甲狀腺癌PBL研究

甲狀腺癌PBL研究第一頁，共39頁。病例女，60歲2005年因右側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)行手術(shù)治療，自訴良性;2010年因右側(cè)頸部包塊就診，查CT懷疑甲狀腺癌

P1：什么是甲狀腺癌？

P2：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌有什么關(guān)系？第二頁，共39頁。1絕大部分起源于濾泡上皮細(xì)胞；2約占人體惡性腫瘤的0.2－1%3占頭頸惡性腫瘤的3.06%4女性多于男性，一般為2-4：1發(fā)病年齡一般為21－40歲，以40歲左右居多P1

甲狀腺癌第三頁，共39頁。分類1.乳頭狀腺癌(PapillaryAdenocarcinoma)最常見的類型2.濾泡性腺癌(FollicularAdenocarcinoma)次常見的類型3.髓樣癌(MedullaryCarcinoma)

甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）發(fā)生的癌，惡性度較高4.未分化癌（UndifferentiatedCarcinoma）第四頁，共39頁。①細(xì)胞組織學(xué)：結(jié)甲是甲狀腺濾泡的病變，表現(xiàn)為濾泡的高度擴(kuò)張，濾泡壁細(xì)胞扁平，充滿大量膠體。而最常見的甲狀腺癌不是濾泡狀而是乳頭狀；②發(fā)病年齡：甲狀腺癌的發(fā)病年齡明顯低于結(jié)甲，似乎不支持甲狀腺癌繼發(fā)于結(jié)甲；③發(fā)病率：結(jié)甲在人群中為4萬/100萬，而甲狀腺癌僅為40/100萬，遠(yuǎn)低于甲狀腺癌在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中

4%～17%發(fā)生率P2：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌關(guān)系？第五頁，共39頁。（1）放射線（2）內(nèi)分泌紊亂：乳頭狀腺癌與TSH關(guān)系密切（3）遺傳因素：髓樣癌可能與染色體遺傳有關(guān)P3：甲狀腺癌的發(fā)病原因但大多數(shù)甲狀腺癌患者從未有放射性接觸史，與上訴因素也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性第六頁，共39頁。病例女，60歲，2005年因右側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)行手術(shù)治療2010年因右側(cè)頸部包塊查CT懷疑甲狀腺癌2010年5月12日行右甲狀腺全切、左甲狀腺部分切除術(shù)，病理：嗜酸細(xì)胞癌P4：什么是嗜酸細(xì)胞癌？P5：如何治療？第七頁，共39頁。P4嗜酸細(xì)胞癌及其特征濾泡性腺癌(FollicularAdenocarcinoma)當(dāng)組織中嗜酸細(xì)胞大于75%時(shí)稱為甲狀腺嗜酸細(xì)胞癌第八頁，共39頁。Hurthlecellcarcinoma

aPopulation-levelanalysisof3311patientsPaoloGoffredo,sanzinanaA.Roman,JulieA.SonaYaluuniversityschoolofMeditionCancerFebruary1,2013第九頁，共39頁。METHODS1988-2009thyroidcancerHCC(3311)ODTC(59585)Surveillance,epidemiology,andendresultsdatabase第十頁，共39頁。RESULTSHCCODTCmen31.1%23%Meanage57.6y48.9yTumorsize36.1mm20.2mmHCCrepresents3-7%ofallDTCPatientswithHCChaveahighpropensityforlymphnodeanddistantmetastasis,laterecurrence,andadecreasedavidityfor131I,makingitamoreaggressivetumorthanotherdifferentiatedthyroidcancers.第十一頁，共39頁。PatientswhowerediagnosedwithHCCwereolder(57.6yvs48.9y),andfewerpatientswerealivedattheendofthefollow-up(82.1-89.2%).WhiteswerediagnosedwithHCCmoreoftenthanBlacks(85.9%-82.8%)RESULTS第十二頁，共39頁。一手術(shù)治療二非手術(shù)治療

放射治療內(nèi)分泌治療化學(xué)藥物治療

靶向治療P5治療第十三頁，共39頁。手術(shù)治療

手術(shù)是治療甲狀腺癌的重要手段之一。根據(jù)腫瘤的病理類型和侵犯范圍的不同，其方法也不同。

(1)甲狀腺單葉加峽部切除術(shù)

(2)甲狀腺次全切除術(shù)或全甲狀腺切除術(shù)

