擬膽堿和抗膽堿藥

5/10/2023第十章擬膽堿和抗膽堿藥CholinergicandAnticholinergicDrugs1乙酰膽堿的作用乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）化學(xué)遞質(zhì)–絕大多數(shù)傳出神經(jīng)纖維遞質(zhì)2乙酰膽堿的生物合成

在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)3乙酰膽堿的生物合成

4膽堿受體

毒蕈堿型受體（M受體:M1，M2，M3，M4，M5）

煙堿型受體（N受體:N1，N2）

乙酰膽堿受體的分類5M受體（毒蕈堿型受體）對毒蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器的細(xì)胞膜上心臟活動抑制（M2），平滑肌收縮（M3）腺體分泌增加（M1、M3）瞳孔縮?。∕3）老年癡呆（M1）6N受體（煙堿型受體）對煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上N1受體位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運(yùn)動終板電位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。7膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥抗膽堿藥作用于膽堿受體乙酰膽堿酯酶

8本節(jié)要點(diǎn)掌握擬膽堿藥的分類掌握掌握溴新斯的明的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)了解抗老年癡呆藥第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicDrugs9擬膽堿藥分類

直接擬膽堿藥：

M受體激動劑

N受體激動劑尚無臨床使用價值間接擬膽堿藥：膽堿酯酶抑制劑

人工合成

天然生物堿可逆的

不可逆的

10乙酰膽堿的靶點(diǎn)是膽堿受體M-受體和N-受體產(chǎn)生M樣作用及N樣作用一、M受體激動劑

muscarinicreceptoragonists

11乙酰膽堿（ACh）無臨床實用價值十分重要的生理作用選擇性不高生物利用度極低極易被水解–在胃部酸水解–在血液化學(xué)或膽堿酯酶水解一）人工合成的乙酰膽堿類似物12名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留一）人工合成的乙酰膽堿類似物

13二）生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥14

毛果蕓香堿，Pilocarpine，叔胺類化合物。在體內(nèi)以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。兩個手性碳用途：具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用（M1，M3）。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼二）生物堿類M受體激動劑15膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基基本藥效模型16膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定17膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系

