抗雌激素類藥物

第六章

雌激素及抗雌激素類藥物第二節(jié)抗雌激素類藥物

抗雌激素類藥物是一類具有抑制或減弱雌激素作用的化合物。常用藥物有：氯米芬及他莫昔芬。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selectiveestrogenreceptormodulators,SERM)對(duì)子宮和乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗作用，對(duì)骨及脂代謝則表現(xiàn)為激動(dòng)作用。常用藥物：氯米芬(clomiphere，克羅米芬)氯菧酚胺他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬(raloxifene)托瑞米芬(toremifene)一、來源和化學(xué)他莫昔芬屬于三苯乙烯衍生物，這類化合物可呈現(xiàn)雌激素和抗雌激素的多樣生物活性?？偟恼f來，順式結(jié)構(gòu)(Z)的藥物表現(xiàn)為抗雌激素效應(yīng)，而反式結(jié)構(gòu)(E)化合物則表現(xiàn)為雌激素活性。托瑞米芬也是一個(gè)在R2位上以氯替代的三苯乙烯類化合物。雷洛昔芬具有苯并噻吩核，對(duì)ERα、ERβ的親和力都很大。氯米芬是三苯乙烯化合物，均能與ERα、ERβ結(jié)合。二、體內(nèi)過程口服易吸收，一般在給藥后4~8h血藥濃度達(dá)峰值。主要在肝代謝，部分藥物的代謝產(chǎn)物仍具有一定的藥物活性，故t1/2較長(zhǎng)，他莫昔芬=4~11d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=5~7d。代謝產(chǎn)物主要從腸道排出，部分從腎排除。三、藥理作用選擇性ER調(diào)節(jié)活性，不同的藥物對(duì)不同部位的ER起到不同的作用（激動(dòng)或拮抗）。ER拮抗作用：抑制乳腺腫瘤細(xì)胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)；對(duì)抗內(nèi)源性E對(duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?氯米芬)；ER激動(dòng)作用：刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)；（他莫昔芬）對(duì)抗骨吸收；降低總膽固醇、LDL；(雷洛昔芬)對(duì)男性能刺激Gn分泌，增強(qiáng)精子的生成。(氯米芬)四、臨床應(yīng)用(一)乳腺癌他莫西芬單獨(dú)應(yīng)用治療ER陽性乳腺癌能減少晚期乳腺癌的發(fā)生率；對(duì)ER陽性的乳腺癌有效率為50%，對(duì)ER、PR陽性者有效率為60%~70%。(二)骨質(zhì)疏松雷洛昔芬降低長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端和椎骨的骨丟失率，使椎骨骨折率降低50%。與長(zhǎng)期E2影響有關(guān)的因素導(dǎo)致乳腺癌相對(duì)危險(xiǎn)度

——生殖內(nèi)分泌學(xué)(第五版)p782乳腺密度血漿E2骨骼密度初產(chǎn)晚絕經(jīng)后體重增加晚絕經(jīng)腰臀比HRTP+E初潮年齡<12HRT單EOOX年齡<35來自NSABP(nationalsurgicaladjuvantbreastandbowelproject)研究結(jié)果：13388名婦女隨機(jī)分為安慰劑組和他莫西芬組(20mg/d)，入選的標(biāo)準(zhǔn)為中度到高度乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)者，每5年乳腺癌發(fā)病率：安慰劑組為47/1000，他莫西芬組為23/1000，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.50。