膿毒癥的病理生理學(xué)和治療

膿毒癥的病理生理學(xué)和治療(綜述)7521萬多病人死亡1由無法控制炎癥引起的疾病當(dāng)前流行的理論是:3-5LewisThomas的撰文使這種觀點(diǎn)得到普及，當(dāng)時(shí)他寫道“那些看起來強(qiáng)行進(jìn)入我們身體的微生物…變成…更像一個(gè)旁觀者…我們對這些微生物存在的反應(yīng)是使我們自己生病。我們與這些細(xì)菌進(jìn)行戰(zhàn)斗的武器是那么強(qiáng)大…以至于我們遭受這些武器的危險(xiǎn)超過了入侵者帶給我們的危險(xiǎn)。”6一次共識會議將膿毒癥定義為“在感染期間發(fā)生的全身炎癥反應(yīng)綜合征”3。人們對能阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)的下列藥物進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn):78(TNF)9，10，白介素11112。抗炎藥物的失敗導(dǎo)致研究人員提出疑問:膿毒癥病人的死亡是否由無法控制4，13-15。由于病人情況不均一，以及細(xì)菌培養(yǎng)陰性的膿毒癥發(fā)生率很高，因此，有關(guān)膿毒癥治療的臨床試驗(yàn)很難進(jìn)行。研究結(jié)果的解釋很復(fù)雜，原因是，轉(zhuǎn)歸分析生成了各種未進(jìn)行前瞻性定義的事后(posthoc)分層。膿毒癥死亡由過度刺激免疫系統(tǒng)所致的理論，建立在一些似乎并不能反映人類臨床情況的動物研究的基礎(chǔ)上16-18α)17。在這些研究中，動物死于“細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokinestorm)16-18。在一些類型的膿毒癥中，例如腦膜炎球菌菌血癥中，TNF-α的血循環(huán)水平很高，并且與病死率相關(guān)19，2055例患兒中(32例為腦膜炎奈瑟菌感染)91%TNF-α水1921-24。Debets4311TNF5～10pg/ml)21。8710%TNF-α1β22，23。盡管細(xì)胞因子被視為是罪魁禍?zhǔn)?，但他們在膿毒癥中也存在有益作用。在腹膜炎動物模型中的研究證實(shí)，阻斷TNF-α可使生存率發(fā)生惡化25，26。在中性粒細(xì)胞減少的膿毒癥模型中，聯(lián)合進(jìn)行抗TNF-α和白127。在臨床試驗(yàn)中，TNF9。TNF-α在抗感染中的作TNF28。最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)再次激起人們針對膿毒癥病人中抑制細(xì)胞因子的價(jià)值展開爭論。該試驗(yàn)表明，一組膿毒癥病人在接受直接抗TNF-α治療后出現(xiàn)生存率改善29。另外，在膿毒癥病人中進(jìn)行的抗炎藥物臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，雖然大劑量抗炎藥通常對這些病人都有害，但對一部分病人(大約10%)有益13。我們對介導(dǎo)人體對微生物反應(yīng)的細(xì)胞信號通路的了解取得了進(jìn)展。這些進(jìn)展已經(jīng)證實(shí)，阻斷內(nèi)毒素以toll樣受體(TLRs)30-32C3H/HeJTLRs在30，這種小鼠由于在toll4基因(TLR4)中存在一個(gè)突變而對內(nèi)毒素耐受。盡管這些小鼠對內(nèi)毒素耐受，但他們在發(fā)生真實(shí)的膿毒癥時(shí)死亡率仍升高33，34。在人類中也發(fā)現(xiàn)了TLR4突變，這35。因此，雖然內(nèi)毒素有惡化病情的作用，但完全阻斷內(nèi)毒素可能也是有害的。在納入膿毒癥病人進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，使用單克隆抗內(nèi)毒素抗體不能改善轉(zhuǎn)歸的原因是很復(fù)雜的36。免疫系統(tǒng)衰竭?膿毒癥病人有與免疫抑制一致的特征，包括遲發(fā)性過敏反應(yīng)的消失、不能清除感染和易感醫(yī)院內(nèi)感染。膿毒癥病人采用抗炎治療方法失敗的一個(gè)原因可能是，綜合征隨時(shí)間而發(fā)生改變。最初時(shí)，膿毒癥可能以炎性介質(zhì)增加為特征。