巴比妥類藥物的

第十章巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析課程：《藥物分析1》專業(yè)班級：藥學(xué)101102所在學(xué)院：化學(xué)化工學(xué)院任課教師：邊可君

巴比妥類和苯并二氮雜卓類藥物是臨床常用的催眠鎮(zhèn)靜藥。由于這些藥物應(yīng)用廣泛，容易因不合理使用而引起中毒。樣品：藥物的原料制劑生物樣品

Contents基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)1鑒別試驗2特殊雜質(zhì)檢查3含量測定4本章重點介紹：一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（化學(xué)性質(zhì)與分析方法間的關(guān)系）二、鑒別試驗三、含量測定§10.1巴比妥類藥物的分析一、巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

丙二酸酯脲+環(huán)狀丙二酰脲C2H5C2H5縮合巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)

巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式132亞胺基團1,3-二酰1，3二酰亞胺基團HH互變異構(gòu)為烯醇式結(jié)構(gòu)

弱酸性弱酸性環(huán)狀母核部分區(qū)別各種巴比妥類藥物取代基部分環(huán)狀丙二酰脲1,3-二酰亞胺基團決定巴比妥類藥物特性515,5-取代1,5,5-取代R1R2R3S硫取代亞硝基化反應(yīng)甲醛-硫酸反應(yīng)苯巴比妥使碘、溴或高錳酸鉀褪色司可巴比妥鈉硫噴妥鈉PbS↓二、巴比妥類藥物的理化性質(zhì)(Physicalandchemicalproperties)

（一）性狀：

白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉未，具有固定的熔點。（二）溶解度：游離巴比妥類藥物于水，

于乙醇等有機溶劑；其鈉鹽則。

微溶或極微溶易溶

于水，而于有機溶劑易溶不溶（三）穩(wěn)定性六元環(huán)的結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，酸，氧化劑，還原劑時不會破裂，堿共沸時則水解開環(huán)。（四）弱酸性*酮式-烯醇式互變異構(gòu)*在水溶液中可以發(fā)生二次電離

本類藥物的水溶液顯弱酸性（pKa為7.3-8.4），可與強堿形成水溶性的鹽類與強堿的聲成鹽反應(yīng)徑（主要是大鈉鹽）：用于分離貞、鑒別、岡檢查、含映量測定（五）典水解反社應(yīng)△2NH3↑具氨臭胸味，可吧使?jié)駶櫳t石蕊含試紙變丸藍巴比妥鈉餃注射液不詠能預(yù)先配興制進行加缸熱滅菌，嶼須制成粉或針劑，臨精用時溶解檢。1.墓與銀宰鹽的反動應(yīng)5,5丈-取代（六）填與重金菊屬離子姨反應(yīng)一銀鹽是波可溶性的細，硝酸銀山應(yīng)過量。1，5卸，5取栗代的藥將物只能握形成一驢銀鹽2.凡與銅崗鹽的反冰應(yīng)（Zwi救kker支反應(yīng)）吡啶紫色溶液紫色↓吡啶綠色↓首先巴比陶妥在堿性綿的吡啶溶仁液中易形搬成更多的步烯醇式異辦構(gòu)體；吡元啶與銅離褲子形成配左位二價陽聽離子；與旁二位碳上掙的氧結(jié)合腹，成有色碌絡(luò)合物。有色配位?；衔镉眠@種形爹式表示也福是一樣的SS紫色巴比妥類

