基礎(chǔ)藥理學(xué)-治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥

基礎(chǔ)藥理學(xué)--治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥第一頁，共18頁。中樞退行性疾病

指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis)第二頁，共18頁?？古两鹕∷嶱D又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩。主要由錐體外系功能失控所致。分為原發(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起假說1：黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡假說2：DA氧化－自由基學(xué)說第三頁，共18頁?？古两鹕∷幷r(shí)黑質(zhì)－紋狀體有正常時(shí)兩者處于動(dòng)態(tài)平衡，參與調(diào)節(jié)機(jī)體運(yùn)動(dòng)機(jī)能:多巴胺能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起抑制作用；膽堿能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起興奮作用。輕癥:抗膽堿藥和MAO-B抑制藥重癥:L-dopa，無效者用DA-R激動(dòng)藥第四頁，共18頁。擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA第五頁，共18頁。左旋多巴(levodopa)口服給藥①約1%透過血腦屏障進(jìn)入中樞，被AADC轉(zhuǎn)化成DA，補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA不足，治療PD。②其余被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶?，不能透過血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。③若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時(shí)減少外周的不良反應(yīng)。第六頁，共18頁。左旋多巴(levodopa)臨床應(yīng)用1.治療PD?。浩鸩〕跗诏熜Ц@著。①起效慢，用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個(gè)月獲得最大療效。②對(duì)輕癥和年輕患者療效較好，對(duì)重癥和老年患者療效較差。③對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難的療效較肌肉震顫好，對(duì)癡呆癥狀不容易改善。第七頁，共18頁。左旋多巴(levodopa)

臨床應(yīng)用2.治療肝昏迷使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，不能根治。第八頁，?8頁。左旋多巴(levodopa)不良反應(yīng)：因外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?.胃腸道反應(yīng):DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R。D2R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。AADC抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。2.心血管反應(yīng):30％在治療初期出現(xiàn)低血壓DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放；DA作用于動(dòng)脈壁DAR，擴(kuò)管；DA作用于心臟βR，用相應(yīng)的阻斷藥有效。第九頁，共18頁。左旋多巴(levodopa)3.長(zhǎng)期反應(yīng)：運(yùn)動(dòng)過多癥：異常動(dòng)作，手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療；癥狀波動(dòng)：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動(dòng)：“開－關(guān)反應(yīng)”?？捎肔-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動(dòng)劑、MAO抑制劑司來吉蘭，少量多次服藥等方法防治；精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，夢(mèng)幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療。第十頁，共18頁。左旋多巴(levodopa)

藥物相互作用：維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。第十一頁，共18頁。膽堿受體阻斷藥代表藥：苯海索（安坦）適應(yīng)證：輕癥PD患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者治療抗精神病藥引起的PD綜合征，腦炎或動(dòng)脈硬化引起的震顫麻痹不良反應(yīng)：與阿托品相似第十二頁，共18頁。老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力喪失，分為阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。第十三頁，共18頁。老年性癡呆組織學(xué)變化特征：老年斑，神經(jīng)元纖維纏結(jié)，淀粉樣蛋白沉積解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙；Ach－R變性；神經(jīng)元數(shù)目減少。治療以改善癥狀為主：膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗藥第十四頁，共18頁。膽堿酯酶抑制藥

他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥?？纱貯ch釋放、增N-R密度、加強(qiáng)神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、促葡萄糖攝取等?？裳泳彶〕?－12個(gè)月（注意肝毒性）。多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥。石杉?jí)A甲（HuperzineA）：強(qiáng)效、可逆性膽堿酯酶抑制藥。第十五頁，共18頁。腦代謝激活藥 吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