(3)甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)第十四頁，共39頁。病例2010年5月12日行右甲狀腺全切、左甲狀腺部分切除術(shù)，病理：嗜酸細(xì)胞癌。術(shù)后口服優(yōu)甲樂。2010年8月、9月分別行131I治療。P6：術(shù)后口服優(yōu)甲樂的作用？P7：131I治療指征？該患者行131I效果如何？第十五頁，共39頁。P5：術(shù)后口服優(yōu)甲樂的作用？DTC（乳頭狀癌及濾泡狀癌）術(shù)后應(yīng)進(jìn)行TSH抑制治療，即口服優(yōu)甲樂對(duì)已清除全部甲狀腺的DTC患者，抑制治療的劑量通常高于單純替代劑量，平均約：起始50ug/d，每4周左右測定TSH，達(dá)標(biāo)后1年內(nèi)每2-3月、2年內(nèi)每3-6月、5年內(nèi)每6-12月復(fù)查TSH。如有漏服，應(yīng)服用雙倍劑量，直至補(bǔ)足所有漏服劑量TSH抑制最佳目標(biāo)值應(yīng)滿足：既能降低DTC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和相關(guān)死亡，又能減少外源性亞臨床甲亢所致副作用第十六頁，共39頁?；陔p風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的DTC患者術(shù)后TSH抑制治療目標(biāo)mU/LTSH抑制治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)DTC的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度初治期（術(shù)后1年）隨訪期高中危低危高中危低危高中危小于0.10.5-10.1-0.51-25-10年后如無病生存，可僅行替代治療低危小于0.10.1-0.5小于0.10.5-25-10年后如無病生存，可僅行替代治療第十七頁，共39頁。低危(1)中青年；(2)無癥狀者；(3)無心血管疾?。?4)無心律失常；(5)無腎上腺素能受體激動(dòng)的癥狀或體征；(6)無心血管疾病危險(xiǎn)因素；(7)無合并疾??；(8)

絕經(jīng)前婦女；(9)骨密度正常中危(1)中年；(2)高血壓；(3)有腎上腺素能受體激動(dòng)的癥狀或體征；(4)吸煙；(5)存在心血管疾病危險(xiǎn)因素或糖尿病；(6)圍絕經(jīng)期婦女；(7)

骨量減少高危(1)臨床心臟??；(2)老年；(3)絕經(jīng)后婦女；(4)伴發(fā)其他嚴(yán)重疾病附：高中低危標(biāo)準(zhǔn)第十八頁，共39頁。P6：131I治療指征？適應(yīng)癥：①III和IV期DTC；②所有年齡小于45歲II期DTC；③大多數(shù)年齡大于45歲DTC；④選擇性I期DTC，特別是腫瘤多灶、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外或血管浸潤的患者；⑤激進(jìn)型患者（高細(xì)胞、島細(xì)胞或柱細(xì)胞類型）禁忌癥：①妊娠期和哺乳期婦女；②術(shù)后創(chuàng)面未愈合；③肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害，WBC小于3x109/l準(zhǔn)備：停優(yōu)甲樂4-6周（目的使TSH升高到30uIU/ml）

忌碘2-4周第十九頁，共39頁。HCC大多數(shù)不吸碘但有觀點(diǎn)認(rèn)為，131I治療后有以下優(yōu)點(diǎn)：①可以去除殘留的正常甲狀腺組織，降低復(fù)發(fā)幾率；②部分轉(zhuǎn)移灶在甲狀腺完全去除后，可吸收131I；③應(yīng)用131I治療后，通過檢測Tg水平變化

觀察HCC有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的敏感性增強(qiáng)P6：該患者效果如何？第二十頁，共39頁。病例2010年8月、9月分別行131I治療2011年12月發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部包塊、手術(shù)2012年12月因甲狀腺球蛋白升高，口服索拉菲尼1月無效2015年淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移P7：甲狀腺球蛋白？P8：下一步治療？第二十一頁，共39頁。P7：甲狀腺球蛋白TGTG來源于功能性甲狀腺組織，正常人血中有TG存在，且受TSH調(diào)節(jié)；甲亢、甲狀腺炎、甲狀腺腫瘤患者中TG均可升高；TG在術(shù)前鑒別診斷上價(jià)值較小；某些DTC患者分化程度較好，可以分泌TG；DTC患者術(shù)后，特別是經(jīng)131I完全去除甲狀腺后，血中TG消失，若TG重新出現(xiàn)或者增高，則是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特異性標(biāo)志第二十二頁，共39頁。P8：下一步治療甲狀腺癌的發(fā)生是一系列遺傳和表觀上的改變，包括：體細(xì)胞突變的激活及失活、基因表達(dá)模式的改變，微小RNA調(diào)節(jié)異常和基因異常甲基化