——綠色↓硫噴妥鈉

——在pH鋸較高的征溶液中潑，5，過5取代狠的親脂扔性越強歌，生成竊的紫色男物越容仰易溶于它氯仿，癢可以此花鑒別。3、與鈷其鹽的反應(yīng)兆（Par悟ri試驗悼）反應(yīng)條件樹：①無水條之件，所用沸試劑均應(yīng)姥不含水分孫。②常用欲試劑：礙無水乙泄醇或甲薯醇，醋酸鈷、察硝酸鈷或碌氧化鈷；③堿性甘：異丙孝胺或吡間啶。與銅鹽吡顯啶法有什束么不同？4、與榨汞鹽的反草應(yīng)巴比妥核類藥物貧+汞鹽垃→白色乏↓（可溶假于氨試記液）可用硝既酸汞或歲氯化汞膠。汞可朵以看作倚是堿，拴而二酰久亞胺之鵝氨基是去具有酸與性的。哲成沉淀更的汞鹽澇。+績Hg(轉(zhuǎn)NO3)2-HN綁O3+NH3+H2O白色（七）扔與香冶草醛（頃van拿ill涌in）窗的反應(yīng)BP耐200聯(lián)9，英句國藥典貞：瓷盤中加牲戊巴比妥毒10mg犬，香草醛傻10m村g，硫酸腐2ml，立混合，水姻浴上加熱蝴，2mi坊n，產(chǎn)生忘棕紅色，續(xù)放冷，加都乙醇5m多l(xiāng)，先變泳紫后轉(zhuǎn)藍遵。H2SO4△-H2O+CH3CH2OH棕色HH棕色-紫色-藍色和水相團比，乙艦醇是堿寫，生成漢烯醇式煎的異構(gòu)呢體。（八）重紫外吸級收光譜饑特征巴比妥獵類藥物稀的紫外饞吸收光競譜特征和梳其電離逃的程度購有關(guān)硫代巴比辟妥類藥物刺在酸性或巷堿性溶液瘋中，均有譯較明顯的覆紫外吸收巴比妥類賢藥物，在酸性溶液中市，因不火電離，父幾乎無滲明顯的尿紫外吸鎖收。在pH跳10的堿性溶液中癢，發(fā)生撞一級電漆離，于240搬nm波長處有隆最大吸收國。在pH1儉3的強堿性溶液中，莊發(fā)生二級伴電離，最其大吸收紅移至竹255繪nm波長處H2SO4溶液(新0.0景5mo北l/L贏)未電離pH9洪.9緩招沖溶液一級電離NaO志H溶液拌(0.浪1mo孝l/L丟)(竟pH份13)二級電禿離巴比妥寨類藥物浩的紫外牌吸收光繁譜Anm255n福m240n查m1,5,腫5-三取賢代巴比妥井類藥物不尤存在二級席電離，最祖大吸收波蓄長不變。硫代巴比肢妥類藥物趁在酸性或送堿性溶液鄰中，均有削較明顯的矩紫外吸收認(rèn)。硫噴妥的奮紫外吸收彎光譜HCl離溶液爹(0.1漿mol/伶L)N民aOH狀溶液狐(0.1鋤mol/丘L)巴比妥斥類藥物焦的紫外窗吸收光畏譜特征石和其電剪離的程業(yè)度有關(guān)蜘。（九）簡、色譜榨行為特熟征TLC呀、GC名、HP寇LCTLC忙：生待物樣品疲分析一般采用巨對照品（江或標(biāo)準(zhǔn)品臘）比較法民，要求供敲試品斑點此的Rf值應(yīng)與對冊照品斑點貓一致。取巴比妥漏類藥物5號0ug，哨點于硅膠早60F254薄層板，柏氯仿：丙扛酮（4：望1）展開相，溫?zé)峥掌饸飧稍?，鹿先?%梳氯化汞乙代醇液，再乎噴2%兼1，5-獲二苯卡巴現(xiàn)腙。在紫張色背景上逝顯白色斑葡點。GC：望巴比妥杏的GC哪行為很獄好。（十)營顯微結(jié)晶藥物本箭身的結(jié)壩晶苯巴比古妥：球形→支花瓣狀巴比妥騎：長方形；反應(yīng)產(chǎn)養(yǎng)物的結(jié)插晶巴比妥誕＋銅吡惜啶試液拔→十字旁形紫色結(jié)累晶苯巴比妥澇＋銅醫(yī)吡啶試液亡→細粒小不規(guī)則游或似菱形乳的淺紫色糕結(jié)晶10-4二軌鑒仍別試驗劈燕(T須est泄of乞id品ent伯ifi象cat軍ion獲)（一）、衫丙二酰脲堤類反應(yīng)本品顯丙爆二酰脲類疼的鑒別反叨應(yīng),為共隆有的反應(yīng)杏，收載于吹藥典附錄蜻中。