臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)研究中心學(xué)習(xí)目的了解臨床試驗(yàn)的概念了解ICH-GCP的概念了解臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容了解臨床試驗(yàn)的各期別概念了解臨床試驗(yàn)的主要設(shè)計(jì)原則了解臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)內(nèi)容2021/10/102臨床試驗(yàn)的定義2021/10/103臨床試驗(yàn)的定義

什么是臨床試驗(yàn)?臨床試驗(yàn)是在人體上進(jìn)行的醫(yī)學(xué)試驗(yàn)可理解為嚴(yán)密的臨床觀察,屬于臨床科研的范疇。2021/10/104臨床試驗(yàn)管理規(guī)范

（GoodClinicalPractice，GCP）是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、執(zhí)行、監(jiān)查、稽查、記錄、分析和報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)，它為數(shù)據(jù)和所報(bào)告結(jié)果的可信性和準(zhǔn)確性提供了保證，并保護(hù)試驗(yàn)受試者的權(quán)利、完整性和機(jī)密性。

2021/10/105GCP的歷史發(fā)展Tusekegee梅毒研究（1932-1972）磺胺酏劑(含二甘醇)事件（1937）《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》(1938）納粹集中營(yíng)試驗(yàn)（1939-1945）紐倫堡法案（1947）首次提出知情同意，保護(hù)受試者美國(guó)NIH第一部聯(lián)邦政策（1953）反應(yīng)停事件（1960）赫爾辛基宣言（1964）指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的原則貝爾蒙特報(bào)告（1979）確立倫理三個(gè)基本原則美國(guó)聯(lián)邦人體研究試驗(yàn)法律（1980）WHOGCP（1995）ICH-GCP（1996）2021/10/106ICH的概念TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議2021/10/107ICH成立背景許多國(guó)家在六、七十年代分別制定了各自的藥品注冊(cè)的法規(guī)、條例和指導(dǎo)原則。各國(guó)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求不同，以至制藥行業(yè)要在國(guó)際市場(chǎng)銷(xiāo)售一個(gè)藥品，需要長(zhǎng)時(shí)間和昂貴的多次重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào)，導(dǎo)致新藥研究和開(kāi)發(fā)的費(fèi)用逐年提高，醫(yī)療費(fèi)用也逐年上升。因此，由美國(guó)、日本和歐盟三方的政府藥品注冊(cè)部門(mén)和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起ICH2021/10/108ICHICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學(xué)科4類(lèi)。

---安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗(yàn)）

---質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等）---有效性（Efficacy，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)、研究報(bào)告、GCP等）---綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語(yǔ)、管理通訊等2021/10/109藥物臨床試驗(yàn)/研究的定義

(ICHGCP)在人類(lèi)受試者進(jìn)行的任何意在發(fā)現(xiàn)或證實(shí)一種試驗(yàn)用藥品的臨床、藥理學(xué)和/或其他藥效學(xué)作用；和/或確定一種試驗(yàn)用藥品的任何不良反應(yīng)；和/或研究一種試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。2021/10/1010臨床試驗(yàn)方案2021/10/1011臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行結(jié)果是否正確結(jié)論是否可靠

