臨床試驗(yàn)包括病例要求計(jì)算

關(guān)于臨床試驗(yàn)包括病例要求計(jì)算1第1頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2使用上市藥物進(jìn)行日常醫(yī)療對(duì)研究中新藥(IND)進(jìn)行臨床試驗(yàn)作出安全有效性評(píng)價(jià)臨床醫(yī)師經(jīng)過(guò)臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)，獲得結(jié)業(yè)證書(shū)臨床藥理醫(yī)師參加臨床藥理基地組織的臨床試驗(yàn)，積累本專業(yè)臨床藥理研究實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)第2頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3名詞釋義藥品（PharmaceuticalProduct）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。試驗(yàn)用藥品（InvestigationalProduct）：臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)或參比的任何藥品或安慰劑。第3頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4

名詞釋義

臨床試驗(yàn)（Clinicaltrial)：

指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。

試驗(yàn)方案（Protocol）：敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。第4頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5名詞釋義

知情同意書(shū)（InformedConsentForm）：

是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者必須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧臀ｋU(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。

倫理委員會(huì)（EthicsCommittee,EC）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織、其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。第5頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6名詞釋義

藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。

不良事件（AdverseEvent，AE）：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。

嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）：臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。第6頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月7名詞釋義監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)?；椋ˋudit）：指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗(yàn)方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對(duì)有關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。第7頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月8II期臨床試驗(yàn)

PhaseIIClinicalTrial為治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。第8頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9II期臨床試驗(yàn)的目的確定試驗(yàn)樣品是否安全有效與對(duì)照組比較有多大治療價(jià)值通過(guò)試驗(yàn)確定適應(yīng)癥找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等對(duì)本品有何不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性做出評(píng)價(jià)并提供防治方法第9頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月10如何按照GCP要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)

執(zhí)行《赫爾辛基宣言》，遵循倫理原則，熟悉審評(píng)法規(guī)，達(dá)到GCP指導(dǎo)原則中規(guī)定的倫理與科學(xué)兩方面的要求。第10頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月11如何進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)1．新藥臨床試驗(yàn)必須有我國(guó)藥政管理當(dāng)局（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，StateFoodDrugAdministration，SFDA）的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國(guó)家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國(guó)際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（ICH－GCP）。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)的原則與方法。5．制定II期臨床試驗(yàn)方案（protocol）與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。6．建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。第11頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月12新藥臨床藥理評(píng)價(jià)與臨床試驗(yàn)規(guī)范II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵循的基本原則和指導(dǎo)原則：

1《赫爾辛基宣言》2中華人民共和國(guó)《新藥審批辦法》

1985年7月1日發(fā)布執(zhí)行，1998年修訂。修訂本于1999年5月1日由SFDA發(fā)布實(shí)施。

2002年12月實(shí)施《藥品注冊(cè)管理辦法》。

3中國(guó)GCP指導(dǎo)原則：1998年3月2日發(fā)布(試行)，修訂版1999年9月1日由SFDA實(shí)施。4WHOGCP指導(dǎo)原則5ICH－GCP指導(dǎo)原則

應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗(yàn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。如承擔(dān)國(guó)外一類新藥的臨床試驗(yàn)，應(yīng)同時(shí)執(zhí)行我國(guó)GCP與ICH－GCP。6新藥臨床研究指導(dǎo)原則第12頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月13II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則1．應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行以下幾條：赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則、SFDA注冊(cè)要求。2．在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評(píng)估這項(xiàng)試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)。3．確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。4．臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、受試者知情同意書(shū)應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前報(bào)送倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。5．治療開(kāi)始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書(shū)。6．參加試驗(yàn)的醫(yī)生時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療責(zé)任。7.每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過(guò)很好的訓(xùn)練。8.應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。第13頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月14我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容

