E3臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容

國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則LOOHjOHE3ICH進(jìn)程第四階段推薦采納2010年8月17日發(fā)布該指導(dǎo)原則由相應(yīng)的ICH專家工作組制定，按照ICH進(jìn)程，已通過藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論。在ICH進(jìn)程第四階段，最終草案被推薦給歐盟、日本和美國的管理機(jī)構(gòu)采納。

E3文件歷史初次編碼歷史日期最新編碼2005年11月E3指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)進(jìn)入第二階段，并發(fā)布以公開征求意見。1995年3月29日E3ICH進(jìn)程第四階段E3指導(dǎo)委員會批準(zhǔn)進(jìn)入第四階段，并推薦給ICH三方的監(jiān)管機(jī)構(gòu)采納。1995年11月30日E3臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容1cH力協(xié)訓(xùn)指學(xué)原則本指導(dǎo)原則經(jīng)1995年11月30日的ICH指導(dǎo)委員會會議上確認(rèn)已達(dá)到ICH進(jìn)程第四階段，推薦ICH三方成員國的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)采納本指導(dǎo)原則。目錄TOC\o"1-5"\h\z指南簡介 5. 標(biāo)題頁 1.概要 2.個(gè)例臨床研究報(bào)告目錄 2.縮略語和術(shù)語定義表 3.倫理學(xué) 3獨(dú)立倫理委員會（IEC）或機(jī)構(gòu)審查委員會（IRB） 3研究的倫理行為 3患者知情與同意 3.研究者和研究管理結(jié)構(gòu) 4.簡介 5.研究目標(biāo) 5.研究計(jì)劃 6整體研究設(shè)計(jì)和計(jì)劃-描述 6研究設(shè)計(jì)的討論，包括對照組的選擇 7研究人群的選擇 9入選標(biāo)準(zhǔn) 9排除標(biāo)準(zhǔn) 10從治療或評估中移除患者 10治療 10給予的治療 10研究性產(chǎn)品的標(biāo)識 10患者的治療組分配方法 11研究中的劑量選擇 12每位患者的研究劑量和給藥時(shí)間 12盲法 12既往和伴隨治療 13治療依從性 14療效和安全性變量 14評估的療效和安全性指標(biāo)和流程圖 14數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 17研究方案中計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)方法和樣本量的確定 18統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 18樣本量的確定 19研究過程或分析計(jì)劃的變更 20. 研究患者 20患者的處置 20方案偏離 21. 療效評估 22分析數(shù)據(jù)集 22人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征 23治療依從性的測量 25療效結(jié)果和個(gè)體患者數(shù)據(jù)列表 25療效分析 25統(tǒng)計(jì)/分析內(nèi)容 26個(gè)體療效數(shù)據(jù)列表 32藥物劑量、藥物濃度以及與效應(yīng)之間的關(guān)系 34藥物-藥物和藥物-疾病相互作用 34按患者列出 35療效結(jié)論 35.安全性評價(jià) 35暴露程度 37不良事件（AE） 38不良事件概要 38不良事件的列出 38不良事件分析 2各患者不良事件列表 3死亡、其他嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件 4死亡、其他嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件列表 4.3 其他重要不良事件 5死亡、其他嚴(yán)重不良事件和某些其它重要不良事件的敘述5死亡、其他嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件的分析和討論6臨床實(shí)驗(yàn)室評估 7各患者的個(gè)例實(shí)驗(yàn)室測量值列表（16.2.8）和各異常實(shí)驗(yàn)室值7各實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的評價(jià) 8生命體征、體格檢查發(fā)現(xiàn)和其他安全性相關(guān)觀察結(jié)果 10安全性結(jié)論 11. 討論和總體結(jié)論 11. 參考但不納入文本的表格、圖示和圖表 11人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù) 12療效數(shù)據(jù) 13安全性數(shù)據(jù) 13. 參考文獻(xiàn)列表 13. 