2021/10/1012臨床試驗(yàn)方案（Protocol）詳細(xì)說(shuō)明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計(jì)等操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說(shuō)明遵守《赫爾辛基宣言》原則，符合GCP要求和我國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)符合專(zhuān)業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論符合倫理道德2021/10/1013臨床試驗(yàn)方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定編寫(xiě)研究方案需要較高的專(zhuān)業(yè)水平，由多方面的專(zhuān)家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專(zhuān)家尤為必要。GCP規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容2021/10/1014臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（I）臨床試驗(yàn)的題目(首頁(yè)）方案內(nèi)容摘要研究背景試驗(yàn)的目的試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)2021/10/1015臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（II）治療方案臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)分析質(zhì)量控制和保證2021/10/1016臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（III）倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理、資料的保存臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻(xiàn)2021/10/10171.首頁(yè)題目:簡(jiǎn)明扼要準(zhǔn)確地概括試驗(yàn)藥物、疾病方法：隨機(jī)、對(duì)照、盲法，多中心目標(biāo)：療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)如：評(píng)價(jià)沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑對(duì)照布地奈德都保干粉吸入劑治療成人哮喘的臨床有效性和安全性研究----一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)APhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,TolerabilityandPharmacokineticsofOral***TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevVolunteers.方案號(hào)、版本號(hào)、日期PI（研究單位）、申辦者、CRO2021/10/10182.方案摘要題目試驗(yàn)分期研究目的研究對(duì)象、樣本數(shù)、中心數(shù)研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)藥物名稱(chēng)、劑型、劑量：治療組和對(duì)照組療程2021/10/10193.背景試驗(yàn)的意義疾病發(fā)生率、發(fā)病因素、對(duì)病人的影響目前主要治療方法，優(yōu)缺點(diǎn)該藥物的作用機(jī)理、已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效2021/10/10204.試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康臎Q定了：試驗(yàn)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)收集分析方法結(jié)論、解釋所以必需十分明確2021/10/10214.試驗(yàn)?zāi)康哪康模涸u(píng)價(jià)、估計(jì)、比較…..試驗(yàn)用藥的名稱(chēng)、劑量、方法、給藥途徑疾病名稱(chēng)病人類(lèi)型：病情、分型總體目標(biāo)：安全性、有效性如：沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑50/100ug/泡/次，每日兩次吸入，對(duì)照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日兩次吸入，評(píng)估其治療成人輕、中度哮喘病人的臨床有效性和安全性2021/10/10225.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)

(主要,次要研究終點(diǎn)

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計(jì)原則

(A,B,C)設(shè)計(jì)類(lèi)型(平行,交叉設(shè)計(jì))假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗(yàn)）2021/10/10235.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)

(主要,次要研究終點(diǎn)

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計(jì)原則

(A,B,C)設(shè)計(jì)類(lèi)型(平行,交叉設(shè)計(jì))假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗(yàn)）2021/10/1024研究終點(diǎn)不同治療領(lǐng)域和疾病有不同的主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)通常只有一個(gè)次要研究終點(diǎn)可以有多個(gè)2021/10/10255.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)

(主要,次要研究終點(diǎn)

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計(jì)原則

(A,B,C)設(shè)計(jì)類(lèi)型(平行,交叉設(shè)計(jì))假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗(yàn)）2021/10/1026藥物臨床試驗(yàn)的分期新藥的臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期

I期:臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究

II期：療效的初步臨床研究

III期：全面的療效評(píng)價(jià)

IV期：上市后的監(jiān)測(cè)2021/10/1027Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期藥物臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程新藥第一次作用于人體，評(píng)價(jià)安全性對(duì)治療作用的初步評(píng)價(jià)進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性和安全性上市后的研究藥物臨床試驗(yàn)的分期2021/10/1028I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。

2021/10/1029Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容人體耐受性試驗(yàn)(tolerancetrial)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(pharmacokineticstrial)2021/10/1030Ⅰ期臨床試驗(yàn)(人體耐受性試驗(yàn))研究目的

觀察人體對(duì)新藥的耐受程度（如不良反應(yīng)的發(fā)生情況，劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與劑量的關(guān)系），得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供參考的給藥劑量范圍。2021/10/1031設(shè)計(jì)要點(diǎn)1、單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)起始劑量估計(jì)；最大劑量的估計(jì)；遞增方案（爬坡試驗(yàn)）最大耐受劑量終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)受試者例數(shù)2、多次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)預(yù)設(shè)組及劑量；療程與間隔Ⅰ期臨床試驗(yàn)(人體耐受性試驗(yàn))2021/10/1032研究目的和內(nèi)容目的：考察新藥在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄特征，求算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax、Tmax、t1/2、Vd、Cls、AUC等），為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供該新藥給藥方案。內(nèi)容：?jiǎn)未谓o藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)(藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn))2021/10/1033II期新藥臨床試驗(yàn)

治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)2021/10/1034III期新藥臨床試驗(yàn)

治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。2021/10/1035IV期新藥臨床試驗(yàn)

新藥上市后；由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2021/10/10365.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)

(主要,次要研究終點(diǎn)

