臨床藥學(xué)-文獻(xiàn)匯報(bào)：他汀類藥物多效性的研究進(jìn)展-4

臨床藥學(xué)--文獻(xiàn)匯報(bào)：他汀類藥物多效性的研究進(jìn)展-4第一頁，共19頁。參考文獻(xiàn)趙丹.他汀類藥物臨床多效性作用概述[J].藥物流行病學(xué)雜志,2012.21(1):41-42李瑜.他汀類藥物的多效性在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2010.31(1):127-130DouglasI,EvansS,SmeethL.etal.Effectofstatintreatmentonshorttermmortalityafterpneumoniaepisode:cohortstudy[J].BMJ.2011Apr6;342:d1642.doi:10.1136/bmj.d1642.第二頁，共19頁。參考文獻(xiàn)

ChristineAnneMotzkus-Feagans1,AmyPakyz,RonaldPolk,etal.StatinuseandtheriskofClostridiumdifficileinacademicmedicalcentres[J].Gut.2012November;61(11):1538–1542.BrunelliSM,WaikarSS,BatemanBT,ChangTI,etal.Preoperativestatinuseandpostoperativeacutekidneyinjury[J].AmJMed.2012Dec;125(12):1195-1204.第三頁，共19頁。目錄他汀類藥物的作用多效性機(jī)制他汀類藥物的多效性在心血管疾病中的多重保護(hù)作用他汀類藥物降低肺炎發(fā)作后的短期死亡率他汀類藥物的腎保護(hù)作用他汀類藥物的抗感染作用5第四頁，共19頁。膽固醇膽固醇70%是內(nèi)源性合成的他汀抑制HMG-CoA還原酶活性，膽固醇合成減少停用他汀，膽固醇將繼續(xù)合成，LDL-C水平升高他汀:HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA××HMG-CoA還原酶+甲羥戊酸(膽固醇前體)他汀類藥物第五頁，共19頁。他汀類降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。代表藥物洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀第六頁，共19頁。他汀多效性主要指藥物獨(dú)立于降脂作用外的，不依賴于LDL-C的降低所發(fā)揮的效應(yīng)，稱為他汀類藥物的多效性(pleiotropiceffects)羅俊等.心血管病學(xué)研究進(jìn)展.2010;31(6):872-4.他汀類藥物多效性的含義及原理第七頁，共19頁。

目前認(rèn)為他汀類藥物多效性主要是通過抑制異戊二烯類的合成。異戊二烯類化合物來自膽固醇生物合成通路中的中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子，這些分子在細(xì)胞生長中和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起基礎(chǔ)作用。他汀類藥物多效性的含義及原理第八頁，共19頁。