附錄 13研究信息 15方案和方案修訂案 15病例報(bào)告表樣本（僅提供唯一頁面） 15IEC或IRB列表（如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求，加上委員會主席姓名）-代表性患者書面信息和同意書樣本 15研究者及其他重要研究參與者的列表和描述，包括個(gè)人簡歷（1頁）或同等的臨床研究相關(guān)培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)匯總 15主要或協(xié)調(diào)研究者或申辦方負(fù)責(zé)醫(yī)學(xué)專員的簽名，根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求而定 15如使用1批以上藥物，接受特定批次試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品的患者列表 15隨機(jī)方案和編號（分配的患者標(biāo)識和治療方法） 15稽查證書（如有）（見指南的附錄Iva和IVb） 15統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的文件 15實(shí)驗(yàn)室間標(biāo)準(zhǔn)化方法和質(zhì)量保證程序的文件（如使用）..15基于研究的發(fā)表文章 15報(bào)告中引用的重要發(fā)表文章 15.患者數(shù)據(jù)列表 16終止研究患者 16方案偏離 16療效分析中排除的患者 16人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù) 16依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如可獲得） 16個(gè)體療效數(shù)據(jù) 16不良事件列表（各患者） 16按患者列出的個(gè)體實(shí)驗(yàn)室測量值列表，如監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求..16病例報(bào)告表 16死亡、其他嚴(yán)重不良事件或AE導(dǎo)致的退出的CRF 16遞交的其他CRF 16個(gè)例患者數(shù)據(jù)列表（US存檔列表） 16附錄I 概要 17附錄II 主要或協(xié)調(diào)研究者或申辦方負(fù)責(zé)醫(yī)學(xué)專員簽名 19附錄IIIa 研究設(shè)計(jì)和評估計(jì)劃表 20附錄IVa 患者處置 22附錄IVb 患者處置 23附錄V 退出研究的患者列表 24附錄VI 療效分析中排除的患者和觀察列表 25附錄VII 療效分析中排除的患者數(shù)目 26附錄VIII章節(jié)11.4.2-統(tǒng)計(jì)學(xué)/分析內(nèi)容和附錄16.1.9指南 27臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指南簡介本指導(dǎo)原則的目的是使單個(gè)核心臨床研究報(bào)告的編寫得到ICH成員國地區(qū)所有監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。監(jiān)管機(jī)構(gòu)的特定額外要求將作為附錄中的模塊，根據(jù)當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求進(jìn)行遞交。本指導(dǎo)原則描述的臨床研究報(bào)告是任何治療性、預(yù)防性或診斷制劑（此處指的是藥物或治療）在患者中進(jìn)行的單個(gè)研究的“綜合性”完整報(bào)告，其中臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)描述、說明、分析都整合在一份報(bào)告中，圖表嵌入報(bào)告正文或正文結(jié)尾處，附錄包括研究方案、病例報(bào)告表樣本、研究者的相關(guān)信息、試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品相關(guān)信息包括陽性對照/對照品、技術(shù)統(tǒng)計(jì)資料、相關(guān)出版物、患者數(shù)據(jù)表和技術(shù)統(tǒng)計(jì)細(xì)節(jié)如推導(dǎo)、計(jì)算、分析和計(jì)算機(jī)輸出等。一項(xiàng)研究的綜合性完整報(bào)告不應(yīng)是臨床報(bào)告和統(tǒng)計(jì)報(bào)告的簡單合并。盡管本指導(dǎo)原則主要針對療效和安全性試驗(yàn)，其中的基本原則和結(jié)構(gòu)同樣適用于其他類型的研究，如臨床藥理學(xué)研究。根據(jù)這些研究的性質(zhì)和重要性，可能適合形成一份詳細(xì)程度略低的報(bào)告。本指導(dǎo)原則旨在幫助申辦方編制一份完整、內(nèi)容明確、條理清楚、易于審評的報(bào)告。報(bào)告應(yīng)清晰地闡明研究中的關(guān)鍵設(shè)計(jì)特點(diǎn)的選擇過程，以及關(guān)于研究計(jì)劃、方法和實(shí)施過程的完整信息，避免對研究過程的描述不夠明確。