但隨著膿毒癥的持續(xù)，病情將向著抗炎免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變38，39。一些研究表明在膿毒癥中存在免疫抑制的證據(jù)，這些研究顯示，采自膿毒癥病人的全血與采自對照病人的全血相比，在脂多糖刺激后，前者釋放的炎性細(xì)胞因子TNF-α和白介素1β的數(shù)量顯著較小40。在膿毒癥病人中，膿毒癥誘發(fā)的免疫抑制的不良后果可通過使用干擾素γ而逆轉(zhuǎn)41。這種免疫刺激物可恢復(fù)巨噬細(xì)胞生成TNF-α41。膿毒癥中免疫抑制的機(jī)制圖1.對病原體的反應(yīng)，涉及多種免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和CD4T細(xì)胞之間的“對話”。CD4T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(如干擾素γ)CD4T細(xì)胞[2T細(xì)胞(Th2)]10。CD4T細(xì)1212CD4T細(xì)胞分泌炎性[1T細(xì)胞(Th1)]((無反應(yīng))。先前吞噬了壞死細(xì)胞的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞將產(chǎn)生一系列炎性細(xì)胞因子(Th1)可誘導(dǎo)一系列抗炎性細(xì)胞因子或無反應(yīng)?！?”號指上調(diào)，“-”號指下調(diào)。如果既有“+”號又有“-”號，即既可能發(fā)生上調(diào)，也可能發(fā)生下調(diào)，這取決于各種因素的情況。向抗炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)變CD4T42，43。這些細(xì)胞分泌具有炎癥特性的細(xì)胞因子[1型輔助T細(xì)胞(Th1)]，包括TNF-α、干擾素γ和白介素2，或分泌具有抗炎特性的細(xì)胞因子[2T細(xì)胞(Th2)]，例如，白介素410(1)。決定CD4TTh1反Th242。在來自燒傷或創(chuàng)傷病人的單核細(xì)胞中，Th1Th2410的水Th238，44101043，45。無反應(yīng)無反應(yīng)(Anergy)是一種對抗原無反應(yīng)的狀態(tài)。T細(xì)胞不能針對其特異性抗原而反應(yīng)性增殖或分泌細(xì)胞因子，則為無反應(yīng)。HeideckeTTh1功能下降，Th246。T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌存在缺陷與死亡率相46TT47。凋亡細(xì)胞的死亡可能觸發(fā)膿毒癥誘導(dǎo)的無反應(yīng)。雖然傳統(tǒng)的看法是，細(xì)胞因壞死而死亡，但最近的工作已經(jīng)顯示，細(xì)胞可以通過細(xì)胞凋亡(即基因程序化的細(xì)胞死亡)而死亡。在細(xì)胞凋亡時(shí)，細(xì)胞通過激活分解細(xì)胞的蛋白酶而發(fā)生“自殺”48，49。在發(fā)生膿毒癥期間，大量的淋巴細(xì)胞和胃腸道上皮細(xì)胞通過細(xì)胞凋亡50-5253，54。細(xì)胞死亡的類型決定了生存免疫細(xì)胞的免疫功能(1)55-57。凋亡細(xì)胞誘發(fā)無反應(yīng)或誘發(fā)抗炎的細(xì)胞因子，這將破壞對病原體的反應(yīng)，然而壞死的細(xì)胞引起免疫刺激，并增強(qiáng)抗微生物的防御功能(1)55-57。免疫細(xì)胞死亡CD8TB(2)CD4T細(xì)胞(3)和濾泡樹突細(xì)胞(3)的水平。淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞的消失尤為重要，原因是，這種情況發(fā)生在危及生命的感染中，當(dāng)淋巴細(xì)胞的克隆擴(kuò)增可被預(yù)期時(shí)。創(chuàng)傷病人(、CE)和死于膿毒癥病人(、DF)6B細(xì)胞(CD20)進(jìn)行染色的未放大顯微鏡檢查圖像。深染區(qū)是肉眼可見的淋巴小結(jié)中的B細(xì)胞密集區(qū)。膿毒癥病人的淋巴小結(jié)顯著小于和少于創(chuàng)傷病人。圖3.創(chuàng)傷病人(圖A和C)或死于膿毒癥病人(圖B和D)脾臟中的淋巴小結(jié)樹突狀細(xì)胞(CD21)(上圖，×600)和CD4T細(xì)胞(下圖，×600)的免疫組化染色。