高血壓的聯(lián)合治療

高血壓的聯(lián)合治療第1頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四為什么要降壓治療？長(zhǎng)期有效的降壓治療能顯著減少心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率。獲益大小受患者心血管疾病危險(xiǎn)度、血壓控制目標(biāo)水平、治療方案、以及降壓以外有利作用或不利作用的影響。但是，降壓治療的益處主要來(lái)自血壓降低本身。第2頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四目前公認(rèn)的降壓目標(biāo)是＜140/90mmhg（1mmhg=0.133kpa），糖尿病患者、已患心血管疾病及腎病的患者更要降至＜130/80mmhg。我國(guó)對(duì)老年人規(guī)定的降壓目標(biāo)是＜150/90mmhg。要達(dá)到目標(biāo)血壓，絕大多數(shù)患者需要2種以上降壓藥物聯(lián)合治療。降壓要達(dá)到的目標(biāo)第3頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、為什么需要聯(lián)合降壓治療？1.

高血壓是一種多因素疾病，發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，一類藥物只能針對(duì)一種發(fā)病機(jī)理，難以對(duì)所有的病人有效。要想使絕大多數(shù)高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)，需要用2種以上同作用機(jī)理的降壓藥物聯(lián)合治療。2.

不同作用機(jī)理的降壓藥小劑量聯(lián)合應(yīng)用，可明顯增加降壓療效，而不良反應(yīng)不會(huì)明顯增加，甚至有些不良反應(yīng)還會(huì)相互抵消或明顯減輕。3.

不同峰效應(yīng)時(shí)間的藥物聯(lián)合可能延長(zhǎng)降壓時(shí)間，使降壓更平穩(wěn)。4.

降壓藥對(duì)于靶器官的保護(hù)作用，在聯(lián)合治療時(shí)可能加強(qiáng)。第4頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、高血壓聯(lián)合治療的原則互補(bǔ)提高療效：

ACEI/ARB合理利尿劑/CCB合用。

互相可減輕或抵消副作用：

DHPCCB和β受體阻滯劑合用可以減輕前者引起的心悸、臉紅等副作用

CCB和ACEI/ARB合用，前者引起的踝部水腫可明顯減少。第5頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四以下情況兩種藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用：療效不互補(bǔ)相同作用機(jī)制的不同種藥物，聯(lián)合后療效增加不明顯，而副作用卻可能明顯增加副作用可能會(huì)疊加的藥物如：β受體阻滯劑和NDHPCCB、保鉀利尿劑和ACEI/ARB等。第6頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、各種降壓藥聯(lián)合治療方案ACEI/ARB+利尿劑：ACEI/ARB通過(guò)抑制RAAS使外周阻力下降，而利尿劑可以使血容量減少，兩者療效互補(bǔ)。此外利尿劑可以延長(zhǎng)ACEI/ARB作用時(shí)間，從而使降壓更平穩(wěn)。利尿劑引起的RAAS激活、血鉀下降、胰島素抵抗和糖耐量異常、血尿酸增高等不良反應(yīng)，可被ACEI/ARB減輕或抵消。第7頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CCB+β受體阻滯劑：

CCB擴(kuò)張小動(dòng)脈減少血管阻力，同時(shí)也有排納減少血容量作用，β受體阻滯劑則通過(guò)負(fù)性肌力作用和負(fù)性頻率作用減少心輸出量，兩者合用療效互補(bǔ)。此外CCB可抵消β受體阻滯劑引起的外周血管阻力增加，而β受體阻滯劑則可抵消CCB引起的交感神經(jīng)興奮的副作用。再則，CCB和β受體阻滯劑都有抗心絞痛作用，所以對(duì)合并穩(wěn)定性心絞痛的患者，療效也是增加的。第8頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ACEI/ARB+CCB：

ACEI/ARB和CCB都可使外周血管阻力減少，因而有協(xié)同降壓作用。CCB引起的交感神經(jīng)活性增加及踝部水腫可被ACEI/ARB抵消。由于CCB有抗心絞痛的作用，ACEI/ARB有抑制心肌重構(gòu)、減少蛋白尿作用，所以這一聯(lián)合方案適用于心肌梗塞后有心絞痛，或者糖尿病腎病有蛋白尿患者。此外，這一聯(lián)合方案對(duì)于血糖和脂質(zhì)代謝也無(wú)不良影響。ACOMPLISH研究顯示，ACEI/ARB+CCB明顯優(yōu)于利尿劑+β受體阻滯劑或ACEI/ARB+利尿劑。第9頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CCB+利尿劑：