(三)促排卵氯米芬能對(duì)抗內(nèi)源性E對(duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促排卵?四)改善男性生殖功能促進(jìn)Gn分泌，促進(jìn)精子生成，評(píng)價(jià)男性生殖系統(tǒng)功能。氯米芬實(shí)驗(yàn)：先測(cè)定LH、FSH和T的基礎(chǔ)值，開始時(shí)每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服藥后第9、10天，分別測(cè)定血漿LH、FSH及睪丸酮，采血間隔20分鐘，每天采取血標(biāo)本3次，將3次的血混合后測(cè)定。結(jié)果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％；睪丸酮增加22％-40％。

五、常用藥物氯米芬(clomiphere)他莫西芬(tamoxifen)托瑞米粉(toremifen)雷洛昔芬(laloxifen)氯米芬氯米芬(clomiphere)，枸櫞酸氯菧酚胺，具有順式、反式2種同分異構(gòu)體?！倔w內(nèi)過程】口服后胃腸道吸收好，在肝中代謝，經(jīng)膽汁緩慢排泄，原形藥及代謝物都經(jīng)腸道排出。血漿t1/2長(zhǎng)，約5~7d，因其大部分與血漿蛋白結(jié)合。存在腸肝循環(huán)，并在脂肪組織中有蓄積。E-異構(gòu)體吸收少，比順式Z-異構(gòu)體消除迅速【藥理作用】有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。1．對(duì)下丘腦－垂體軸功能良好并能產(chǎn)生足夠雌激素的患者可誘發(fā)其排卵。競(jìng)爭(zhēng)性阻抑雌激素與受體的結(jié)合，對(duì)抗內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋，使促性腺激素分泌增加。在垂體水平阻斷雌激素對(duì)促性腺激素釋放的抑制作用；在下丘腦阻斷雌激素對(duì)促性腺激素釋放激素的負(fù)反饋?zhàn)饔?，GnRH釋放增加。2．促性腺激素釋放增加，可促進(jìn)男性精子生成?！九R床應(yīng)用】治療無排卵不孕癥和男性不育癥。WHO將無排卵婦女分3類:WHOⅠ：內(nèi)源性Gn降低，內(nèi)源性E產(chǎn)生很低；WHOⅡ：無排卵或稀發(fā)排卵、各種月經(jīng)失調(diào)、Gn相對(duì)正?；蚱?、有明顯內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生證據(jù)的婦女；WHOⅢ：卵巢早衰。氯米芬對(duì)WHOⅡ無排卵效果最好?！静涣挤磻?yīng)】最常見卵巢增大、囊腫形成、潮熱、腹部和盆腔不適或疼痛。偶有惡心、嘔吐、乳房脹痛、異常于宮出血、體重增加、頭暈，短暫視覺障礙，偶見皮膚過敏，肝功能異常和黃疸等?！窘勺C】卵巢囊腫、婦科腫瘤患者、孕婦、肝腎功能不全者禁用。多囊卵巢患者，應(yīng)給予低劑量，以防卵巢進(jìn)一步增大或形成囊腫。發(fā)現(xiàn)有視覺障礙應(yīng)停止治療?！局苿┡c用法】1.無排卵不孕癥：月經(jīng)周期第5日開始服用，50mg/d，連用5日，閉經(jīng)者可在任何時(shí)間開始服用；若不發(fā)生排卵，100mg/d，連續(xù)5日，3~6個(gè)療程。2.少精癥：25mg/次，1次/日，連服25日，停藥5日后，重復(fù)療程，一般3~12個(gè)療程。他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺【體內(nèi)過程】口服3~6小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，藥物從血中清除呈雙相，t1/2為7天。被肝P450酶系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物，主要有N-去甲基他莫昔芬及單羥他莫昔芬，后者對(duì)雌激素受體親和力較母體大100倍。它們與葡糖醛酸結(jié)合后隨膽汁排出，有肝腸循環(huán)，大部分從腸道排出，少量經(jīng)腎外排?！舅幚碜饔谩科浣Y(jié)構(gòu)與雌激素相似，具有Z、E兩種異構(gòu)體，是雌激素部分激動(dòng)劑，E具輕度雌激素樣作用，Z有明顯抗雌激素作用。作為雌二醇的競(jìng)爭(zhēng)者與雌激素受體結(jié)合，此藥受體復(fù)合物可在細(xì)胞核內(nèi)阻止染色體基因開放，使轉(zhuǎn)錄過程不能進(jìn)行，從而抑制激素依賴性乳癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，對(duì)雌激素受體水平高者可獲得較好療效，水平低者則無效。他莫昔芬還具有抗腫瘤，逆轉(zhuǎn)多藥抗藥性，抗氧化及膜穩(wěn)定作用，心保護(hù)以及抗真菌，抗病毒等作用?！九R床應(yīng)馬用】１．常月用于晚踐期、復(fù)援發(fā)及不嫂能手術(shù)用治療的詠乳腺癌滴，尤其巾是作為費(fèi)絕經(jīng)期圾高齡患倒者的首族選藥物繡，既往繩用過化派療者不夕影響其師療效。沫對(duì)軟組簡(jiǎn)織及骨索轉(zhuǎn)移的插效果較魄好而內(nèi)燦臟轉(zhuǎn)移照者較差寨。２．乳項(xiàng)癌術(shù)后東應(yīng)用，軟預(yù)防復(fù)乎發(fā)。３．對(duì)丸子宮體刑癌和乳慈腺小葉虛增生有苦一定療恒效。對(duì)內(nèi)分仿泌治療鵲有效者兼，對(duì)本稱藥的療徐效亦較帝好，反差之則較哲差?！静涣挤聪鼞?yīng)】治療初期繩出現(xiàn)一過艦性骨和腫送瘤疼痛加和重。一般產(chǎn)念生面部居潮紅、坐惡心、猛嘔吐、菌暫時(shí)性副白細(xì)胞雨和血小壘板減少蝦。偶見聚月經(jīng)不廉規(guī)則、伐陰道出資血、外迫陰瘙癢愁、子宮窗內(nèi)膜增皂生、內(nèi)農(nóng)膜癌及易皮炎等裂。長(zhǎng)期大量憲應(yīng)用可出忠現(xiàn)視網(wǎng)膜秘病變和角陵膜渾濁。極個(gè)別沫病例出商現(xiàn)精神崖錯(cuò)亂、跌肺栓塞如、血栓想形成等時(shí)。托瑞米們芬（tor慨emif魔en），氯三苯溪氧胺為他莫輛西芬的詠衍生物額。其結(jié)費(fèi)構(gòu)及作駕用機(jī)理饑與TM雖X非常丘相似，怨對(duì)動(dòng)物老和人體束腫瘤的稅抑制活融性類似唉，甚至捉高于T格MX。外該藥于惰198解8年由萌芬蘭首咽次上市棒。【體內(nèi)雷過程】口服易居吸收，無3h達(dá)童血藥濃兇度峰值嶼，t1/2=5d,在體內(nèi)去枯甲基代謝潤(rùn)，代謝產(chǎn)訓(xùn)物主要從雙消化道排刮出體外。【藥理作屑用】本品的抗惠乳腺癌作扮用主要與泳其抗雌激崗素作用有繞關(guān)。本品光通過與雌炭激素競(jìng)爭(zhēng)法腫瘤中的與結(jié)合位點(diǎn)衰，阻斷雌逆激素對(duì)腫囑瘤生長(zhǎng)的喚刺激作用踢。降低雌墾二醇誘脫發(fā)的一蜜些絕經(jīng)悼后婦女燭的陰道宴角化指早數(shù)，產(chǎn)童生抗雌廟激素作膊用；也精可減少我促性腺副激素（艘FSH退和LH農(nóng)）的血赤清濃度姜，又具焦有雌激粉素樣作熄用?！具m應(yīng)癥獄】適用于修治療絕匹經(jīng)后婦筒女雌激務(wù)素受體書陽性/焦或不詳順的轉(zhuǎn)移昆性乳腺雹癌。最近國(guó)惹際乳腺辛癌研究唐組報(bào)道績(jī)了二個(gè)溜補(bǔ)充托情瑞米芬耳和三苯船氧胺隨擊機(jī)試驗(yàn)欲，對(duì)絕偵經(jīng)前后呆、淋巴梅結(jié)陽性干乳腺癌森患者隨養(yǎng)機(jī)分為靜兩組，屋口服三差苯氧胺太20m認(rèn)g／d續(xù)和托瑞喘米芬6牧0mg真／d，饞中位隨截訪期5惕.5年蜓。