“五原子規(guī)則”活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性（H－C－C－O－C－C－N）18下列敘述哪些與膽堿受體激動劑構(gòu)效關(guān)系相符：A季銨氮原子為活性必須B在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性，當(dāng)主鏈長度增加，活性迅速下降C乙?；蠚湓颖环辑h(huán)取代后，活性增強(qiáng)D季銨氮原子上以甲基取代為最好E亞乙基橋上烷基取代不影響活性19二、乙酰秩膽堿酯酶做抑制劑Acet杰ylch大olin房誠este美rase到Inh挖ibit即ors抑制AC曾hE將導(dǎo)搭致乙酰膽攏堿的積聚故，延長并煉增強(qiáng)乙酰乖膽堿的作疊用可逆性責(zé)乙酰膽脹堿酯酶附抑制劑不可逆委性乙酰凍膽堿酯臺酶抑制乖劑間接擬晨膽堿藥治療重癥啞肌無力和弱青光眼新近用煮于抗老年性賤癡呆20一）可徑逆性乙驢酰膽堿算酯酶抑富制劑生物堿類蒼：毒扁豆宏堿季銨類配：溴新斯的界明叔胺類：送鹽酸多奈斥哌齊毒扁豆堿新斯的明21溴新斯的勢明Neo吳sti衛(wèi)gmi貸neBromid暴e溴化N斥,N,威N-三紹甲基-之3-[擦(二甲豈氨基)槽甲酰氧城基]苯銨用于重彎癥肌無既力和術(shù)膛后腹氣晃脹及尿雷潴留。典型藥物22溴新斯的茄明的發(fā)現(xiàn)列——對毒始扁豆堿的鋤結(jié)構(gòu)簡化第一個并用于臨續(xù)床的抗鵝膽堿酯芹酶藥選選擇性難↓，毒屑性↑，盡中樞副葛作用溴新斯短的明Neo蠟sti幣gmi遍ne困Bro趙mid艙e典型藥徐物23溴新斯潮的明結(jié)纖構(gòu)特點(diǎn)中樞作你用↓，穩(wěn)定性↑典型藥物24溴新斯墊的明主膠要代謝鵲物酯水解產(chǎn)斤物溴化3-逆羥基苯基雁三甲銨具有與條Neo厚sti諷gmi很ne相長似但較慚弱的活送性。溴新斯乏的明溴化3邊-羥基執(zhí)苯基三巾甲銨典型藥暴物25Neo誤sti帖gmi梅ne巴Bro毯mid僅e同型藥物溴新斯的寧明N護(hù)eost懇igmi螞neB并romi必de溴吡斯的畏明P著yrid搬osti艱gmin聲eBr裁omid疏e芐吡溴銨氧Be販nzpy赤rini斬umB婦romi疤de地美溴非銨摔Dem狹eca藝riu孫mB確rom撥ide26Neos蓋tigm皆ine作餡用機(jī)制：可逆性乙需酰膽堿酯推酶抑制劑27乙酰膽堿胸酯酶催化攀乙酰膽堿昌水解機(jī)制ACh-AChE可逆復(fù)合物廣義堿催化乙?；傅乃庖阴；甘Щ钣坞x酶復(fù)活酶的復(fù)能幾十毫秒28Neo通sti汗gmi玩ne作捐用機(jī)制用于重癥郊肌無力，濃腹氣脹，攏尿潴留；幾十分鐘幾十毫秒29二）不可累逆性乙酰損膽堿酯酶稅抑制劑?；杆蠼膺^程非蜜常緩慢在相此當(dāng)長時間經(jīng)內(nèi)造成A反ChE的啞全部抑制有機(jī)磷毒詞劑使體內(nèi)根乙酰膽光堿濃度乓長時間償異常增財高引起俱支氣管收義縮，繼之惠驚厥，最荒終導(dǎo)致死些亡多蠶用作殺象蟲劑和童戰(zhàn)爭毒蓄劑30二）不劑可逆性珍乙酰膽哀堿酯酶顏抑制劑美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP不可逆殺蟲劑、沾神經(jīng)毒劑酶的老踩化酶的老緣瑞化31二）不掙可逆性急乙酰膽且堿酯酶財抑制劑殺蟲劑、舅神經(jīng)毒劑膽堿酯酶稿復(fù)活藥解磷定32二）不壟可逆性巾乙酰膽錄堿酯酶繪抑制劑膽堿酯酶曉復(fù)活藥解灑毒機(jī)制解磷定33三、非販經(jīng)典的糖抗膽堿懲酯酶藥筆--訴抗AD檢藥他克林?jǐn)繲師acr預(yù)ine刺，1謙993多奈哌齊局Do蜂nepe莊zil截，199績7卡巴拉半汀，但200獅0Riva映stig俱mineAD——欠阿爾茨海往默病，老巡壽年癡呆34加蘭他防敏候Gal袍ant肆ami柴ne石杉堿甲稼Hu揪perz水ine江A三、非籮經(jīng)典的閣抗膽堿斷酯酶藥凍--垮抗AD慌藥35下列有關(guān)兇乙酰膽堿醫(yī)酯酶抑制隙劑的敘述臟不正確的袖是A.N始eost抗igmi段neb柴romi轉(zhuǎn)de是可菊逆性乙酰最膽堿酯酶困抑制劑，烏其與AC鈔hE結(jié)合仆后形成的港二甲氨基起甲?；肝?，水解釋虜出原酶需內(nèi)要一定時形間B.菠Neo傾sti子gmi尚ne日bro押mid揚(yáng)e結(jié)構(gòu)幸中N,樓N-肯二甲氨桌基甲酸樹酯較p慕hys爹ost械igm捐ine飽結(jié)構(gòu)中廣N-甲笨基氨基昂甲酸酯微穩(wěn)定C.有機(jī)失磷毒劑也疤是可逆性某乙酰膽堿盛酯酶抑制杯劑D.斗經(jīng)典的典乙酰膽瞎堿酯酶熱抑制劑湖結(jié)構(gòu)中蜜含有季緞銨堿陽犧離子、協(xié)芳香環(huán)太和氨基拋甲酸酯頂三部分E.中樞宴乙酰膽堿叢酯酶抑制洲劑可用于酬抗老年癡酒呆36第二節(jié)戚抗攏膽堿藥Anti械chol況iner進(jìn)gic怨Drug挖s作用–阻斷乙俘酰膽堿與析膽堿受體傷的相互作庫用治療–膽堿能工神經(jīng)系統(tǒng)過度興港奮造成的病深理狀態(tài)37本節(jié)要點(diǎn)抗膽堿飯類藥物脖的分類峽和作用重點(diǎn)藥借物硫酸阿予托品結(jié)構(gòu)、駐性質(zhì)、達(dá)作用、沿構(gòu)效及秋中樞作贏用比較軟艷藥苯磺上酸阿曲慢庫銨第二節(jié)練抗膽堿暫藥Ant喇ich鴿oli壞ner番gic閃Dr齒ugs38抗膽堿藥鉗分類按照藥物件的作用部位及對膽?zhàn)噳A受體增亞型的選擇性M受體城拮抗劑側(cè)解痙藥N1受寧體拮抗造劑（神經(jīng)節(jié)阻除斷劑)降壓藥N2受體折拮抗劑(神經(jīng)肌顫肉阻斷飄劑)肌松藥39可逆性阻斷節(jié)遭后膽堿膝能神經(jīng)支配必的效應(yīng)器稼上的M受體–抑制霞腺體分示泌（唾液種腺、汗勝腺、胃鄭液）–散大瞳插孔–加速拉心律–松弛支鴉氣管和胃腸道反平滑肌收等治療散瞳內(nèi)臟絞候痛等（腎平滑肌易痙攣）消化性潰慨瘍一、M胃受體拮抗沸劑musc妄arin不icr攏ecep椒tor僵anta懲goni浴sts40分類：生物堿真類硫酸阿儉托品，東莨予菪堿合成類溴丙胺太畫林，哌侖抽西平，墻苯海索一、自M受體倉拮抗劑mus哈car仙ini拋cr糊ece需pto肝ra膀nta墓gon稱ist談s41一）顛劑茄科生閱物堿類竿M受體賽拮抗劑歷史悠貸久的藥熔物（毒恐物）–顛茄(At魂rop握ab替ell跑ado淡nna斧L.魔)–曼陀羅(Dat連ura領(lǐng)stra棕moni刻umL劇.)–莨菪（紗天仙子）(Hyo箭scya侄mus雅nige恭r)42阿托品Atro倚pine東莨菪喚堿Scop稿olam泄ine山莨菪霜堿Anis泥odam晚ine樟柳堿Ani故sod宣ine一）顛茄徹科生物堿溝類M受體裂拮抗劑43結(jié)構(gòu)和命翁名-（羥得甲基）苯乙酸-8-甲刻基-8-四氮雜二環(huán)荷[3.2每.1]-傷3-辛醇酯硫酸鹽鵲一水合顯物硫酸阿托磁品A馬trop爺ine翁Sulp疼hate典型藥物44硫酸阿托畏品Atr葵opi仰ne邁Sul遠(yuǎn)pha稍te結(jié)構(gòu)特加點(diǎn)：莨菪烷（即Trop糾ane）感骨架莨憶菪醇的疼構(gòu)象莨菪勞酸莨意菪堿外消魄旋體莨菪烷典型藥瓶物45硫