取供試品戒約0.1靜g，加碳伙酸鈉試液罰1ml與覽水10m棵1，振搖壇2min衫，濾過，線濾液中逐允滴加入硝妹酸銀試液濫，即白色穗沉淀，振透搖，沉淀猛即溶解；賊繼續(xù)滴加響過量的硝視酸銀試液開，沉淀不萍再溶解。1.與類銀鹽的反牢應(yīng)附錄Ⅲ刪一吸般鑒別隔試驗取供試品五約50m職g，加吡已啶溶液（鄉(xiāng)豐1→10螞）5m1壁，溶解后架，加銅吡腎啶試液（發(fā)硫酸銅4協(xié)g，水9用0ml溶俘解后，加芳吡啶30陶m1，即祖得）1m猶1，即顯欲紫色或生廈成紫色沉變淀。2.與權(quán)銅鹽的反虛應(yīng)（二）熔今點測定及的衍生物熔遞點測定1.顧熔點測進定巴比妥類專的鈉鹽＋忘酸→呀游離巴比布妥類藥物胖↓→沙過濾→料洗滌事→干燥曲→測熔匙點舉例如敗下：司可巴比伸妥鈉的鑒挽別ChP（奏2010購）取本品約屋1g，浸加水10囑0ml炎溶解后，漠加稀醋酸暗5ml，堡強力攪拌歌，再加水誰200m吐l，加熱攻煮沸，溶旅解成澄清批溶液，（媽液面無油婆狀物），夏放冷，靜杰置，析出席結(jié)晶。過躲濾，結(jié)晶吃在70℃干燥，熔鄉(xiāng)豐點約為9沸7℃。苯巴比妥革鈉的鑒別ChP（良2010周）取本品約殿0.5枝g，加水懲5ml園溶解后，豆加稍過量醒稀鹽酸，變即析出白割色結(jié)晶性暫沉淀，濾姻過；沉淀到用水洗凈弊，在10畏5℃干燥孕后，依法深測定，熔頭點為17砍4-17昂8℃。2、制資備衍生企物測定據(jù)熔點（三）這特殊取陷代基或卸元素的柄鑒別試海驗反應(yīng)（1）聰與碘試棕液的反見應(yīng)司可巴比覆妥鈉牛ChP（討2010面）取本品雞0.1邪g，端加水1甲0m服l溶解秀后，加徑碘試液昨2m1里，所顯眠棕黃色破在5名min宴內(nèi)消失疾。也可梨使溴試拐劑褪色側(cè)。不飽和烴封取代基的蝕反應(yīng)丙烯基孫的反應(yīng)I-II︱︱（2）康與KM傭nO4的反應(yīng)含不飽娘和取代卵基的巴發(fā)比妥類要藥物具辯有還原哭性，在愁堿性水桿溶液中源與紫色纏高錳酸服鉀反應(yīng)銜生成棕變色二氧守化錳。KMnO42.抵苯環(huán)批取代基外的反應(yīng)（1）標(biāo)與亞硝建酸鈉-甜硫酸反邊應(yīng)紫紅色橙紅橙黃確切原理徑不清，可仰區(qū)別是否搞含有苯環(huán)側(cè)?！捐b別】柳取本品約膠10m串g，加硫繼酸2滴與毅亞硝酸鈉讀約5m法g，混合將，即顯橙壘黃色，隨賊即轉(zhuǎn)橙紅冠色。（2）痛與甲醛遙-硫酸腐反應(yīng)無此現(xiàn)象玫瑰紅接界面取本品涉約50毫mg爺，置試訓(xùn)管中，御加甲醛架試液1玩ml享，加熱油煮沸，流冷卻，屢沿管壁呼緩緩加施硫酸0搜.5驢ml，回使成兩碼液層，鐘置水浴列中加熱刑。界面蛋顯玫瑰需紅。苯巴比悶妥傍ChP猛（20厭10）（3）始硝化反市應(yīng)：與硝酸杏鉀硫酸閑共熱，那發(fā)生硝顧化，生乎成黃色硝基化合載物。3.草硫元斤素的反復(fù)應(yīng)NaOHS2-+Pb2+→PbS瀉↓黑硫代巴費比妥類劫與巴比瘡?fù)最惖脑鼌^(qū)別4、鈉蠅鹽的反聽?wèi)?yīng)ChP鈔附錄“灶一般鑒字別試驗謊”焰色反盆應(yīng)與醋酸氧糠鈾鋅反應(yīng)黃色黃色↓本節(jié)小昂結(jié)1．掌笛握巴比只妥類藥欠物的化斷學(xué)結(jié)構(gòu)撫與分析拴方法間爆的關(guān)系去：（1）弱敘酸性（2）散水解性（3）與崖重金屬離亦子的反應(yīng)2．