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計(jì)原則

(A,B,C)設(shè)計(jì)類(lèi)型(平行,交叉設(shè)計(jì))假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗(yàn)）2021/10/1037臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則設(shè)計(jì)原則隨機(jī)：保證受試者情況在各組間的均衡性盲法對(duì)照：去除隨機(jī)變異和其他非研究因素的影響，凸顯研究藥物的效果2021/10/1038隨機(jī)（AllocationatRandom）Fisher在1935年首先提出隨機(jī)化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)中。隨機(jī)化的目的：通過(guò)隨機(jī)，均衡干擾因素的影響，使試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，避免主觀安排帶來(lái)的偏性；隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)總體的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會(huì)被選入樣本中來(lái)，并有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)行分組。（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）2021/10/1039隨機(jī)化原則隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對(duì)醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對(duì)病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效2021/10/1040設(shè)盲（Blinding）單盲（病人不知道所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥）雙盲（研究者、病人都不知道所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥）雙盲雙模擬2021/10/1041設(shè)盲的理由偏性的避免：醫(yī)生的偏性病人的偏性評(píng)定者的偏性2021/10/1042臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到：評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度對(duì)病人病情的影響。2021/10/1043臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性病人方面：心理作用知道自己用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到：對(duì)治療的態(tài)度；對(duì)研究的配合；對(duì)問(wèn)題的回答；影響病情。2021/10/1044雙盲試驗(yàn)的困難由于倫理問(wèn)題不能進(jìn)行雙盲：不可行：

手術(shù)與保守療法的比較。腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。藥物反應(yīng)對(duì)雙盲有時(shí)有影響2021/10/1045盲法實(shí)施過(guò)程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定盲法設(shè)計(jì)2021/10/1046開(kāi)放和盲法開(kāi)放（openlabel)本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲。國(guó)內(nèi)常用于指不設(shè)對(duì)照。不設(shè)對(duì)照常用于第四期臨床試驗(yàn)。2021/10/1047對(duì)照（ControlGroups）空白對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組不給任何藥物或處理，易導(dǎo)致心理差異安慰劑對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給安慰劑（與試驗(yàn)藥性狀相同但不含有效成分）其他有效藥物對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給原有的有效藥物或療法自身對(duì)照：其它：歷史對(duì)照、文獻(xiàn)對(duì)照（缺乏可比性：病人來(lái)源和試驗(yàn)條件）2021/10/10485.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)

(主要,次要研究終點(diǎn)

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計(jì)原則

(A,B,C)設(shè)計(jì)類(lèi)型(平行,交叉設(shè)計(jì))

假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗(yàn)）2021/10/1049BASubject設(shè)計(jì)類(lèi)型平行設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)SubjectABBA2021/10/10505.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)

(主要,次要研究終點(diǎn)

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計(jì)原則

(A,B,C)設(shè)計(jì)類(lèi)型(平行,交叉設(shè)計(jì))假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗(yàn)）2021/10/1051假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型等效檢驗(yàn)非劣效檢驗(yàn)優(yōu)效檢驗(yàn)2021/10/1052優(yōu)效性檢驗(yàn)優(yōu)效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是

無(wú)效假設(shè)

H0:

A藥的療效-B藥的療效≤Δ

備擇假設(shè)

H1:A藥的療效-B藥的療效>Δ

結(jié)論：如P>0.025,按單側(cè)α＝0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥優(yōu)于B藥；如P≤0.025，則拒絕H0假設(shè)，接受H1假設(shè)，可以認(rèn)為A藥優(yōu)于B藥。

2021/10/1053假設(shè)檢驗(yàn)無(wú)效假設(shè)

H0:

A藥的療效-B藥的療效≤-Δ備擇假設(shè)

H1：A藥的療效-B藥的療效>-Δ判斷結(jié)論：如P>0.025,按單側(cè)α＝0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥不差于B藥

P≤0.025，則拒絕H0假設(shè)（或，接受H1假設(shè)），可以認(rèn)為A藥不差于B藥非劣效性檢驗(yàn)

H0：π1—π2≤—δH1：π1—π2>—δ

拒絕H0，說(shuō)明試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。不拒絕H0，說(shuō)明試驗(yàn)組不是非劣于對(duì)照組非劣效性檢驗(yàn)2021/10/1054等效性檢驗(yàn)

等效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是二個(gè)：（一）

無(wú)效假設(shè)

H0:

A藥的療效-B藥的療效≤-Δ，備擇假設(shè)

H1：A藥的療效-B藥的療效>-Δ

（二）無(wú)效假設(shè)

H0:

A藥的療效-B藥的療效≥Δ

備擇假設(shè)