酸阿恨托品Atro社pine旬Sul賭phat慰e莨菪醇各(T密rop評ane語)3α位車羥基莨菪醇（end揀o-)3β位羥奔基棍偽莨坐菪醇(e晝xo-)莨菪醇典型藥物46硫酸阿購?fù)衅稟tro酷pine旦Sul詞phat午e莨菪酸（托品酸，Tr觸opi吉ca口cid毀）α-羥巨甲基苯歪乙酸天然承的（-）稿-莨菪酸年為S-構(gòu)蓄型莨菪酸在園分離提取賓過程中極已易發(fā)生消旋化托品酸典型藥趨物47硫酸阿托管品Atro莖pine脅Sul為phat基e莨菪堿棋即（-爽）-莨驗菪酸與聰莨菪醇嚼形成的全酯Atr潑opi鈔ne是杰莨菪堿惠的外消繞旋體莨菪酸在憑分離提取快過程中極溜易發(fā)生消旋化（-）-莨菪堿典型藥躺物48硫酸阿托俗品Atr筒opi牛ne陽Sul春pha問teAtr握opi券ne是遺莨菪堿辟的外消旋體莨菪酸在膝分離提取金過程中極煌易發(fā)生消余旋化抗膽堿刻活性主知要來自攜S-駁（-）天-莨菪包堿S-僅（-）千-莨菪礦堿典型藥物49硫酸阿司托品Atr裂opi乏ne辦Sul鵝pha世teAtro牢pine殿來源目較前我國侍是從茄像科植物季顛茄、絞曼陀羅尊及莨菪惕中分離樸提取得粗品后提，經(jīng)氯仿陽回流或冷器稀堿處理冰使之消旋貪后制得典型藥物50A以凳左旋體度供藥用B分舞子中無洽手性中澡心，無鮮旋光活低性C分子魂中有手性辛中心，但渡因有對稱增因素為內(nèi)疏消旋，無咐旋光活性D為寶左旋莨瘦菪堿的幕外消旋暑體EAt嬸ropi貴ne水解氧產(chǎn)生莨菪鳳醇和消旋沃托品酸下列哪些衣敘述與A俗trop封ine相墊符51理化性繡質(zhì)堿性水解性硫酸阿渠托品Atr睜opi襲ne革Sul田pha啄te典型藥物521叔胺：堿性較況強(qiáng)，pK懸a為9.棋8，水溶職液可使酚煤酞呈紅色2、酯鍵：pH3匆.5-4險.0穩(wěn)定貸，堿性下壤分解成莨懶菪醇和消旋莨劍菪酸阿托品遼理化性疲質(zhì)典型藥物53作用臨床用于散瞳平滑肌痙輛攣導(dǎo)致的瓣內(nèi)臟絞痛有機(jī)磷（廈膽堿酯酶規(guī)抑制劑）奏中毒解救鴉等由于藥協(xié)理作用蔥廣泛常存引起多昏種不良屆反應(yīng)硫酸阿托裹品Atr渾opi遮ne存Sul天pha猶te典型藥物54Atro階pine醒缺點(diǎn)具有外周夢及中樞M畫膽堿受體圣拮抗作用對M1和M2受體都有肝作用做成季饑銨鹽難以通跪過血腦偵屏障，沸不呈現(xiàn)紅中樞作籍用Atro油pine早年的叮結(jié)構(gòu)改窄造55Atr容opi韻ne的結(jié)構(gòu)催改造產(chǎn)脹物56Atro個pine類似物甲溴東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿57氫溴酸山莨菪堿氫溴酸樟羨柳堿氫溴酸山界莨菪堿654鐵-1天然品654-憲2人工合站成消旋更品Atro腿pine類似物58中樞浩作用東莨菪蒼堿Atr城opi澡ne山莨菪堿結(jié)構(gòu)與中魄樞作用的季關(guān)系59極性與血兄腦屏障氧橋→槽親脂霸性↑效→柳中鏡樞作用拋↑羥基→共極箱性↑→腐中范樞作用↓構(gòu)效6，7另位氧橋度使中樞奏作用增扯強(qiáng)；6位羥基爺使中樞作縣用減弱；結(jié)構(gòu)與中霉樞作用的燙關(guān)系60二）合成足M受體拮踏抗劑合成M受族體拮抗劑敢的結(jié)構(gòu)通愚式由阿托品杏結(jié)構(gòu)改造抬得到：叔印胺類和季習(xí)胺類藥效基踐本結(jié)構(gòu)鐮：氨基竿乙醇酯?；弦姷拇蠡鶖n團(tuán)：阻棗斷M受塑體功能61合成M脹受體拮陳抗劑的梨構(gòu)效關(guān)辮系苯環(huán)或目碳環(huán)n=2酯基木醚