受試尤者共1比035逝人可評(píng)網(wǎng)價(jià)，其肝中75醒％原始抬腫瘤E筑R(+執(zhí))，腋婦窩淋巴虹結(jié)平均五數(shù)量為擔(dān)3個(gè)，款81％喂的人接腿受過化伍療。結(jié)果，欣兩組具燦有相似饞的5年限無病生居存率(蹄DFS微)和總鄙生存率還(OS宰)。托屬瑞米芬雄組和三密苯氧胺早組5年騰DFS津分別為72％符和69臣％，OS分別捐為85％拳和81流％，托瑞米尾芬組值過高于三朝苯氧胺過組，兩草組中E捷R(+授)者結(jié)足果相似鑼，兩組膨副作用方相似，導(dǎo)只有很夜少病人冒出現(xiàn)嚴(yán)牲重血栓翅栓塞性肯疾病和感腦血管究病，共擁有9例活繼發(fā)子毅宮內(nèi)膜朝癌，生喬活質(zhì)量朝相似。珍得出結(jié)失論，托描瑞米芬塑對(duì)乳腺塊癌術(shù)后芽輔助治恨療有效肥，而且潤(rùn)安全，盛患者更踩易耐受竟托瑞米險(xiǎn)芬?！静涣贾练磻?yīng)】輕微，唇多為激淋素樣反奪應(yīng)。在蹲臨床試乎驗(yàn)中，僵最常見付的不良玩反應(yīng)為盜面部潮缸紅（2什0%）咬，其他龍常見的椅不良反益應(yīng)有多范汗（1將4%）魚、惡心方（8%話）、白銹帶增多怒（8%輝）、頭鑰暈（4緊%）、凡水腫（懼3%）五、疼痛貨（2%仇）和嘔扛吐（2店%）。發(fā)生率低營(yíng)于1%的四不良反應(yīng)追包括：陰丈道出血、夠胸痛、乏定力、背痛帆、頭痛、誦皮膚變色蹦、體重增節(jié)加、失眠冰、便秘、桿呼吸困難悟、局部麻叮痹、震顫懲、眩暈、召瘙癢、厭陜食、可逆驅(qū)性角膜混魄濁和衰弱袍，亦有血弦栓栓塞和芬部分病例貍轉(zhuǎn)氨酶升顏高的報(bào)道捷。罕見不躍良反應(yīng)養(yǎng)有：皮躁炎、脫喝發(fā)、情霞緒不穩(wěn)深、抑郁窗、黃疸能和僵硬圖。大約考有3%續(xù)患者因克不良反強(qiáng)應(yīng)停止吧治療，絨如惡心沿、嘔吐符、眩暈椅、高鈣裹血癥和概陰道出掛血，在螞治療開確始時(shí)發(fā)宏現(xiàn)的高攏鈣血癥脹可能與建患者的虎骨轉(zhuǎn)移鐘有關(guān)?！径纠硌泻芫俊窟z傳毒成性：致突變作則用。生殖毒大性：妊娠婦女渣給予本品漠可能導(dǎo)致間胎兒損害棋。抑制孕紹卵著床，涌誘發(fā)流產(chǎn)疑等。致癌性：小鼠給錄藥2年封，1.誦0-3猶0mg葡/kg印/天，梨結(jié)果，艦卵巢、董睪丸腫絡(luò)瘤、骨歲瘤和骨是肉瘤的宴發(fā)生率濕增加。【禁忌趕癥】患有子宮贈(zèng)內(nèi)膜增生管癥或嚴(yán)重寄肝衰竭患盞者禁止長(zhǎng)詢期服用枸炕櫞酸托瑞么米芬。雷洛昔芬找（易維特通）【藥理作唇用】雌激素受覽體調(diào)節(jié)劑在子宮酷和乳腺態(tài)組織呈牧現(xiàn)拮抗顏雌激素牙作用，啊抑制乳拖腺上皮娘和子宮齡內(nèi)膜增食生。在骨、竟脂代謝等方面呈俱現(xiàn)興奮密作用，辜具有擬色雌激素狠作用。耗雷洛昔暈芬與鈣言制劑合頑用能預(yù)皮防骨的鍵丟失，槳保持骨施密度并膠有降血摸脂作用切?！九R床應(yīng)蘋用】對(duì)未發(fā)音生骨質(zhì)民疏松癥賊的絕經(jīng)燃后的婦噸女起到巨很好的敏預(yù)防作達(dá)用，而尋且還可懷有效提為高骨質(zhì)辛量和骨若密度，值預(yù)防骨武質(zhì)疏松呈性骨折密的發(fā)生柄?！静涣挤磁鯌?yīng)】雷洛昔出芬臨床蠅中最常裝見的不因良反應(yīng)肌是血管態(tài)擴(kuò)張（絨潮熱）船和小腿之痛性痙鍛攣。在錄預(yù)防和晉治療骨仰質(zhì)疏松串的研究芒中，其智血管擴(kuò)亦張發(fā)生臣率分別故為24問.3％挖和9.潛7％，掩小腿痛巨性痙攣趙發(fā)生率晉分別為罵5.5鋤％和7若.0％諸。該藥夏可引起尤靜脈血尚栓栓塞賴事件，癢包括深戶靜脈血擠栓、肺臭栓塞和姥視網(wǎng)膜守靜脈血杯栓，與他安慰劑扮組相比慕，其風(fēng)換險(xiǎn)增加達(dá)3倍。弄外周水去腫、血披小板輕夢(mèng)度減少膊、惡心稍、嘔吐云