CCB主要減少外周阻力，同時(shí)也有排鈉作用，與利尿劑的排鈉減少血容量作用可達(dá)到療效的互補(bǔ)。但是DHPCCB和利尿劑都可以在一定程度上激活交感神經(jīng)和RAAS，因而不是最好的聯(lián)合方案。NDHPCCB不會(huì)引起交感神經(jīng)激活，因而可能更適合與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用。第10頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

β受體阻滯劑+利尿劑：β受體阻滯劑通過(guò)減少心輸出量降壓，利尿劑可以減少血容量，因而兩者療效有協(xié)同作用。β受體阻滯劑還可以抵消利尿劑引起的RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)興奮作用。這一聯(lián)合方案適用于高血壓合并心衰者。但是這一方案對(duì)代謝影響較大，因而合并糖尿病、痛風(fēng)、及高脂血癥者不宜使用。

第11頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ACEI/ARB+β受體阻滯劑：β受體阻滯劑使血漿腎素活性降低，使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ減少，因而在理論上可以減低ACEI/ARB的降壓療效。但是另一方面，ACEI/ARB長(zhǎng)期使用后，由于缺少負(fù)生物反饋，腎小球旁器細(xì)胞被激活，腎素分泌因而增加，這種不良作用可被β受體阻滯劑抵消。所以，這兩類藥物聯(lián)合方案應(yīng)用于高血壓目前尚有疑問(wèn)，有待進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。與高血壓不同，這一聯(lián)合方案用于心衰則有許多臨床試驗(yàn)證明有效。

第12頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ACEI+ARB：理論上，ARB可以克服ACEI使用后引起的醛固酮逃逸現(xiàn)象，因此兩者合用可能有協(xié)同降壓作用。此外兩者降壓以外的器官保護(hù)作用（如減少微量白蛋白尿和改善心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)等方面），也可能加強(qiáng)。已有臨床試驗(yàn)，如:CALM（CanadesartanandLisinoprilMicroalbuminuriaStudy）、Val-HeFT（ValsartanHeartFailureTrial）、CHARM-added（CandesartaninHeartfailure：Assessmentof

ReductioninMortalityandmorbidity-Added）等，以及最近發(fā)表的ONTARGET研究了ACEI+ARB的療效。目前這一聯(lián)合治療的方案只用于腎性高血壓，合并蛋白尿病人。第13頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四抗交感神經(jīng)藥物+利尿劑：如利血平、可樂(lè)定、甲基多巴等抗交感神經(jīng)藥物與利尿劑合用有協(xié)同降壓作用。利血平和利尿劑的復(fù)方制劑在國(guó)內(nèi)目前還廣泛應(yīng)用。但是目前尚無(wú)證據(jù)顯示這一聯(lián)合方案可以降低心血管死亡率。

第14頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四保鉀利尿劑+排鉀利尿劑：可抵消血鉀水平的升高或降低，適用于高血壓合并心衰的患者，但長(zhǎng)期應(yīng)用可影響血脂、血糖、血尿酸水平。第15頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四應(yīng)用最廣泛，且療效和好的方案有：ACEI/ARB+CCB、利尿劑+β受體阻滯劑、利尿劑+NDHP-CCB、利尿劑+ACEI/ARB、β受體阻滯劑+DHP-CCB。尤其是ACEI/ARB+CCB在降壓達(dá)標(biāo)和減少終點(diǎn)事件方面尤為突出。

第16頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四、小劑量聯(lián)合方案的優(yōu)點(diǎn)一般來(lái)說(shuō)，小劑量（亞臨床劑量或普通臨床起始劑量）聯(lián)合用藥可達(dá)到療效互補(bǔ)，減少副作用的結(jié)果，適合人群較廣，相對(duì)禁忌癥較少。而單藥增加劑量，降壓療效未必相應(yīng)按比例增加，副作用肯定會(huì)明顯增加，最后用藥總量也可能增大。第17頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四五、高血壓合并臨床情況時(shí)聯(lián)合降壓治療的選擇第18頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四高血壓合并糖尿病