掌嘆握巴比權(quán)妥類藥曠物的鑒雖別：（1）籍與重金嘴屬的反彎應(yīng)（2）特蒜殊取代基聽（不飽和率烴基取代叉、芳環(huán)取凳代）和硫遞元素的鑒獨別試驗201度0：[孤121句—12企5]用衣于鑒別輛反應(yīng)的豈藥物A、硫喜噴妥鈉嚴(yán)B、鑄苯巴比據(jù)妥C、A湯和B撞均可但D、犬A和B續(xù)均不甲可121畫、與堿凡溶液共槐沸產(chǎn)生某氨氣122框、在堿順性溶液配中與硝寄酸銀試咸液反應(yīng)更生成白乎色沉淀123鋸、在堿靜性溶液抖中與P祝b2+離子反咽應(yīng)，加蜜熱后有黑色沉淀124、芳與甲醛-召硫酸反應(yīng)雷生成玫瑰費紅色環(huán)125灣、酸性沃溶液中虛與三氯拆化鐵反輛應(yīng)顯紫搏堇色CCABD98：滔81、餐巴比妥秀類藥物演在吡啶拔溶液中效與銅吡啶殺試液作進用，生斥成配位碰化合物，拍顯綠色全的藥物概是A、苯熔巴比妥B、異戊綿巴比妥C、司圍可巴比計妥D、巴應(yīng)比妥E、硫噴低妥鈉98：1動36、巴辜比妥類藥賢物的鑒別朽方法有A、與鋇秒鹽反應(yīng)生梯成白色化就合物B、與釘鎂鹽反仗應(yīng)生成摩紅色化胖合物C、與銀瀉鹽反應(yīng)生狡成白色沉掏淀D、與銅耗鹽反應(yīng)生托成有色產(chǎn)猛物E、與準(zhǔn)氫氧化使鈉反應(yīng)廣生成白壩色沉淀99：侵82、裙硫噴妥矛鈉與銅變鹽的鑒齊別反應(yīng)生成物顛為A、紫色B、綠色C、蘭色D、黃色E、紫前堇色99m傍:14姜0、巴左比妥類摔藥物具午有的特株性為A、弱堿滅性B、弱青酸性C、易與躍重金屬離拋子絡(luò)合D、易水頸解E、具腦有紫外睛特征吸羞收三鴨特殊雜什質(zhì)的檢術(shù)查(Th尋er孕ela莫tiv飲es哨ubs克tan衛(wèi)ce承tes鑼t)1.筑酸度2.喇乙醇歪溶液的晌澄清度3.恢中性梅或堿性屬物質(zhì)割重量法Syn裂ofA牧moba濱rbit哨al(戴P15)用丙二酸散二酯合成醒法，在乙可醇鈉的催邊化下，在測2位碳上灶先上較大但的異戊基辰，再上較誦小的乙基治，最后與隔脲素關(guān)環(huán)改縮合。三、特科殊雜質(zhì)泳試驗(一)委苯巴比妥坦的特殊雜悉質(zhì)檢查ⅠⅡⅢ三、特北殊雜質(zhì)辣試驗1酸嫁度主要控制苯基丙二蓄酰脲。是乙補基化產(chǎn)民物不完鹿全而產(chǎn)兩生的。籃因5位蔽存在氫毒，使酸態(tài)性比巴鵲比妥強商，能使據(jù)甲基紅劉指示劑拔成紅色款。檢查方殼法取本品0宿.2克，勿加水10安ml，煮茅沸攪拌1僑min，鴨放冷，濾賺過，去5捧ml，加選甲基橙1尸d，不得深顯紅色。2溶液冤的澄清度主要控供制苯巴石比妥中乙醇不浴溶性雜星質(zhì)，利用逗苯巴比資妥酸等臟在乙醇普中的溶滲解度小反的特性被進行檢編查。Ⅰ取苯品1血.0g，乳加乙醇5推ml，加齊熱回流3拳min，懇溶液應(yīng)澄仰清。3中啦性或堿銀性物質(zhì)2-苯惑基丁二脹酰胺，蚊2-苯源基丁二受酰脲或娛分解產(chǎn)孟物。不溶氫氧莊化鈉而溶慣于乙醚。摩苯巴比妥濤溶于氫氧害化鈉而不告溶于乙醚贊，用提取悟重量法測須定雜質(zhì)含端量。檢查方法坊：堿性條殊件下乙像醚提取臣，蒸干尾乙醚，街稱重。康不能超察過0.粉3%。（二）必司可巴比哄妥鈉的特特殊雜質(zhì)檢紡查1溶液瓦的澄清度極易溶于動水，水溶副液應(yīng)澄清獻，用新煮接沸過的冷錯水，以防鏈與二氧化弱碳反應(yīng)，責(zé)析出司可桃巴比妥（鬼司可巴比貼妥比碳酸宜的酸性更疫弱）。取本品案1.0攪g，加箭新沸過設(shè)的冷水顧10m濾l，溶慘液應(yīng)澄咳清。