H1：A藥的療效-B藥的療效<Δ

如P1≤0.025且P2≤0.025，則同時(shí)拒絕二個(gè)H0假設(shè)，接受二個(gè)H1假設(shè)，可以認(rèn)為A藥等效于B藥。

2021/10/1055誤解無(wú)顯著性(活性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn))T非劣效性/等效性2021/10/1056三種檢驗(yàn)之間的關(guān)系μs-dμsμs+d[|]Inferiority?|?Equivalence?|?SuperiorityH0:μT-μs￡-dH0:|μT-μs|3dH0:μT-μs￡dHa:μT-μs>-dHa:|μT-μs|<dHa:μT-μs>dWouldliketorejectthenullhypothesisandconcludethealternativehypothesis2021/10/10575.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)

(主要,次要研究終點(diǎn)

)分期

(Ⅰ,II,III,IV)統(tǒng)計(jì)原則

(A,B,C)設(shè)計(jì)類(lèi)型(平行,交叉設(shè)計(jì))假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型

(等效,非劣效,優(yōu)效)樣本量（多中心試驗(yàn)）2021/10/1058研究例數(shù)的估算1.按統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算2.我國(guó)藥物臨床研究最低要求：

I期：20~30例

II期：≥100對(duì)

III期：≥

300例IV期：>2000例2021/10/1059樣本量計(jì)算主要研究終點(diǎn)

假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型(等效,非劣效,優(yōu)效)研究設(shè)計(jì)(平行,交叉設(shè)計(jì))顯著性水平（1%or5%）功效（80%or90%）其他因素（如分層；1:1or2:1ratio等）2021/10/10606.研究對(duì)象的選擇

（受試對(duì)象的確定）入組標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)退組標(biāo)準(zhǔn)2021/10/1061入排標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)——特殊疾病說(shuō)明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾?。夯加性囼?yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群2021/10/1062入選標(biāo)準(zhǔn)年齡、性別診斷分型、分期心肝腎功能簽署知情同意2021/10/1063病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例）病理確診的初治肺癌,病理類(lèi)型腺癌年齡18～75歲功能狀態(tài)（ECOG）：0～2IIIB、IV期依從性良好，可定期隨診WBC＞4.0X109/L,PLT＞100X109ALT或AST＜2.5N，總膽紅素、血肌酐＜1.5N……能理解和簽署知情同意書(shū)2021/10/1064排除標(biāo)準(zhǔn)（例）1.妊娠及哺乳期婦女(孕齡期：HCG檢查)2.伴有其它抗腫瘤治療3.伴有活動(dòng)性結(jié)核、肝炎等感染性疾病4.有其他惡性腫瘤病史5.對(duì)本藥成分過(guò)敏者6.……2021/10/1065退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)（例）疾病進(jìn)展病人堅(jiān)持退出試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認(rèn)為有理由退出2021/10/10667治療方案藥物治療試驗(yàn)用藥隨機(jī)編盲、分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規(guī)定非藥物治療的處理：手術(shù)、放療、護(hù)理治療等2021/10/10677.1試驗(yàn)藥物名稱(chēng):試驗(yàn)藥、對(duì)照藥對(duì)照藥選擇（應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品）。（1）原開(kāi)發(fā)企業(yè)的品種；（2）具有明確臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同品種；（3）活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種（4）作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種2021/10/10687.1試驗(yàn)藥物試驗(yàn)藥物描述劑型規(guī)格儲(chǔ)存條件2021/10/10697.2隨機(jī)編盲、分配方法隨機(jī)化方法：隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)信封聯(lián)網(wǎng)隨機(jī)

IVRS電話(huà)隨機(jī)系統(tǒng)編盲和揭盲的規(guī)定盲底保存2021/10/1070盲底的保存

隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱(chēng)為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底,用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過(guò)程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊(cè)申請(qǐng)人保存。2021/10/1071緊急破盲