膿毒癥病人的淋巴小結(jié)樹突狀細(xì)胞和CD4T細(xì)胞(位于T細(xì)胞豐富的小動脈周圍區(qū))顯著少于創(chuàng)傷病人。在發(fā)生膿毒癥期間，在對病人進(jìn)行循環(huán)血淋巴細(xì)胞檢查時(shí)，由細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞消失幅度很明50。在一項(xiàng)研究中，1915例病人的淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于正常值下限[平均值(±SD)500±270/mm31200/mm3]BCD4T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的消失分別減少抗體生成、巨噬細(xì)胞激活和抗原提呈。動物研究的結(jié)果闡述了淋巴細(xì)胞缺失的潛在意義，這些動物研究顯示，防止淋58-61141，62，63。對LewisThomas理論的重新評價(jià)LewisThomas6LewisThomas理論認(rèn)為，身體對感染和傷害的原發(fā)4，13，14，64。MunfordPugin堅(jiān)持認(rèn)為，身體的正常應(yīng)激反應(yīng)是抗炎機(jī)64。他們推測，免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子既64HeideckeT細(xì)胞功46。Weighardt和同事在重大內(nèi)臟手術(shù)后發(fā)生膿毒癥的病人中檢驗(yàn)了脂多糖刺激后單核細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)65656514，38，39。宿主遺傳因素66。一些人在控制宿主對微生物反應(yīng)的基因中只發(fā)生了一個(gè)堿基對的改變(單核苷酸多態(tài)性)67-69TNF1受體、FcγTLRs67-69。細(xì)胞因子的多肽性可能決定了所產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子的濃度，并可能影響個(gè)人是否對感染發(fā)生明顯的過度炎癥反應(yīng)還是低炎癥反應(yīng)。膿毒癥病人的死亡危險(xiǎn)與TNF-α和TNF-β的基因多態(tài)性相關(guān)69。對肺炎和膿毒癥病人中多態(tài)性的作用進(jìn)行檢驗(yàn)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。這種多態(tài)性可能最終被用來發(fā)現(xiàn)在感染期間有發(fā)生膿毒癥和器官功能障礙高度危險(xiǎn)的病人。因此，在將來，對于特定病人，醫(yī)師可能采用遺傳信息來指導(dǎo)免疫治療以調(diào)節(jié)病人的反應(yīng)。有關(guān)中性粒細(xì)胞的驚人發(fā)現(xiàn)但中性粒細(xì)胞過度釋放氧化物和蛋白酶也被認(rèn)為是引起器官損傷的原因。在膿毒癥病人中，由于中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)貯留和經(jīng)常發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥，因此人們認(rèn)為，在中性粒細(xì)胞過度大量激活與器官損傷之70。盡管在涉及中性粒細(xì)胞介導(dǎo)損傷的動物研究中有這種結(jié)果，但采用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)來增加中性粒細(xì)胞數(shù)量并增強(qiáng)其功能的其他研究卻證實(shí)，膿毒癥病人的生存率得到改善。G-CSF71，72。在社區(qū)獲得性肺炎病人中，盡管白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加到7萬/mm3，但未發(fā)現(xiàn)對肺功能有不良影響的證據(jù)71。雖然一部分多G-CSFG-CSF治療并沒有出現(xiàn)任何生存72。G-CSF胞大量增多是否有害。但是，這兩項(xiàng)臨床研究意味著，阻斷中性粒細(xì)胞功能來預(yù)防膿毒癥并發(fā)癥將不可能獲益。另外，旨在增加膿毒癥病人的中性粒細(xì)胞數(shù)量或增強(qiáng)其功能的治療也不可能有效。