第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥課件

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents

§1.解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,使發(fā)熱的體溫降至正常對正常人的體溫沒有影響解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制PG在下丘腦的生物合成.(抑制了PG環(huán)氧酶)但發(fā)現(xiàn),中樞的PG的合成和釋放并非引起機體發(fā)熱的唯一原因.發(fā)熱作用有可能有外周作用參與.在細胞內(nèi)的內(nèi)源性白細胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細胞受外源性致熱原刺激的激活,或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細胞致熱原.

嗎啡類鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制:作用于阿片受體抑制PG的生物合成適應癥:中樞鎮(zhèn)痛、外周鈍痛內(nèi)臟絞痛副作用:麻醉、成癮、無成癮、無耐藥耐藥、呼吸抑制外周鈍痛:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛解熱鎮(zhèn)痛藥的結構類型水楊酸類:阿司匹林苯胺類:對乙酰氨基酚吡唑酮類:安乃近一.水楊酸類:阿司匹林2-(乙酰氧基)苯甲酸理化性質1.性狀:白色結晶或結晶性粉末,無臭或微帶醋酸臭味,味微酸.在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無水乙醚中微溶.3.水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化(酚羥基的還原性):在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色.水溶液變化更快.堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進反應.分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質.黃色或藍至黑色合成臨床用途Aspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑.廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等.Aspirin還能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有強效的抑制血小板凝集作用.用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療.預防血栓的形成.預防結腸癌.不良反應對胃粘膜的刺激,可引起胃和十二指腸出血等癥.由于游離羧基的存在二.苯胺類:對乙酰氨基酚:N-(4-羥基苯基)乙酰胺理化性質1.性狀:Paracetamol為白色結晶或結晶性粉末,無臭,味微苦.在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.2.穩(wěn)定性:Paracetamol在空氣中穩(wěn)定.水溶液的穩(wěn)定性與pH值有關.pH=6時最穩(wěn)定.在酸堿性條件下,穩(wěn)定性差,易水解體內(nèi)代謝臨床用途Paracetamol具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用.臨床用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等.Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當,但無抗炎作用:Paracetamol只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PG合成,對外周的PG合成無影響.前藥拼合原理前藥是指一些在體外活性較小或者無活性的化合物，在體內(nèi)進過酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質從而發(fā)揮其藥理作用的化合物，其常常指講活性藥物（原藥）與麼中無毒性化合物以共價鍵相連接而生成的新化學實體。把兩個具有生物活性的化合物利用共價鍵連接起來,待進入體內(nèi)后再緩慢水解成原來的兩個化合物,以協(xié)同加強藥效,降低毒副作用。重要概念氟苯柳(Fulfenisal):阿司匹林羧基對位引入對氟苯基§2.非甾體抗炎藥

NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents炎癥為機體對感染的一種防御機制,主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等.非甾體抗炎藥→相對甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松)而言.解熱鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林)也具有抗炎抗風濕作用(苯胺類除外),但副作用較大.第二節(jié)非甾體抗炎藥水楊酸類：長期和大量使用有胃腸道反應或造成凝血臨床用于抗炎的藥甾類40年代:糖皮質激素，結構復雜，副作用嚴重非甾類抗炎藥60年代:結構簡單，安全性好；吡羅昔康、雙氯滅痛、萘普生/20吡唑酮類芬那酸類苯并噻嗪類芳基烷酸類其他類非甾體抗炎藥按結構分類一、吡唑酮類Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對胃無刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國已于1982年予以淘汰。為了增加Aminopyrine的水溶性，在其結構中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（MetamizoleSodium，Analgin），又名羅瓦爾精（Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，且可制成注射液應用，但可引起粒細胞缺乏癥。故MetamizoleSodium不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無效時，用于緊急退熱。為了增強這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3-吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復方的組分。非甾體抗炎藥的作用機制抑制PG的合成酶,從而抑制PG的生物合成.臨床用途主要用于治療膠原組織疾病,如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等非甾體抗炎藥的結構類型1.吡唑酮類:羥布宗2.吲哚乙酸類:吲哚美辛3.鄰氨基苯甲酸類:甲芬鈉酸4.1,2-苯并噻嗪類:吡羅昔康5.苯乙酸類:雙氯芬鈉酸6.芳基丙酸類:布洛芬一、3,5-吡唑烷二酮類羥布宗oxyphenbutazone化學名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮

4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione

羥布宗的代謝羥布宗的合成二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等構效關系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個苯環(huán)（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。由于鄰位取代基R1的存在，使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結構中由于位阻關系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結構可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的N原子若以其電子等排體O、S或CH2置換時則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個“尼”字。藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類單氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H甲芬那酸mefenamicacid二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類化學名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸

2-[（2，3-dimethylphenyl）amino]benzoicacid二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸代謝三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類1.吲哚乙酸衍生物5-羥色胺色氨酸吲哚美辛是5-羥色胺的衍生物。在20世紀50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥介質之一和風濕痛患者的色氨酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應中的一個化學致痛物質，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛的抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設想的對抗5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。對indomethacin的構效關系研究發(fā)現(xiàn)，3位側鏈的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或?；〈瑒t活性降低。其抗炎活性強度，與其酸性強度成正相關，酸性強的，抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基，其活性無改變；但α位引入羥基則活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙?；?、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性強。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物的活性強。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使N-芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側的優(yōu)勢構象，加強了和受體的作用。N-上的?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?，故常用芳?；〈?。N-苯甲?；鶎ξ蝗〈幕钚匀〈樞驗镃l，F(xiàn)，CH3S>CH3SO，SH>CF3

。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸齊多美辛Sulindaczidometacin利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有幾何異構，藥用順式體（Z），這可保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側，舒林酸屬前體藥物，它在體外無效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長，故起效慢，作用持久。具有副作用較輕、耐受性好、長期服用不易引起腎壞死等特點。齊多美辛（zidometacin）為indomethacin中氯原子以疊氮基取代的化合物，動物實驗顯示比indomethacin的抗炎作用強，且毒性較低。1.吲哚乙酸衍生物舒林酸的發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對其進行結構改造時，利用生物電子等排原理，用-CH=代替–N=,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強于吲哚美辛。舒林酸是一個前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。舒林酸的代謝三、芳基烷酸類吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid吲哚美辛代謝吲哚美辛的結構與活性關系3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團，其酸性強度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團，則抗炎活性消失。

2-位甲基取代比芳基取代的活性強。因為甲基的立體作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側的優(yōu)勢構象，加強了和受體的結合。

5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強。

1-位N-?；萅-烷基化的抗炎活性強，N-芳?；幕钚暂^好。N-芳?；鶎ξ蝗〈鶎钚缘挠绊戫樞驗椋篊l,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類2.其他芳基乙酸藥物

將Indometacin結構中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；玫搅送忻蓝♀c（TolmetinSodium）。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60min可達血漿峰濃度，8h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風濕性關節(jié)炎、強直性脊椎炎等。依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結構，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風濕性關節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。三、芳基烷酸類

三、芳基烷酸類雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。雙氯滅痛體內(nèi)的代謝芳基乙酸的前藥

非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。

Nabumetone在體內(nèi)對COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風濕性關節(jié)炎，服后對胃腸道不良反應較低。

Nabumetone原藥的結構與芳基丙酸類的萘普生極為相似。

具有γ-酮酸的結構，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。

Fenbufen也是COX的抑制劑，為長效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應小芬布芬的代謝化學芳基丙酸類20世紀60年代在研究某些植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對上述結構類型的構效關系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對胃腸道刺激性較小，1966年應用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對肝臟有一定毒性。后進一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風濕性及類風濕性、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。芳基丙酸類藥物芳基丙酸類藥物的構效關系①Ar為一平面結構芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的α位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉，使其保持適合與受體或酶結合的構象，以增強消炎鎮(zhèn)痛作用；③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個疏水基團，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個疏水基團可以在羧基的對位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團得到的非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenicacid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加強；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對位引入另一疏水基團后，還可在間位引入一個吸電子基團，如F、Cl等，可以加強抗炎活性。這是因為間位的取代基可以使對位的疏水基團（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加強。芳基丙酸類藥物的構效關系芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）異構體的活性高于（R）異構體，如萘普生（S）異構體的活性是（R）異構體的35倍，而布洛芬（S）異構體的活性比（R）異構體強28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。1.布洛芬(Ibuprofen):2-(4-異丁基苯基)丙酸理化性質1.性狀:白色結晶性粉末,有異臭,無味.不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2.酸性:

溶于NaOH,Na2CO3.合成CH2=CHCH3Na-CCH3COClAlCl3ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaNaOHHCl1.AgNO3,OH-2.H+布洛芬的代謝臨床用途Ibuprofen具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用.Ibuprofen為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥.適用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等.萘普生naproxen化學名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

（aS）-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid

萘普生的代謝萘普生的合成三、芳基烷酸類1,2-苯并噻嗪類

昔康類藥物（oxicams），其結構與活性關系研究表明，R1為甲基時，活性最強，而R則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性，其pKa值在4～6之間。芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定

1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪結構的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類結構中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結構的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。吡羅昔康舒多昔康

美洛昔康

1,2-苯并噻嗪類代表藥物有吡羅昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小的長效藥物。美洛昔康對環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達36~45h。噻吩昔康伊索昔康安吡昔康1,2-苯并噻嗪類吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。又名炎痛喜康。AB吡羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其他昔康類藥物的pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構，使形式B較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。吡羅昔康的合成吡羅昔康的代謝選擇性COX-2抑制劑1.COX-2選擇性抑制劑的分子基礎

COX-1和COX-2的活性位點區(qū)域存在結構差別。Hawkey對COX空間結構有一個簡明的概括：COX-1與COX-2