為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開(kāi)，這稱(chēng)為緊急破盲。2021/10/1072應(yīng)急信件為了提供醫(yī)生在緊急情況時(shí)能及時(shí)知道病人服用的是何種藥物，可制備“應(yīng)急信件”。應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號(hào)及所用藥物名稱(chēng)。應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應(yīng)急信件為密封信件。打開(kāi)應(yīng)急信件時(shí)要在信封上寫(xiě)上打開(kāi)應(yīng)急信件的日期、簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者。2021/10/10737.3治療方法劑量、給藥方法與療程劑量調(diào)整基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定（禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定）2021/10/10747.3.1劑量、給藥方法與療程以藥代動(dòng)力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ)由I、II期試驗(yàn)確定申辦者應(yīng)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)經(jīng)過(guò)充分討論2021/10/10757.3.2劑量調(diào)整對(duì)長(zhǎng)期用藥的試驗(yàn)，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥：療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量高血壓病人：根據(jù)血壓調(diào)整劑量化療試驗(yàn)：根據(jù)血象、不良事件等調(diào)整劑量，包括終止用藥應(yīng)預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和劑量2021/10/10767.3.3輔助治療基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定：如高血壓、糖尿病治療合并用藥：在治療過(guò)程中，由于病人的其他一些疾病和不良反應(yīng)，有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥?？赡軐?duì)研究療效有干擾應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用對(duì)療效有明顯影響的輔助治療應(yīng)明確規(guī)定如：放療2021/10/10777.4藥物的管理發(fā)放清點(diǎn)回收2021/10/10788.臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟流程圖：隨訪(fǎng)時(shí)間和檢查項(xiàng)目表每項(xiàng)檢查的具體內(nèi)容、觀察指標(biāo)每個(gè)受試者的試驗(yàn)程序提前退出病人的處理2021/10/1079制定療效的主要評(píng)定指標(biāo)

應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo)不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來(lái)作為主要效應(yīng)指標(biāo)盡量采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國(guó)性專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來(lái)源9臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)

2021/10/1080療效指標(biāo)癥狀體征實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)檢查(實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn),WHO標(biāo)準(zhǔn)）生存時(shí)間，疾病進(jìn)展時(shí)間主要指標(biāo)與次要指標(biāo)全局指標(biāo)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)

（效應(yīng)指標(biāo)）2021/10/108110.安全性評(píng)價(jià)不良事件定義不良事件≠不良反應(yīng)不良事件(AdverseＥvent，ＡＥ)：受試者在接受藥物治療或研究時(shí)所發(fā)生的，未能預(yù)見(jiàn)的醫(yī)療事件，但與所用藥物不一定存在因果關(guān)系。事件可以是癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常。不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction，ADR）當(dāng)一種不良事件經(jīng)評(píng)價(jià),有理由與所研究的藥物有關(guān),則稱(chēng)為藥物的不良反應(yīng)。二者的區(qū)別關(guān)鍵在于是否與試驗(yàn)用藥物有關(guān)

AEADR2021/10/1082《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中的評(píng)價(jià)方法

肯定很可能可能可能無(wú)關(guān)與用藥有合理的時(shí)間順序+++－該藥已知的反應(yīng)類(lèi)型++－－停藥或減量，反應(yīng)消失或減輕++±？±？再次給藥，反應(yīng)再次出現(xiàn)+？？？是否可用疾病、合用藥等解釋?zhuān)?？±?/p>

注：＋表示肯定；－表示否定；±表示難以肯定或否定；？表示不明待評(píng)價(jià)：需要補(bǔ)充材料才能評(píng)價(jià)無(wú)法評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)的必須資料無(wú)法獲得

2021/10/1083不良事件記錄程度：輕、中、重（例如NCICTC,WHO)治療措施：無(wú)需治療、需處理、停藥相關(guān)性：肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)、無(wú)法判定起止時(shí)間：轉(zhuǎn)歸：

不良反應(yīng)的處理及記錄2021/10/108411.統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集ITT（IntentionToTreat）人群：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄PP（PerProtocolSet）人群：按方案完成全部隨訪(fǎng)觀察，無(wú)違背方案的情況的病例（有效病例）安全性人群：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，不論有無(wú)療效記錄統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃2021/10/108512.試驗(yàn)質(zhì)量控制和保證監(jiān)查和稽查文件的管理和保存試驗(yàn)方案的同意程序、變更程序2021/10/108613.倫理學(xué)要求倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)獲取知情同意書(shū)的時(shí)間、程序受試者權(quán)益保護(hù)、個(gè)人資料保密傷害賠償2021/10/108714.數(shù)據(jù)收集和管理填寫(xiě)、修改和收集CRF的規(guī)定數(shù)據(jù)安全保管2021/10/1088其他臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定主要研究者簽名和日期附錄參考文獻(xiàn)2021/10/1089謝謝!