尸檢研究得出的教訓(xùn)73，74205030～90分鐘內(nèi)獲得病人組39，54，75。與此前曾經(jīng)注意到的情況一樣，大量后癥最可能加速了這些生理過程。20例病人中有7例在中央靜脈區(qū)(據(jù)推測這個(gè)區(qū)域在缺氧后容易損傷)的肝細(xì)胞發(fā)生局灶性壞死，在死亡前有心肌梗死證據(jù)的3例病人在大腦和心臟中也出現(xiàn)了局灶性壞死。細(xì)胞冬眠是器官功能障礙的一種機(jī)制從尸檢研究中得到的另一項(xiàng)有趣的結(jié)果是，在死于膿毒癥的病人中可以見到，組織學(xué)結(jié)果與器官功能50。心臟、腎臟、肝臟和肺臟中的細(xì)胞死亡相對較輕，并沒有反映出更廣泛器官功能障礙(沒有一例病人有腦膜炎球菌血)患有膿毒癥并急性腎功能衰竭的病人的50。這些結(jié)果與急性腎功能衰竭病人中研究的結(jié)果相似，在急性腎功能衰竭病人中，顯微鏡檢查顯示，腎小管壞死程度與腎功能障礙水76，7778。(cellstunning)”來解釋，79。可能情況是，膿毒癥激活防御機(jī)制，使細(xì)胞的變化過程消減到最基本Fink80的實(shí)驗(yàn)室研究工作提出了一種可能的有關(guān)細(xì)胞頓抑的分子學(xué)基礎(chǔ)，他們的研究顯示，過氧化亞硝基(peroxinitrite)或其他氧化物引起核酶聚-二磷酸腺苷(ADP)-核糖聚合酶的活化，繼發(fā)引起煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的耗竭，其結(jié)果是，受到免疫刺激的腸細(xì)胞的氧耗量下降。膿毒癥病人的死亡81。雖然膿毒癥病人經(jīng)常發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，但這種病人極少死于低氧血癥或高碳酸82。腎功能衰竭很常見，但單純腎功能衰竭不是致死性的，原因是可以使用透析來治療。肝功能障礙:咨詢醫(yī)師后決定繼續(xù)治療無效而不升級治療時(shí)。膿毒癥治療的新概念對住在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房的病人進(jìn)行治療的醫(yī)師必須全面了解這種病人發(fā)熱的常見感染性和非感染性原因(2)。許多發(fā)生了膿毒癥的病人，例如老年病人或尿毒癥病人，不出現(xiàn)發(fā)熱83:神志狀態(tài)的輕微改變、白細(xì)胞計(jì)數(shù)或中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的輕度增加或減少、血糖水平升高。早期識別膿毒癥是成功治療的關(guān)鍵。活化蛋白CC(一種抗凝劑)C19.4%6.1%84CVa和因子VIIIa，因而防止凝血酶的生成85?？鼓齽┰谀摱景Y病人中的療效一直歸結(jié)于凝血系統(tǒng)與炎癥級聯(lián)反應(yīng)之間85C抑制，可通過抑制血小板活化、中性粒細(xì)胞聚集和肥大細(xì)胞脫顆粒而C有直接抗炎特性，包括阻斷單核細(xì)胞生成細(xì)胞因子和阻斷細(xì)胞黏附。一個(gè)使人感到迷惑的問題是，在治療膿毒癥時(shí)，為什么活化蛋白能取得成功，而另外兩種抗凝劑即抗凝血酶III86和組織因子通路抑制劑卻無效。有關(guān)這兩種抗凝劑無效的可能解釋是，他們在凝血級聯(lián)反應(yīng)中的不同部位起作用。另外，活化蛋白C有抗細(xì)胞凋亡作用，這種作用可能是其有效的原因87。有關(guān)活化蛋白C合理使用及其潛在不良作用(特別是出血)的爭論，最近一些文章已經(jīng)對此進(jìn)行了討論88-90。與活化蛋白C相關(guān)的主要危險(xiǎn)是出血。在一項(xiàng)活化蛋白C的研究中，3.5%的病人有嚴(yán)重出血(顱內(nèi)出血，危及生命的出血發(fā)作或需要輸血≥3個(gè)單位的出血)，相比之下，接受安慰劑治療的病人中只有2%(P<0.06)。在臨床試驗(yàn)結(jié)束后開放標(biāo)簽使用活化蛋白C時(shí)，520例病人中有13例(2.5%)發(fā)生了顱內(nèi)出血88。有人建議，在國際標(biāo)準(zhǔn)化率大于3.0或血小板計(jì)數(shù)少于3萬/mm3的病人中，在使用活化蛋白C時(shí)要小心。在當(dāng)前，活化蛋白C只獲準(zhǔn)用于器官損害最嚴(yán)重和死亡概率最高的膿毒癥病人。