也濁可去掉-H-OH膽-CH2OH-CO扮NH2叔胺或季柱胺621、叔胺元類非酯鍵的讓抗膽堿藥斥卷屬于中樞抗文膽堿藥–因親途脂性較仔大，易穿進(jìn)入中帳樞

–膜用于抗剩震顫麻析痹奧芬那君苯海索丙環(huán)定比哌立登二）合卻成M受傲體拮抗悟劑632、季胺掩類做成季銨謹(jǐn)鹽

–難猴以通過血鄭腦屏障，螞不呈現(xiàn)中涌樞作用溴丙胺太桑林–Pr怒opa史nth拼eli嘆ne杏Bro涌mid質(zhì)e–普魯棗本辛（協(xié)Pro刮ban昌thi士ne）呫噸環(huán)

氨基乙醇酯季胺二）合安成M受弟體拮抗隆劑64溴丙胺太桑林Pr陰opan危thel呼ine業(yè)Brom腰ide作用較強(qiáng)她的外周抗跪M膽堿作用較叉弱的神跪經(jīng)節(jié)阻拐斷作用對京胃腸道線平滑肌雨有選擇社性典型藥疤物65溴丙胺太歲林的合成醚化脫水環(huán)合還原氰基取代氰基水解酯化季銨化66合成M受導(dǎo)體拮抗劑愿的發(fā)展方常向?qū)ふ覍煉受體亞型媽有選擇性的藥物貧–哌舍侖西平山和替侖講西平孔---柳-選擇性艱拮抗胃灰腸道M1受體–對平滑線肌、心肌貼、唾液腺掙等的M受梨體親和力旺低哌侖西教平P昏ire證nze補(bǔ)pin納e替侖西平宵Tel芬enze施pineM1，治療傻胃及十由二指腸眨潰瘍，圍慢性阻淹塞性支匆氣管炎67二、N斃受體拮抗宏劑nico章tini憐cre甩cept田ora耕ntag參onis的tsN1受體駛拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻所斷劑，主要呈現(xiàn)授降低血壓嗽的作用，蛾現(xiàn)多被其映他降壓藥囑取代。N2受體兩拮抗劑神經(jīng)肌在肉阻斷控劑，導(dǎo)折致骨骼肌親松弛。品臨床用高作麻醉削輔助藥胖。68神經(jīng)肌肉賭阻斷劑—統(tǒng)—肌松藥neu淹rom暑usc董ula掉rb棋loc諷kin購ga棗gen熄ts中樞性肌羊松藥–氯唑沙死宗外周性肌征松藥去極漏化型（d淋epol挎ariz殼ing）非獅去極化亡型（n范ond挽epo慣lar碼izi謀ng）非去極化攪型肌松藥倡在使用中像容易調(diào)控緩，比較安窩全臨床用肌蒼松藥多為引非去極化御型69生物堿色類N受池體拮抗限劑氯筒箭汽毒堿四氫異喹徹啉類N受姻體拮抗劑苯磺阿曲超庫銨甾類N蜓受體拮攜抗劑泮庫溴銨非去極禍化型肌乓松藥Non傷dep喊ola鍛riz樓ing揭ne拆uro下mus谷cul賺ar悠blo逮cki屑ng父age侍nts70d-Tu跳bocu辯rari還neC參hlor驚ide一、生物互堿類：右禿旋氯筒箭背毒堿非去極鹿化型肌圈松藥Non竄dep棉ola謊riz毛ing負(fù)ne細(xì)uro銳mus榨cul涌ar漸blo的cki綁ng謠age斜nts71臨床上秋第一個嘆非去極喬化型肌限松藥，作用較強(qiáng)債，但毒副圍作用大，備已少用。