2021/10/10902021/10/1091StudyDesignOpen-label,randomised,multicentreInternationalPhaseIIIstudyAllcentresinEandSEAsia1212subjects(selectedpopulation)Subjectswillberandomisedina1:1ratiotoreceiveeithergefitinibfollowedbycarboplatin/paclitaxelORcarboplatin/paclitaxelNoninferioritystudywithopportunitytodetectsuperiority,PFSprimaryendpoint,intensivemonitoringuntilPDAfterPDsubjectsthenfollowedupforsurvival2021/10/1092StudyFlow

ARMB

ARMA

SUBSEQUENTTREATMENTACCORDINGTOINVESTIGATORDISCRETION

RANDOMISATION

Gefitinib250mgperday

aCarboplatin/paclitaxeldoubletchemotherapyforamaximumof6cycles

OBJECTIVEDISEASEPROGRESSION

Discontinuationfromfirstlinestudytreatment

SCREENING

Carboplatin/paclitaxelDoubletchemotherapyforamaximumof6cycles

SURVIVALFOLLOWUP

2021/10/1093ObjectivesPrimaryProgression-freesurvivalSecondaryOverallsurvivalObjectiveResponserate(CR&PR)SafetyandtolerabilityQualityoflifeandsymptomimprovementExploratoryHealthcareresource(selectedmarkets)Biomarkeranalyses2021/10/1094InclusionCriteria(1)ProvisionofinformedconsentMaleorfemaleaged18yearsandoverHistologicallyorcytologicallyconfirmednon-smallcelllungcarcinomawithadenocarcinomahistology(includingbronchoalveolar)Note:adeno-squamoushistologyisnotallowed.Sputumcytologyaloneisnotacceptable.Cytologicalspecimensobtainedbybrushing,washing,orneedleaspirationofadefinedlesionareacceptableLocallyadvancedStageIIIBnotamenabletolocaltherapy

(egpleuraleffusion)orStageIV(metastatic)diseaseNeversmokersorlightex-smokers(definedashavingceasedsmokingatleast15yearsbeforeDay1ofstudytreatmentandhavingsmoked10pack-yearsorfewer)2021/10/1095InclusionCriteria(2)Nopriorchemotherapy,biological(includingtargetedtherapiessuchasEGFRandvascularepidermalgrowthfactor(VEGF)inhibitors)orimmunologicaltherapyPreviousadjuvantchemotherapyispermittediftreatmentwasnotplatinum-basedandwascompletedmorethan6monthsbeforeDay1ofstudytreatment.Priorsurgeryorradicalradiotherapymustbecompletedmorethan6monthsbeforeDay1Palliativeradiotherapytoametastaticsiteispermitted,butpalliativewidefieldradiotherapytothelungmustbecompletedatleast4weeksbeforeday1withnopersistenceofanyradiotherapy-relatedtoxicity2021/10/1096InclusionCriteria(3)MeasurablediseaseaccordingtoRECISTcriteriawithatleastonemeasurablelesionnotpreviouslyirradiatedWorldHealthOrganization(WHO)performancestatus(PS)of0to2PatientsmustbewillingtocompletetheFACT-Lquestionnaire2021/10/1097Pack-yearsDefinitionNever-smoker:<100cigarettesinlifetimeForsmokersofcigarettes,1packyear(py)

=20cigarettes/dayfor1yearorequivalentForsmokersofcigars,1py=4cigars/dayfor

1yearorequivalentForsmokersofpipes,1py=5pipes/dayfor1yearorequivalent BenhamouS,BenhamouE,FlamantR.Lungcancerriskassociatedwithcigarandpipesmoking.IntJCancer1986;37:825-829.2021/10/1098ExclusionCriteria(1)Knownseverehypersensitivitytogefitinib,carboplatin,topaclitaxeloranyexcipientsKnownseverehypersensitivitytopre-medicationsrequiredfortreatmentwithcarboplatin/paclitaxeldoubletchemotherapyNewlydiagnosedCentralNervousSystem(CNS)metastasesthathavenotyetbeendefinitivelytreatedwithsurgeryand/orradiation.PatientswithpreviouslydiagnosedandtreatedCNSmetastasesorspinalcordcompressionmaybeconsiderediftheyareclinicallystableandhavebeendiscontinuedfromsteroidtherapyforatleast4weekspriortofirstdoseofstudymedicationHistoryorpresenceofanyothermalignancywiththeexception