抑制心臟電生理重塑及調(diào)節(jié)心臟植物神經(jīng)功能穩(wěn)定粥樣硬化斑塊抑制心肌重塑及心肌細(xì)胞凋亡抗血小板聚集和抑制血栓形成改善血管內(nèi)皮功能抑制炎癥及抗氧化反應(yīng)他汀李瑜等.心血管病學(xué)研究進(jìn)展.2010;31(1):127-9.他汀類藥物具有的心血管保護(hù)的多效性NO從內(nèi)皮細(xì)胞釋放是機(jī)體重要的保護(hù)因子，NO可抑制血小板聚集，抑制白細(xì)胞黏附浸潤，消除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，擴(kuò)張血管及改善微循環(huán)等，可作用于炎癥反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)。由內(nèi)皮型一氧化氮合酶催化的合成途徑是重要的抗炎信號途徑，他汀類藥物可通過多種機(jī)制作用于一氧化氮合酶，從而促使NO合成增加炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激貫穿心血管疾病始終。Singh等證實(shí)口服80mg阿托伐他汀治療12周后,不僅血脂水平明顯降低,而且hs-CRP、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、核因子(NF)-JB、oxLDL等炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物水平也較10mg阿托伐他汀治療明顯降低。動物實(shí)驗(yàn)也表明辛伐他汀從mRNA和蛋白的水平抑制了脂多糖對TNF-α和白介素(IL)-6的誘導(dǎo),進(jìn)一步證明了其抗炎作用。除此以外,他汀類藥物還通過抑制HMG-CoA還原酶阻斷了C反應(yīng)蛋白(CRP)介導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化,因此抑制了CRP介導(dǎo)的趨化因子的分泌、細(xì)胞間黏附分子-1的上調(diào)和單核細(xì)胞的遷移Vasilieva等研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物抗血小板聚集的效果與hs-CRP的初始水平存在相關(guān)性。對支架植入術(shù)后再狹窄的研究提示再狹窄組織中含有血栓和平肌細(xì)胞的人群他汀類藥物的使用率低于再狹窄組織中僅有平滑肌細(xì)胞的人群;回歸分析提示他汀類藥物抑制血栓形成可能與纖溶酶原激活物抑制劑-1有關(guān)脂質(zhì)的堆積、過氧化反應(yīng)、慢性的炎癥刺激均促進(jìn)了粥樣硬化斑塊的形成,斑塊的破裂誘發(fā)血小板的聚集和血栓的形成從而引起ACS。Rodr?guez-Vita等的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物增加血管平滑肌細(xì)（VSMCs)內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的合成,上調(diào)TGF-β受體ò的水平,強(qiáng)化了TGF-β/Smad通路,從而增加VSMCs對TGF-β介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的易感性和TGF-β介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的積聚,達(dá)到穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的作用。動物實(shí)驗(yàn)表明普伐他汀通過抑制TNF-α介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減輕心力衰竭大鼠的心臟重量、增加左室縮短分?jǐn)?shù)、抑制心肌重塑和減少心肌細(xì)胞凋亡。Fujiwara等研究提示普伐他汀通過降低MMP-2和MMP-9的水平及活性和抑制氧化應(yīng)激防止和抑制左室重塑。也有研究表明他汀類藥物抑制心肌細(xì)胞凋亡是通過使糖原合成酶激酶-3β失活來實(shí)現(xiàn)的高脂血癥通過介導(dǎo)心臟電生理重塑及心臟植物神經(jīng)功能紊亂誘發(fā)心律失常及心源性猝死的發(fā)生。家兔的心肌缺血-再灌注模型研究提示其可能通過降低存活心肌細(xì)胞的鈉電流和鉀電流同時(shí)升高鈣電流導(dǎo)致生物電活性改變和延長跨膜動作電位持續(xù)時(shí)間,誘發(fā)了急性缺血-再灌注期間的室性心律失常,而他汀類藥物可通過獨(dú)立于降脂作用以外的離子機(jī)制減弱上述過程的同時(shí)逆轉(zhuǎn)電重塑。他汀類藥物還可通過降低血漿去甲腎上腺素的水平抑制交感神經(jīng)的興奮,同時(shí)增加迷走神經(jīng)張力來調(diào)節(jié)心臟植物神經(jīng)功能第九頁，共19頁。近日，一項(xiàng)發(fā)表于英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）的研究表明，肺炎發(fā)作患者使用他汀類藥物后可以一定程度上減少短期死亡率。這項(xiàng)隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)來源于英國健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫中六百多萬名患者的基本醫(yī)療護(hù)理電子記錄，采用傾向分析法對使用和未使用他汀類藥物的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。研究共涉及了1995-2006年間129288位他汀類藥物使用者，其中1398位被診斷患有肺炎，而600241位非他汀藥物使用者中有9073位肺炎患者。隊(duì)列研究：他汀類藥物降低肺炎發(fā)作后的短期死亡率論第十頁，共19頁。結(jié)果表明：在診斷出肺炎的當(dāng)日，他汀組和非他汀組的死亡率分別為95/942和686/3615。而在接下來的6個(gè)月中，兩組分別有109/847和578/2927的患者死亡。也就是說，使用他汀類藥物與否的危害比為0.67。即在臨床上，使用他汀類藥物后的肺炎患者短期死亡率可以降至1/15。結(jié)論：如果在肺炎確診時(shí)就建立長期的他汀類藥物治療計(jì)劃，可以明顯降低患者在6個(gè)月內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于他汀類藥物價(jià)格低廉，安全性和耐受性均較好，為了確定在肺炎患者治療初期使用他汀類藥物是否能有更多的獲益，一項(xiàng)針對肺炎患者、隨機(jī)化設(shè)計(jì)、短期服用他汀類藥物進(jìn)行治療干預(yù)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)行。隊(duì)列研究：他汀類藥物降低肺炎發(fā)作后的短期死亡率論第十一頁，共19頁。保持斑塊的穩(wěn)定性降低細(xì)胞黏附分子數(shù)量和阻止炎性細(xì)胞聚集修復(fù)和改善內(nèi)皮功能抗凝和抗血小板聚集作用羅俊等.心血管病學(xué)研究進(jìn)展.2010;31(6):872-4.他汀類藥物圍手術(shù)期治療獲益的主要多效性第十二頁，共19頁。

