPV11相關(guān)的生殖器疣；③九價(jià)HPV疫苗：東亞人群（包括中國香港和臺(tái)灣等地）的分析結(jié)果顯示，九價(jià)HPV疫苗對HPV31/33/45/52/58型相關(guān)的CIN1+的保護(hù)效力為100%；對HPV31/33/45/52/58相關(guān)的6個(gè)月及以上子宮頸、陰道、外陰、肛門持續(xù)感染的保護(hù)效力為95.8%。2.HPV疫苗的保護(hù)效果：①預(yù)防HPV感染：13~19歲女性接種HPV疫苗后，HPV16/18型感染減少了64%；20~24歲女性，減少了31%；②預(yù)防生殖器疣：生殖器疣發(fā)病率在10~19歲女性中下降85%~87%，在20~29歲女性中下降62%~67%；③預(yù)防子宮頸細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)異常：12~26歲女性低度和高度子宮頸細(xì)胞學(xué)異常分別下降34%和47%，20~23歲組分別下降47%和48%。3.HPV疫苗免疫原性和免疫持久性：在全球和我國的臨床試驗(yàn)中看到，無論接種哪種HPV疫苗后的免疫原性均能達(dá)到96%~100%。三種HPV疫苗均表現(xiàn)出較好的免疫持久性和長期保護(hù)效果。①雙價(jià)疫苗：9.4年隨訪時(shí)HPV16/18抗體均為陽性，未發(fā)生HPV16/18相關(guān)的CIN1+和CIN2+病變。對16~17歲女性長達(dá)12年的隨訪，HPV16/18型抗體陽性率＞90%；②四價(jià)疫苗：10~12年長期隨訪結(jié)果顯示，89%~96%的對象疫苗相關(guān)血清抗體仍為陽性；無HPV6/11/16/18相關(guān)的CIN2+病例發(fā)生，疫苗效果>90%；③九價(jià)疫苗：16~26歲的女性在接種后7.6年，9~15歲女性人群接種后6.4年，均未發(fā)現(xiàn)疫苗型別相關(guān)CIN2+的病例。3疫苗的安全性3種HPV疫苗接種后均可能引起接種部位或全身反應(yīng)等不良事件，以局部反應(yīng)為主，多表現(xiàn)為一過性輕度至中度癥狀。常見的局部反應(yīng)：疼痛、紅斑和腫脹等；全身反應(yīng)：主要有發(fā)熱、頭痛、眩暈、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛）等。全球疫苗安全咨詢委員會(huì)2017年發(fā)表的評估意見，認(rèn)為HPV疫苗具有非常好的安全性。雙價(jià)和四價(jià)HPV疫苗與腦膜炎球菌結(jié)合疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、甲肝乙肝聯(lián)合疫苗、無細(xì)胞百白破疫苗和脊灰滅活疫苗同時(shí)接種均具有較好的安全性。4HPV疫苗接種策略和方案WHO立場文件建議將HPV疫苗接種納入國家免疫規(guī)劃。對未發(fā)生性生活的女孩進(jìn)行接種，將獲得最佳的預(yù)防效果。目前，HPV疫苗在我國屬于非免疫規(guī)劃疫苗（第二類疫苗），接種單位應(yīng)遵照《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》和《預(yù)防接種工作規(guī)范》的要求，按照疫苗說明書規(guī)定和“知情同意、自愿自費(fèi)”的原則，科學(xué)地告知家長或受種者。HPV疫苗多在半年內(nèi)完成全程接種。如果由于懷孕等中斷接種，后續(xù)繼續(xù)接種未完成劑次，不必重新接種三劑。5特殊人群的接種策略1.其他高危人群：生殖道合并其他微生物感染、性生活過早、多性伴侶、口服避孕藥、多孕多產(chǎn)、不良習(xí)慣和衛(wèi)生狀況等是HPV相關(guān)疾病的高危人群，接種疫苗也可從中獲益。2017年中國子宮頸癌綜合防控指南指出，在未發(fā)生性生活的女性中接種HPV疫苗將獲得最佳預(yù)防效果；對于已發(fā)生性行為的女性，接種疫苗也有很好的保護(hù)作用，且無需在接種前進(jìn)行HPV檢測。2.一過性HPV感染女性：16~26歲HPV既往感染女性接種四價(jià)HPV疫苗后，對包括HPV16/18型在內(nèi)的任一級(jí)別CIN保護(hù)效力為100%。24~45歲的HPV既往感染女性隨訪4年，針對包括HPV16/18型在內(nèi)的CIN等HPV相關(guān)病變，四價(jià)HPV疫苗的有效性達(dá)66.9%。3.巴氏涂片檢查結(jié)果異常、已知HPV感染或HPV相關(guān)病變女性：2014年美國免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（ACIP）推薦，HPV疫苗接種可以提供針對尚未感染的HPV型別的保護(hù)。不論是否有巴氏涂片檢查結(jié)果異常、已知HPV感染或HPV相關(guān)病變，均建議至推薦年齡接種HPV疫苗。4.接受過子宮頸癌前病變治療（LEEP）的女性接種四價(jià)HPV疫苗結(jié)果顯示，接種疫苗后與疫苗HPV型別相關(guān)的復(fù)發(fā)性CIN2/3的概率顯著降低（8.5%和2.5%，P<0.05）。5.HIV感染人群：接種雙價(jià)HPV疫苗后仍可獲得88.8%~90%的抗體陽轉(zhuǎn)率，且免疫反應(yīng)不受CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和HIV病毒載量影響。接種四價(jià)HPV疫苗后，疫苗相關(guān)型別抗體陽轉(zhuǎn)率可≥95%。6.免疫功能異?；颊撸航臃N四價(jià)HPV疫苗后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者HPV疫苗型別相關(guān)抗體陽轉(zhuǎn)率可達(dá)70%~100%；慢性腎病的兒童接種四價(jià)HPV疫苗后的抗體陽轉(zhuǎn)率仍可達(dá)88%~100%；接受過器官移植的兒童接種四價(jià)HPV疫苗后的抗體陽轉(zhuǎn)率為47.4%~75%；研究未發(fā)現(xiàn)接種四價(jià)HPV疫苗在觀察期內(nèi)增加自身免疫性疾?。ˋD）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。7.感染性腸?。↖BD）患者和特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）患者：接種3劑后發(fā)生的不良事件，均與接種四價(jià)HPV疫苗無關(guān)或不太可能有關(guān)。8.孕婦：尚無證據(jù)證明意外暴露于HPV疫苗會(huì)增加自發(fā)性流產(chǎn)和其他不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。但是，建議孕期婦女或備孕婦女應(yīng)推遲到妊娠期結(jié)束后再接種HPV疫苗。HPV疫苗接種禁