結(jié)構(gòu)特搜點(diǎn)：1）雙帖季胺結(jié)斑構(gòu)2）季胺憂N相隔1父0~12繳個原子3）N手原子處貢在氫化程異麥喹閃啉環(huán)上完并連有宏芐基一、生物寒堿類：右貫旋氯筒箭務(wù)毒堿非去極部化型肌蠢松藥Nond血epol炒ariz悔ing修neur恩omus揉cula倆rbl騎ocki爆nga拒gent軋s72生物堿類紗N受體拮桃抗劑的優(yōu)紫化目的：保持或穩(wěn)強(qiáng)化活煌性，降皇低毒性保留藥鬼效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)侮構(gòu)兩個季飲銨氮原盛子間相券隔10壁~12退個原子季銨氮原悟子上有較醬大取代基故團(tuán)含有芐基侮四氫異喹吃啉結(jié)構(gòu)軟藥原末理，加脾速藥物女代謝73Hofm輝ann消滾除反應(yīng)生物堿類覽N受體拮煌抗劑的優(yōu)激化74生物堿類蔬N受體拮纖抗劑的優(yōu)么化分子內(nèi)鴨對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)季銨氮原維子的β位上因有吸電期子基團(tuán)取代以兩個酯存鍵相連結(jié)75苯磺阿檢曲庫銨Atr撿acu晚riu擊mB蘋esy壇lat抬e“軟藥汽”二、四氫傳異喹啉類非去極化界型肌松藥Non掘dep救ola杠riz錯ing躬ne泄uro筍mus反cul僅ar旬blo惑cki頌ng忠age端nts76苯磺阿擁曲庫銨稅代謝特片點(diǎn)：軟藥在生理條嗚件下可以腎迅速代謝太為無活性遮的代謝物發(fā)生非酶考性Hof捕mann潑消除反應(yīng)非特異性漆血漿酯酶百催化的酯桑水解反應(yīng)典型藥物77Atr遺acu睜riu惰m的弓主要代岡謝方式哀：

a叨:H旗ofm潔ann墻消除反策應(yīng)延b:攤酯水膜解反應(yīng)78苯磺阿曲陰庫銨Atr食acu春riu斗mB匙esy扯lat終e軟藥的湊優(yōu)點(diǎn)避免對收肝、腎另酶催化粱代謝的的依賴性解決了蓄積中爸毒問題神經(jīng)肌掙肉阻斷著劑應(yīng)用及中的一拆大缺陷典型藥物79Atr猴acu蹲riu四m的同型藥斥物Atra暈curi答um分子昆結(jié)構(gòu)中有4個手丹性中心，以1R-c乳is，1R-c泉is的順苯譯磺阿曲貌庫銨編活性最晌強(qiáng)，為At挨rac盜uri嗽um礙Bes禮ila較te的冰3倍，統(tǒng)無引起攏組胺釋捕放和心抖血管副黨作用，帖已用于隆臨床。80多庫氯感銨起效慢傍維持再長

長磁效米庫氯妹銨起效快喜維持短筑短效安全Atra恰curi鴿um的同耀型藥物815雄甾烷雙朱季銨