ofbasalcellcarcinomaorcervicalcancerinsituPastmedicalhistoryofinterstitiallungdisease,drug-inducedinterstitialdisease,radiationpneumonitiswhichrequiredsteroidtreatmentoranyevidenceofclinicallyactiveinterstitiallungdisease2021/10/1099ExclusionCriteria(2)Pre-existingidiopathicpulmonaryfibrosisevidencebyCTscan

atbaselineAnyunresolvedchronictoxicitygreaterthanCTCAEgrade2frompreviousanticancertherapyAbsoluteneutrophilcounts(ANC)lessthan2.0x109/L(2,000/mm3),plateletslessthan100x109/L(100,000/mm3)orhaemoglobinlessthan10g/dlSerumbilirubingreaterthan1.5timestheupperlimitofreferencerange(ULRR)Serumcreatininegreaterthan1.5timestheULRRorcreatinineclearancelessthanorequalto60ml/minAsjudgedbytheinvestigator,anyevidenceofsevereoruncontrolledsystemicdisease(eg,unstableoruncompensatedrespiratory,cardiac,hepaticorrenaldisease)2021/10/10100ExclusionCriteria(3)Evidenceofanyothersignificantclinicaldisorderorlaboratoryfindingthatmakesitundesirableforthepatient

toparticipateinthestudyAlanineaminotransferase(ALT)oraspartateaminotransferase(AST)greaterthan2.5timestheULRRifnodemonstrablelivermetastasesorgreaterthan5timestheULRRinthepresenceoflivermetastasesPregnancyorbreast-feedingInsufficientlungfunctionasdeterminedbyeitherclinicalexaminationoranarterialoxygentension(PaO2)of<70Torr2021/10/10101ExclusionCriteria(4)Unabletotoleratecarboplatin/paclitaxeldoubletchemotherapy,asjudgedbytheinvestigatorLifeexpectancyoflessthan12weeksConcomitantuseofphenytoin,carbamazepine,rifampicin,barbiturates,orStJohn’sWortTreatmentwithanon-approvedorinvestigationaldrugwithin30daysbeforeDay1ofstudytreatmentInvolvementintheplanningandconductofthestudy(appliestobothAstraZenecastafforstaff

attheinvestigationalsite)2021/10/10102PreviousenrolmentorrandomizationoftreatmentinthepresentstudyThepatientwhohadthemeasurementofatleastoneofthefollowingbiomarkerstatusTumourEFGRgenecopynumberbyFISHanalysisTumourEGFRgenemutationstatusbysequencingTumourEGFRproteinexpressionbyIHCExclusionCriteria(5)2021/10/10103CriteriaforDiscontinuationofStudyDrugPatienthasreceivedmaximumnumberofprotocoledcarboplatin/paclitaxelcyclesDosedelayorinterruptionfor>14daysSymptomaticdeteriorationasjudgedbytheinvestigatorVoluntarydiscontinuationbythepatientSafetyreasonsasjudgedbytheinvestigatorand/orAstraZenecaSeverenon-compliancetoprotocolasjudgedbytheinvestigatorand/orAstraZenecaObjectiveprogressionofdisease2021/10/10104StudyMedicationGefitinib250mgtabletorallyoncedaily,administeredcontinuouslyDoubletChemotherapyCarboplatinAUC5.0or6.0onday1every

3weeksAndPaclitaxel200mg/m2onday1every3weeks2021/10/10105Exampleofvisitschedules-211822153143DayonStudyIntervalbetweenvisits526421181151011017385101941061011151271021Equivalentdayof21daycycleEquivalentcyclenumber123456169N/A42TumourAssessment*****Pre-progressionfollowup225N/A56Post-progressionfollowupChemotherapyadministration******Gefitinibdispensing**ObjectiveProgression2021/10/10106ToxicityManagementGefitinib(1)FirstapproachmanagetoxicityDoseinterruptionsofupto14daysareallowed.Nodosereduction2021/10/10107ToxicityManagementGefitinib(2)Managetoxicity,interruptdosemax14days.NodosereductionSkin-rash oftenimproveswithtime,no standardtreatment:steroid, antihistamines,occasionallyretinoid creams.Diarrhoea grade3or4:discontinuegefitinibforup to2weeks,plusstandardmedicationLFTs Grade1/2,followup.>Grade2, discontinueupto2weeksILD Ifsuspected,investigate.Ifconfirmed, discontinuepermanently.Other anygrade3or4discontinueforupto2 weeksuntil<=1(orbaseline)then reintroduce2021/10/10108

Neutrophiland/orplatelet-baseddo