2中稅性及堿披性物質(zhì)副產(chǎn)物歇和分解故產(chǎn)物，經(jīng)酰脲或販酰胺類艇化合物涼等。不盈溶于氫最氧化鈉膏而溶于厲乙醚，惕堿性提景取，干案燥，稱盲重，測會殘渣。檢查方法徹同苯巴比涼妥。四弟含子量測定(As文say柄)一、銀量法—準(zhǔn)—苯巴比妥溶劑獻甲醇+3%無菜水碳酸鼻鈉終點指看示章自腸身指示娘終點電位法倦指示終縱點Na2CO3反應(yīng)摩鏟爾比1背∶1ChP哲√二、溴量法—看—司可巴痕比妥鈉（一）喘原理(定量過瘦量)反應(yīng)摩爾惑比1∶仆2三、UV(必對照品狼法)竹——注射用硫每噴妥鈉——＝1.09126624495：判78、里凡取代趟基中含刃有雙鍵遮的巴比唯妥類藥吩物，如切司可巴遺比妥鈉熊，中國花藥典（以199疾0年版鋸）采用奇的方法四是A、酸量仗法B、堿量斷法C、銀光量法D、溴陣量法E、比幸色法97：悠138舊、中國象藥典（爸199狐5年版布）中司舊可巴比妥鈉鑒別原及含量測腿定的方法猶為A、銀鏡杏反應(yīng)進行待鑒別B、采帖用熔點勻測定法測鑒別C、溴量霧法測定含塌量D、可屠用二甲繳基甲酰宵胺為溶市劑，甲武醇鈉的甲醇宮溶液為呼滴定劑適進行非響水滴定E、可規(guī)用冰醋曲酸為溶籃劑，高祝氯酸的暮冰醋酸溶液隨為滴定擺劑進行障非水滴言定00：膚83.鋪司坡可巴比魂妥鈉(州分子量互為26陪0.2黑7)采用溴割量法測霸定含量礙時，每污1ml盜溴滴定液(它0.1m秩ol/L柜)相當(dāng)于建司可巴比妥鈉的怠毫克(貌mg)甘數(shù)為A.技1.3破01蟲B.毫2.6剖01C.塔13.游01陸D.蜻26.拿01E.散18.瓶0100[美121附-12慌5]A.啦與銀盾鹽反應(yīng)洲后生成長白色沉刑淀B.莊與銅面鹽反應(yīng)著后生成怠綠色或拼紫色沉界淀C.趣兩者戒均可剪D迎.記兩者均嫁不可121.柔苯巴火比妥122笛.頌對乙酰裕氨基酚123.獎司可去巴比妥鈉124.疑阿司雷匹林125旗.畫硫噴妥哭鈉CDCDC01：8慰7.便注射用硫句噴妥鈉的敗含量測定方法為A.磨碘量賭法B.而溴量啦法C.京銀量而法D.逆紫外紗分光光撞度法E.事可見分光若光度法例1、圍于Na2CO3溶液中話加Ag蔥NO3試液，開始生成拿白色沉淀朋經(jīng)振搖即叮溶解，繼續(xù)加確AgN碎O3試液，生奴成的沉淀則不再溶覺解，該藥藍物應(yīng)是A、鹽纏酸可待面因日B前、咖啡吳因C、新霉萬素挑D、維生咐素CE、異乞戊巴比真妥例2、與潮NaNO2－H2SO4反應(yīng)生成越橙黃至橙紅色穿產(chǎn)物的藥邊物是A、苯傘巴比妥B、司可候巴比妥C、巴比世妥D、硫更噴妥鈉E、硫王酸奎寧例3、放銀量法本測定苯牲巴比妥幻玉鈉含量紀(jì)時,若攤用自身啊指示法善來判斷位終點，威樣品消耗標(biāo)準(zhǔn)溶串液的摩爾專比應(yīng)為A、1諒:2B、2爐:識1C、1繳:布1D、1影:4E、以上走都不對例4、下屢列哪些性唐質(zhì)適用于灑巴比妥類藥物A、母核蛛為7-A臺CAB、母核耍為1,3隊-二酰亞耀胺基團C、母核鴿中含2個漿氮原子D、與堿伍共熱，有域氨氣放出E、水溶輩液呈弱堿炸性例5、下硬列巴比妥臭類藥物水慣溶液中酸赤性最小的藥撞物是A、苯巴敲比妥B、巴比國妥C、異莫戊巴比薄妥D、異得戊巴比忍妥鈉E、以隱上都不證對例6、中防國藥典（磁2000忙年版）采妙用AgN教O3滴定液（0懶.1m問ol/L劫）滴定法肺測定苯巴騙比妥的含量詳時，指示拒終點的方忍法應(yīng)是A、K2CrO4溶液B、熒界光黃指踏示液C、Fe伙(III膜)鹽指示