報(bào)告及附錄還應(yīng)提供充分的個(gè)體患者數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線數(shù)據(jù)、分析方法詳情，從而保證必要時(shí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以對關(guān)鍵分析進(jìn)行重復(fù)。另外非常重要的一點(diǎn)是，所有數(shù)據(jù)分析、報(bào)表和示意圖都應(yīng)在正文或圖表中明確說明對應(yīng)患者的分析集。根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評政策，使用總結(jié)性數(shù)據(jù)或刪除部分內(nèi)容的簡略報(bào)告可能適用于非對照研究或其它非療效確證性研究（但對照安全性研究應(yīng)完整報(bào)告）、嚴(yán)重缺陷或中止的研究、或與申報(bào)的研究病癥明顯無關(guān)的對照臨床研究。但是，上述研究中的安全性信息應(yīng)當(dāng)完整描述。如果遞交一份簡略報(bào)告，應(yīng)提供足夠詳細(xì)的研究設(shè)計(jì)和結(jié)果信息，以便于監(jiān)管部門確定是否需要完整的報(bào)告。如果對是否需要報(bào)告有任何疑問，可咨詢監(jiān)管機(jī)構(gòu)。在詳細(xì)描述研究如何開展時(shí)，可能只需重述原始研究方案中的描述信息。但是，通?？稍趩为?dú)的文件中更簡潔地介紹研究方法。尤為重要的是，在描述研究設(shè)計(jì)和研究過程的每一部分內(nèi)容中，應(yīng)闡明在研究方案中未充分描述的細(xì)節(jié)，明確未按照研究方案開展的研究過程，并探討用于解釋這些方案偏離的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和分析。單個(gè)研究的完整綜合報(bào)告應(yīng)包括對個(gè)例不良事件或?qū)嶒?yàn)室檢查異常進(jìn)行的最詳細(xì)的討論，但在任何申請中，上述數(shù)據(jù)通常會作為所有可用數(shù)據(jù)的整體安全性分析的一部分，再次進(jìn)行分析。研究報(bào)告應(yīng)描述研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他潛在的可預(yù)見特征，并且在研究規(guī)模足夠大的情況下，提供（例如年齡，性別，種族，體重）和其他（例如腎或肝功能）亞組人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，以明確在不同人群中可能存在的療效或安全性的差異。但是，通常利用整體分析時(shí)所使用的較大的數(shù)據(jù)庫來考察亞組效應(yīng)。研究報(bào)告中要求的數(shù)據(jù)列表（通常在附錄中）是支持關(guān)鍵分析所需的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)列表作為研究報(bào)告的一部分，應(yīng)該易于被審評人員使用。因此，雖然在單個(gè)列表中可能需要包含多種變量以限制列表大小，但不應(yīng)該犧牲報(bào)告的條理性。若數(shù)據(jù)過多，不能過度使用符號來代替文字或容易理解的術(shù)語，也不能用過小的列表來顯示。在這種情況下，最好繪制若干個(gè)分列表。研究報(bào)告中的數(shù)據(jù)應(yīng)提供不同層面的細(xì)節(jié)信息：正文中應(yīng)列出重要的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、療效和安全性變量相關(guān)的整體匯總圖表以闡明報(bào)告要點(diǎn)；應(yīng)在第14部分中列出其它的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、療效和安全性變量相關(guān)的總結(jié)圖表和列表；特定患者分組中的個(gè)例患者數(shù)據(jù)應(yīng)制成列表，在附錄16.2中列出；所有個(gè)例患者數(shù)據(jù)（僅美國要求的檔案列表）應(yīng)在附錄16.4中列出。在任何表格，圖示或數(shù)據(jù)列表中，若使用了估計(jì)或推導(dǎo)的數(shù)值，應(yīng)該以明確的方式標(biāo)識。應(yīng)提供詳細(xì)的解釋以說明這些數(shù)值是在何種假設(shè)條件下、如何估計(jì)或推導(dǎo)的。本指南的詳細(xì)內(nèi)容見下述，旨在告知申請人需要常規(guī)遞交的所有信息，遞交以盡可能地減少在遞交后被要求對數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步遞交說明和分析。盡管如此，數(shù)據(jù)呈現(xiàn)和/或分析的具體要求可能取決于具體情況，可能會隨時(shí)間而異，可能因藥物類別而異，可能因地區(qū)而異，不能一概而論；因此，應(yīng)參考具體的臨床指南并盡可能與審評機(jī)構(gòu)討論數(shù)據(jù)如何呈現(xiàn)和分析。某些監(jiān)管部門會提供統(tǒng)計(jì)方法的詳細(xì)書面指南。