近年來研究顯示，他汀類藥物能降低尿蛋白，延緩腎動脈硬化的進(jìn)展，對腎臟有保護(hù)作用。這一作用除了通過降低血脂帶來的間接益處外，還與抑制系膜細(xì)胞增殖，抑制炎癥因子表達(dá)及減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積有關(guān)。另外，幾項(xiàng)大型的藥物臨床研究也表明，他汀類藥物有助于改善動脈粥樣硬化病人的腎臟功能。題目：術(shù)前他汀類藥物的使用和術(shù)后急性腎損傷術(shù)前他汀類藥物的使用和術(shù)后急性腎損傷（PreoperativeStatinUseandPostoperativeAcuteKidneyInjury）他汀類藥物有益于腎功能改善第十三頁，共19頁。方法：回顧了一個(gè)包括98939名患者的隊(duì)列，患者為2000~2010年間經(jīng)歷了一個(gè)主要的開放性腹部、心臟、胸或血管手術(shù)。根據(jù)手術(shù)類型、基線時(shí)的腎功能、入院至手術(shù)的天數(shù)和基于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、并發(fā)癥和共用藥物的傾向得分，將他汀類藥物使用者與未使用者進(jìn)行配對匹配。急性腎損傷根據(jù)急性腎損傷類型和風(fēng)險(xiǎn)-損傷-衰竭階段系統(tǒng)，提出的檢測血清肌酐變化的方法以及是否需要腎臟替代療法來確定。采用條件邏輯回歸評估他汀類藥物使用和急性腎損傷之間的關(guān)聯(lián)性。他汀類藥物有益于腎功能改善術(shù)前他汀類藥物的使用和術(shù)后急性腎損傷（PreoperativeStatinUseandPostoperativeAcuteKidneyInjury）第十四頁，共19頁。結(jié)果：在不同的急性腎損傷定義中，他汀類藥物的使用與風(fēng)險(xiǎn)的降低一直有相關(guān)性：校正比值比（95%置信區(qū)間）范圍是0.74（）~0.80（）。糖尿病和非糖尿病及基線時(shí)腎功能各級別之間的關(guān)聯(lián)是相似的。他汀類藥物的保護(hù)作用在經(jīng)歷血管手術(shù)的患者中是最為顯著的，而在經(jīng)歷心臟手術(shù)的患者中最為不顯著。結(jié)論：術(shù)前他汀類藥物的使用與術(shù)后急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。還需進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來確定因果關(guān)系。他汀類藥物有益于腎功能改善術(shù)前他汀類藥物的使用和術(shù)后急性腎損傷（PreoperativeStatinUseandPostoperativeAcuteKidneyInjury）第十五頁，共19頁。題目：在學(xué)院醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的他汀與艱難梭菌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究目的：研究他汀的應(yīng)用與醫(yī)療設(shè)施引發(fā)艱難梭菌風(fēng)險(xiǎn)的可能的關(guān)聯(lián)方法：2002年～2009年間，研究范圍為年齡在18歲以上健康大學(xué)生的入院患者。ICD-9-CM代碼008.45，最少接受過3天的甲硝噠唑或口服萬古霉素的患者，入院后5天時(shí)，易發(fā)C艱難梭菌感染。確定了31472例C艱難梭菌感染病例，并與5個(gè)對照組按照醫(yī)院、入院時(shí)間（年／季度）和年齡±10歲（N=78096）進(jìn)行匹配。患者暴露為在規(guī)定日期前被給予一種他汀類藥物（阿伐他汀、氟伐地汀、洛伐它丁、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他?。?。采用條件邏輯回歸模型得出校正比值比和95%CI他汀類藥物可以降低入院患者感染C艱難梭菌的風(fēng)險(xiǎn)他汀類藥物可以降低感染風(fēng)險(xiǎn)第十六頁，共19頁。他汀類藥物可以降低入院患者感染C艱難梭菌的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果：校正潛在的混雜因素后，與沒有使用他汀的患者相比，使用任意一種他汀類藥物患者的入院感染C艱難梭菌的可能性小0.78(95%CI：0.75-0.81)倍。不同種他汀的之間估量差異微乎其微。煙酸類、貝特類和選擇性膽固醇吸收抑制劑與C艱