我國(guó)GCP規(guī)定，臨床試驗(yàn)前應(yīng)制定試驗(yàn)方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1)臨床試驗(yàn)的題目和立題理由。(2)試驗(yàn)的目的、目標(biāo)；試驗(yàn)的背景，包括試驗(yàn)用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益。(3)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的場(chǎng)所，申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括對(duì)照或開(kāi)放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機(jī)化方法和步驟、單中心或多中心等.第14頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月15我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)1)(5)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時(shí)間；病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)。(6)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算出要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需病例數(shù)。(7)根據(jù)藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。(8)擬進(jìn)行的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測(cè)定次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等。(9)試驗(yàn)用藥，包括安慰劑、對(duì)照藥的登記、使用記錄、遞送、分發(fā)方式、儲(chǔ)藏條件的制度。第15頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月16我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)2)(10)臨床觀察、實(shí)驗(yàn)檢查的項(xiàng)目和測(cè)定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。(12)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定療效評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報(bào)告表、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)。(14)不良事件的評(píng)定記錄和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時(shí)間。(15)試驗(yàn)編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。第16頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月17我國(guó)GCP臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)3)(16)評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）和從總結(jié)報(bào)告中剔除病例的依據(jù)。(17)數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期。(20)試驗(yàn)結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21)如該試驗(yàn)方案同時(shí)作為合同使用時(shí)，應(yīng)寫(xiě)明各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定。(22)參考文獻(xiàn)第17頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月18臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(designofclinicaltrial)1．對(duì)照試驗(yàn)(controlledclinicaltrial)2．隨機(jī)化(randomization)3．盲法試驗(yàn)(blindtrialtechnique)4．安慰劑(placebo)5．病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)6．病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)7．劑量與給藥方法(dosageandadministration)第18頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月19臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(續(xù))8．藥效評(píng)價(jià)(assessmentofresponses)9．不良反應(yīng)評(píng)價(jià)(evaluationofadversedrugreactions)10．病人簽署知情同意書(shū)(informedconsent)11．病人依從性(patientcompliance)12．病例數(shù)估計(jì)(assessmentoftrialsize)13．病例記錄表(casereportingforms,CRF)14．?dāng)?shù)據(jù)處理(datamanagement)15．統(tǒng)計(jì)分析(statisticalanalysis)16．終止試驗(yàn)(terminationoftrial)17．試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告(finalreport)第19頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月20新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時(shí)首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實(shí)作用比B強(qiáng)）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽(yáng)性）對(duì)照試驗(yàn)的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。第20頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月21新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？用統(tǒng)計(jì)學(xué)的無(wú)效假設(shè)（Nullhypothesis）來(lái)分析先假定A與B并無(wú)差別－－所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成，稱為假陽(yáng)性。當(dāng)概率P值<5％，甚至<1％，說(shuō)明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無(wú)效假設(shè)。說(shuō)明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。假陽(yáng)性誤差——I類誤差，用值表示當(dāng)=0.05，說(shuō)明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無(wú)效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。第21頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月22新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？假陰性誤差：統(tǒng)計(jì)學(xué)上允許不超過(guò)20％。用值表示，1-為把握度。若=0.1，1-=0.9，說(shuō)明試驗(yàn)中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90%；若=0.2，1-=0.8，說(shuō)明A優(yōu)于B的把握度為80%。第22頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月23I類誤差（假陽(yáng)性誤差，）：值常定為0.05；0.01。

愈小，假陽(yáng)性愈小，所需病例數(shù)愈多。II類誤差（假陰性誤差，）：值常定為0.1；0.2。

愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？第23頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月24新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？通常，值定為0.05，值定為0.2，已能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。由此可見(jiàn)，只有設(shè)立對(duì)照組才能利用二類誤差的概念，評(píng)價(jià)兩藥之間療效出現(xiàn)的差別是否為假陽(yáng)性誤差，是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。第24頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月25臨床研究病例數(shù)的估計(jì)(1)2002年12月SFDA發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定：藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求：

I期臨床試驗(yàn)：20至30例。

II期臨床試驗(yàn)：100例。需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)（即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例）。

III期臨床試驗(yàn)：300例?？稍囼?yàn)組與對(duì)照組各100例（100對(duì)），另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開(kāi)放試驗(yàn)。

IV期臨床試驗(yàn)：2000例，開(kāi)放試驗(yàn)。第25頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月26臨床研究病例數(shù)的的估計(jì)(2)2.根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對(duì)照藥）估計(jì)有效率P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率=一類誤差（常定為0.05）=二類誤差（常定為0.10,1-=0.90）第26頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月27臨床研究病例數(shù)的估算舉例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(，)病例數(shù)n=假設(shè)：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578則n=第27頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月28對(duì)照試驗(yàn)類型第28頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月29對(duì)照藥的選擇陽(yáng)性對(duì)照藥臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對(duì)照藥（安慰劑）某些疾病無(wú)有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。第29頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月30安慰劑(placebo)1.安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)

(1)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰劑的不良反應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性2.安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用