大量的臨床和基礎(chǔ)研究均顯示代謝異常與高血壓關(guān)系密切。許多代謝危險(xiǎn)因素，如肥胖、血脂異常、糖尿病、痛風(fēng)等與高血壓關(guān)系密切，各種代謝危險(xiǎn)因素出現(xiàn)往往先于高血壓，血壓升高可能是代謝異常的一種后果或重要中間環(huán)節(jié)，心腎血管損害則是代謝異常與高血壓綜合作用的結(jié)果。第19頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四高血壓合并DM的治療目標(biāo)血壓必須達(dá)標(biāo)目前全球基本共識(shí)認(rèn)為，糖尿病患者血壓控制目標(biāo)為<130/80mmHg，對(duì)24h尿蛋白>1g的患者血壓應(yīng)控制到<125/75mmHg。提早保護(hù)靶器官。盡早開(kāi)始藥物干預(yù)控制代謝危險(xiǎn)因素第20頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四高血壓合并DM的首選藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)鈣通道阻滯劑(CCB)第21頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ACEI/ARB為第一選擇可增加胰島素敏感性有腎保護(hù)作用★

ACEI和ARB有腎保護(hù)作用，微白蛋白尿一旦出現(xiàn)，即應(yīng)使用ACEI或ARB。ACEI被證明能延緩1型糖尿病的腎并發(fā)癥進(jìn)展，ARB和ACEI均能延緩2型糖尿病發(fā)生大量白蛋白尿。合并大量白蛋白尿或腎功能不全的2型糖尿病患者，推薦ARB作為降血壓首選。第22頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ACEI/ARB腎保護(hù)作用的機(jī)制血壓依賴性腎臟保護(hù)作用（間接）高血壓腎損害依賴于升高的系統(tǒng)血壓傳遞到腎小球毛細(xì)血管的程度，通過(guò)有效降壓，間接改善腎小球高壓、高濾過(guò)，延緩腎損害進(jìn)展。第23頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四非血壓依賴性腎臟保護(hù)作用（直接）

AngⅡ選擇性收縮出球小動(dòng)脈，ACEI通過(guò)抑制AngⅡ的合成而阻斷AngⅡ的作用，舒張出球小動(dòng)脈，從而降低腎小球內(nèi)壓。通過(guò)干預(yù)AngⅡ致血管細(xì)胞增生肥大，腎小球系膜增生、肥厚和細(xì)胞外基質(zhì)沉積作用及減少細(xì)胞因子的生成等非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)減少改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性、減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)沉積，有效減少尿蛋白的排泄，延緩腎損害進(jìn)展。第24頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ACEI用藥注意事項(xiàng)腎功能不全（SCr＜3mg/dl）時(shí)可用ACEI治療，但是需注意如下副作用：

①引起高鉀血癥②血清肌酐（SCr）上升兩種情況：

SCr升高幅度＜30％，1～2周內(nèi)自行恢復(fù)

SCr升高幅度＞30％、或＞1.5mg/dl，且兩周未能恢復(fù)----前者為正常反應(yīng)，后者提示腎臟缺血第25頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ARB較ACEI的主要優(yōu)點(diǎn)對(duì)腎臟局部作用上，ARB與ACEI可能有如下不同：

①擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈強(qiáng)度的差異，ARB不如ACEI明顯，故腎功能不全病人服用ARB后SCr升高較少見(jiàn)②腎臟貯鉀作用ARB比ACEI輕，故腎功能不全病人服ARB后，發(fā)生高血鉀癥較少

第26頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CCB有關(guān)雙氫吡啶類CCB腎臟保護(hù)作用的爭(zhēng)論：降低系統(tǒng)高血壓→降低腎小球內(nèi)高壓擴(kuò)張入球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張出球小動(dòng)脈→增加腎小球內(nèi)高壓從腎小球血液動(dòng)力學(xué)角度看，前者對(duì)腎有利，后者對(duì)腎有害第27頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CCB有無(wú)保護(hù)作用的關(guān)鍵是能否將血壓降達(dá)目標(biāo)值如能將血壓控制達(dá)目標(biāo)值，腎小球內(nèi)壓力仍將減低,而能有效保護(hù)腎臟第28頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CCB

雙氫吡啶類CCB也具有一些非腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，保護(hù)腎臟減少腎臟肥大