在許多醫(yī)院，活化蛋白C的使用只限于符合急性生理和慢性健康評估(APACHEII)評分系統(tǒng)規(guī)定的膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)的更嚴(yán)重病人。對高血糖進(jìn)行強(qiáng)化胰島素治療VandenBerghe80～110mg/dl(4.4～6.1mmol/L)的強(qiáng)化180～200mg/dl(10.0～11.1mmol/L)的常規(guī)治療相比，前者可降低殘疾9146%。采用強(qiáng)化胰島素治療的菌血癥病人比接受常規(guī)療法治療的病人有更低的死亡率(12.5%29.5%)島素治療可減少多器官衰竭所致的死亡率。胰島素在膿毒癥中的保護(hù)機(jī)制尚不清楚。在高血糖病人中，中性粒細(xì)胞的吞噬功能受到損害，糾正高92。胰島素通過激3-激酶-Akt9080～110mg/dl糖性腦損傷。經(jīng)常監(jiān)測血糖是必不可少的，尚需要進(jìn)行一些研究，以確定較不嚴(yán)格地控制血糖例如將血糖120～160mg/dl(6.7～8.9mmol/L)時(shí)是否能提供相同的益處。容積復(fù)蘇Rivers93。Rivers等使用輸注膠體或晶體、血管活性藥物和輸注紅細(xì)胞的方法來增加輸氧量。評估輸氧量是否充分所選用的終點(diǎn)指標(biāo)是混合靜脈血氧飽和度、乳酸pH(接受標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇治療)在最67～72小時(shí)期間，接受早期目標(biāo)指導(dǎo)治療組pH30.5%46.5%(P=0.009)。因此，在出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥的病人中，早期進(jìn)行治療干預(yù)，以恢復(fù)輸氧量和需氧量之間的平衡可提高生存率。對接受復(fù)蘇治療的病pH和有可能的話檢測中央靜脈氧飽和度。皮質(zhì)類固醇使用大劑量皮質(zhì)類固醇(30mg/kg體重)94Annane2001研究表明，病情極重、需要使用升壓藥和長時(shí)間機(jī)械通氣的持續(xù)休克的膿毒癥病人，在接受“生理”劑量的皮質(zhì)類固醇治療時(shí)可以從中獲益95。據(jù)推測，這些病人盡管有血循環(huán)皮質(zhì)醇水平的升高，但仍可能有“相對”腎上96。對皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生生理反應(yīng)(盡管血漿皮質(zhì)醇水平正?；蛏?的有關(guān)解釋是，隨著腎上腺素能受體的9620μg/dl96。Annane和同事進(jìn)行的研究中，膿毒癥休克病人使用氫化可的松(50mg，靜脈注射，4次)和氟氫可的松(50μg7天，與對照組比較，生存率改善97。即使在基線血漿皮質(zhì)醇水9μg/dl，則聯(lián)合治療仍然有益。有一些讓人感到擔(dān)憂的是下列事實(shí):在沒有腎上腺功能不足并接受皮質(zhì)類固醇治療的病人98。第二個(gè)被提出來的問題是，病人中死亡率很高，在人的研究中，小劑量氫化可的松有效，但該結(jié)果尚未在其他研究組中得到證實(shí)。毒癥中免疫反應(yīng)性質(zhì)的新觀念43例假設(shè)病人的反應(yīng)。反應(yīng)因子基因或其他免疫效應(yīng)器分子或其受體的多態(tài)性。圖4.3例假設(shè)膿毒癥病人的免疫學(xué)反應(yīng)。最初的免疫反應(yīng)是過度炎癥反應(yīng)，但反應(yīng)迅速發(fā)展為炎癥反應(yīng)低下。在住院期間隨著發(fā)生繼發(fā)感染，可發(fā)生第二次高免疫反應(yīng)狀態(tài)的沖擊。在假設(shè)發(fā)生了嚴(yán)重腦膜炎球菌感染的健康人中，在最初時(shí)發(fā)生了強(qiáng)烈的TNF-α和其他炎性細(xì)胞因子?？赡苡捎谶^度炎癥狀態(tài)而發(fā)生死亡，抗炎治療可能提高生存概率。如果感染快速消除，則只有一個(gè)極輕微的低免疫功能狀態(tài)。在假設(shè)患有憩室炎的營養(yǎng)不良老年人中，最初的反應(yīng)有限，并且，如果感染持續(xù)存在，將會發(fā)生長時(shí)間的低炎性反應(yīng)，以后會發(fā)生康復(fù)或死亡。在假設(shè)患有糖尿病、慢性腎功能衰竭和肺炎的病人中，最初的反應(yīng)是遲鈍的，并且會有長期免疫功能抑制，抑制達(dá)