70%乳頭狀癌發(fā)現(xiàn)BRAF、RAS、RET/PTC癌基因70%的濾泡癌發(fā)現(xiàn)RAS、PAX8/PPARc癌基因低度分化及未分化癌可見TP53及CTNNB1癌基因第二十三頁，共39頁。BRAF基因點(diǎn)突變99%為V600E乳頭狀及1/3的髓樣癌和未分化癌中均有BRAF突變最常見的突變類型BRAF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外擴(kuò)散、疾病分期（III/IV）及癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)BRAF突變與PTC復(fù)發(fā)后與放射碘親和力缺失密切相關(guān)，致使放射性碘131治療抵抗BRAFV600E是預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠方法第二十四頁，共39頁。RAS點(diǎn)突變NRAS第61位密碼子點(diǎn)突變或HRAS第61位密碼子點(diǎn)突變45%乳頭狀癌和26%濾泡狀癌都存在RAS突變RAS在甲狀腺良惡性腫瘤中均存在第二十五頁，共39頁。RET/PTC基因重排乳頭狀癌10號(hào)染色體上隱匿RET/PTC1及PTC3基因重排但RET基因被認(rèn)為在髓樣癌中與種系或體細(xì)胞突變最為密切相關(guān)RET/PTC1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，對(duì)于一個(gè)細(xì)胞學(xué)不確定的標(biāo)本，如果RET陽性就需要甲狀腺全切該患者檢測發(fā)現(xiàn)：RET基因上3個(gè)胚系突變，其中的RET

Val292Met是家族性髓樣甲狀腺癌（病理上腫瘤細(xì)胞也可表現(xiàn)為嗜酸性）的可疑致病突變第二十六頁，共39頁。靶向藥物-索拉菲尼2013年FDA批準(zhǔn)治療局部復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移、放射碘抵抗的進(jìn)展期DTC（400mgbid）Sorafenib

(NEXAVAR)anddifferentiated

thyroidcancer.Toxic,andnoproofofimprovedsurvival.

PrescrireInt.

2016Feb;25(168):37.第二十七頁，共39頁。靶向藥物-帕唑帕尼1Efficacyofpazopanibinprogressive,radioiodine-refractory,metastaticdifferentiatedthyroidcancers:resultsofaphase2consortiumstudyLancetOncol.2010Oct;11(10):962–972.第二十八頁，共39頁。MethodsThisphase2trialwasdonefromFeb22,2008,toJan31,2009,inpatientswithmetastatic,rapidlyprogressive,radioiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancers.Eachpatientreceived800mgcontinuouspazopanibdailyin4-weekcyclesuntildiseaseprogression,drugintolerance,orbothoccurred.第二十九頁，共39頁。Findings39patientswereenrolled.Clinicaloutcomescould,therefore,beassessedin37patients(19[51%]men,medianage63years).Confirmedpartialresponseswererecordedin18patients(responserate49%,95%CI35–68).16(43%)patientsrequireddosereductionsowingtoadverseevents,themostfrequentofwhich(anygrade)werefatigue(29patients),skinandhairhypopigmentation(28),diarrhoea(27),andnausea(27).第三十頁，共39頁。Multiinstitutiona

phase

2

trial

of

pazopanib

monotherapy

in

advanced

anaplastic

thyroid

cancer.JClinEndocrinolMetab.

2012Sep;97(9):3179-84.Epub2012Jul6.靶向藥物-帕唑帕尼2第三十一頁，共39頁。Sixteentrialpatientswereenrolled;15weretreated,11of15hadprogressedthroughpriorsystemictherapy.Fourpatientsrequiredonetotwodosereductions;severetoxicities(grades>3)werehypertension(13%)andpharyngolaryngealpain(13%).Treatmentwasdiscontinuedbecauseof:diseaseprogression(12patients),deathduetoapossiblytreatment-relatedtumorhemorrhage(onepatient),andintolerability(radiationrecalltracheitisanduncontrolledhypertension,onepatienteach).Mediantimetoprogressionwas62d;mediansurvivaltimewas111d.Findings第三十二頁，共39頁。靶向藥物-舒尼替尼Phase2clinicaltrialofsunitinibasadjunctivetreatmentinpatientswithadvanceddifferentiatedthyroid

cancer.EurJEndocrinol.

2016Mar;174(3):373-80.doi:10.1530/EJE-15-0930.Epub2015Dec15.第三十三頁，共39頁。Thiswasasinglecenter,nonrandomized,open-label,phase2clinicaltrial.Intotal,23patientswereenrolledandweretreatedwithastartingdaily,oraldoseof37.5?mgsunitinib.Patientswereevaluatedwithimaging,laboratorytests,andphysical