(1)排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性

(2)監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性

(3)排除精神作用在治療中的作用

(4)排除疾病本身的自發(fā)變化第30頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月31使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)1.應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。2.試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。3.在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。4.參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)知識(shí)。第31頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月32隨機(jī)化（Randomization)

隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號(hào)入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗(yàn)對(duì)象均勻分配到各試驗(yàn)組。常用的隨機(jī)方法有：擲幣法隨機(jī)數(shù)字法區(qū)組隨機(jī)化--采用區(qū)組隨機(jī)表第32頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月33隨機(jī)化（Randomization)區(qū)組隨機(jī)表(0~19)11191559061372ABBBBABABAA1B1B2B3B4A2B5A3B6A41611218417108314BAABABABAAB7A5A6B8A7B9A8B10A9A10第33頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月34盲法試驗(yàn)（BlindTrialTechnique）單盲法試驗(yàn)

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗(yàn)

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬法試驗(yàn)

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 第34頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月35雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(yàn)藥1A藥安慰劑對(duì)照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3)34第35頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月36盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作1.制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號(hào)。2.編隨機(jī)表盲底分別2個(gè)信封，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)結(jié)束后全部病例報(bào)告表（CRF）驗(yàn)收后啟盲（或總結(jié)后啟盲）。必要時(shí)由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。3.藥盒上編號(hào)（病人序號(hào)）4.試驗(yàn)人員通過(guò)培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與注意事項(xiàng)5.有確保受試者安全的措施。第36頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月37病人的依從性（Patientcompliance)病人能否按規(guī)定服藥忘服未能按要求服藥自動(dòng)減量或停藥加服其他藥物解決方法病人充分理解，給予合作加強(qiáng)管理方案中設(shè)計(jì)門診病例最好不超過(guò)1/3第37頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月38療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈（Cure）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等）檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。顯效（MarkedlyImprovement）：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步（Improvement）：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。無(wú)效（Failure）：治療3天后無(wú)變化或惡化。以痊愈＋顯效的病例數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率。第38頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月39不良事件與所試藥物之間關(guān)系的判定第39頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月40Karch與Lasagna提出不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)與藥物有關(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，或出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)該反應(yīng)在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)停藥后該反應(yīng)得到改善；(4)病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)?？赡苡嘘P(guān)

(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；

(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；

(3)病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。可能無(wú)關(guān)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。第40頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月41不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系第41頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月42藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評(píng)價(jià)方法第42頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月43第43頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月44嚴(yán)重不良事件（SAE）報(bào)告制度

在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名并注明日期。第44頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月45方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（1）目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)統(tǒng)計(jì)人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法第45頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月46方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（2）對(duì)照藥選擇不當(dāng)非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計(jì)不合理第46頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月47Ⅲ期臨床試驗(yàn)為治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。第47頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月48Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：?新藥審批辦法?規(guī)定：試驗(yàn)組≥300例。單一適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照100對(duì)，另200例開(kāi)放試驗(yàn)

2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照200對(duì)，另有100例開(kāi)放試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)：原則上與II期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。第48頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月49Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)為新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)藥物劑量等。開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。病例數(shù)：>2000例。雖為開(kāi)放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。第49頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月50臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)Standardoperatingprocedure(SOP)

是為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程。第50頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月51臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)試驗(yàn)前一、試驗(yàn)前需得到SDA同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書(shū)。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)（同時(shí)考慮本單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來(lái)確定是否同意接受此項(xiàng)臨床試驗(yàn)）。四、與申辦單位簽訂合同。五、與申辦者討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書(shū)并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會(huì)審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表、知情同意書(shū)及向倫理委員會(huì)申請(qǐng)審批的申請(qǐng)表，并等待批準(zhǔn)。第51頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月52臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)1)試驗(yàn)前：七、確定參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究人員。八、確定協(xié)作單位參加本項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具備下列條件：

1)有符合GCP資格要求的臨床試驗(yàn)組織機(jī)構(gòu)與指導(dǎo)醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學(xué)與臨床藥理學(xué)基本知識(shí)及研究技能。

2)具有標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室、臨床檢驗(yàn)室及相應(yīng)的設(shè)備。

3)參加試驗(yàn)的醫(yī)師符合GCP的資格要求。

4)該單位在國(guó)內(nèi)具有一定的影響、水平。

5)有較好的協(xié)作精神，能嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案。第52頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于