每份研究報(bào)告應(yīng)包括所有主題（除非明顯不相關(guān)），對于一項(xiàng)特定研究，如果其它的主題順序和主題分組更合乎邏輯，則主題的具體順序和分組可能會改變。附錄中的某些數(shù)據(jù)是個(gè)別監(jiān)管機(jī)構(gòu)的特別要求，應(yīng)酌情遞交。編號應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。在大規(guī)模試驗(yàn)中，本指南的某些規(guī)定可能是不適用或不恰當(dāng)?shù)摹Ｔ谟?jì)劃和報(bào)告這些試驗(yàn)時(shí)，鼓勵與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論適當(dāng)?shù)膱?bào)告格式。本指南中的規(guī)定可與其他ICH指南一起使用。臨床冊究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容標(biāo)題頁標(biāo)題頁應(yīng)包含以下信息：研究標(biāo)題試驗(yàn)藥物/研究性產(chǎn)品的名稱研究適應(yīng)癥如標(biāo)題不明顯，簡短（1至2句）描述方案設(shè)計(jì)（平行，交叉，盲法，隨機(jī)化）、對照（安慰劑、陽性對照、劑量/效應(yīng)）、持續(xù)時(shí)間、劑量和患者人群申辦方名稱方案標(biāo)識（代碼或編號）研究的研發(fā)分期試驗(yàn)起始日期（首例患者入選或任何其他可證實(shí)的定義）研究提前終止的日期（若存在）研究完成日期（末例患者完成試驗(yàn)日期）主要或協(xié)調(diào)研究者的姓名和隸屬機(jī)構(gòu)或申辦方負(fù)責(zé)的醫(yī)學(xué)專員公司/申辦方簽署的姓名（公司/申辦方中負(fù)責(zé)研究報(bào)告的人員。公司/申辦方聯(lián)絡(luò)人的姓名，電話號碼和傳真號碼應(yīng)在本頁或申請信中注明，以負(fù)責(zé)在研究報(bào)告審評過程中發(fā)現(xiàn)問題時(shí)進(jìn)行聯(lián)絡(luò)。）聲明這項(xiàng)研究是否遵循藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），包括必需文件的存檔報(bào)告日期（可根據(jù)名稱和日期確定同一試驗(yàn)的任何早期報(bào)告）概要應(yīng)提供總結(jié)試驗(yàn)的簡要概要（通常限于3頁）（歐洲使用的大綱概述格式示例，見指南附錄1）。概要應(yīng)使用具體數(shù)據(jù)來說明結(jié)果，而不僅僅是文本或p值。個(gè)例臨床研究報(bào)告目錄目錄應(yīng)包括：—每個(gè)章節(jié)（包括匯總表，圖示和曲線圖）的頁碼或其他定位信息;-提供的附錄、表格及任何病例報(bào)告表的列表和位置。縮略語和術(shù)語定義表應(yīng)提供一份縮略語表，以及在報(bào)告中使用的專門或不常見的術(shù)語或測量單位的列表和定義。縮寫的術(shù)語應(yīng)該拼寫出來，并且在文本中第一次出現(xiàn)時(shí)在括號內(nèi)指明縮寫。倫理學(xué)獨(dú)立倫理委員會（正0或機(jī)構(gòu)審查委員會（IRB）應(yīng)該確認(rèn)這項(xiàng)試驗(yàn)研究和任何修正案均由獨(dú)立倫理委員會或機(jī)構(gòu)審查委員會審查。并應(yīng)在附錄16.1.3中列出所有IEC或IRB的列表，如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求，應(yīng)提供委員會主席的姓名。研究的倫理行為應(yīng)確認(rèn)該項(xiàng)研究是按照符合赫爾辛基宣言的倫理原則進(jìn)行的?；颊咧榕c同意應(yīng)當(dāng)描述如何以及何時(shí)獲得與患者入選有關(guān)的知情同意書（例如分配時(shí)，篩選前）。附錄16.1.3應(yīng)提供患者的代表性書面告知信（如有）和患者同意書樣本。研究者和研究管理結(jié)構(gòu)應(yīng)在報(bào)告正文中簡短描述研究的管理結(jié)構(gòu)（如：主要研究者、協(xié)調(diào)研究者、監(jiān)督委員會、行政、監(jiān)督和評估委員會、機(jī)構(gòu)、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、中心實(shí)驗(yàn)室、合同研究組織（C.R.O.）、臨床試驗(yàn)供應(yīng)管理人員等）。應(yīng)在附錄16.1.4中提供研究者及其隸屬機(jī)構(gòu)的名單，以及研究人員在研究中的職責(zé)及其資格（簡歷或同等材料）的列表。附錄16.1.4中應(yīng)列出對試驗(yàn)研究的開展產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的其他研究人員的名單。在大量研究人員參與大型試驗(yàn)的情況下，上述要求可以縮減為僅在研究中具有特定作用的人員的基本資格陳述，陳述僅包括每個(gè)研究者或其他研究參與者的姓名、學(xué)位和隸屬機(jī)構(gòu)以及職責(zé)。列表中應(yīng)包括：研究者。對首要或其它主要療效變量進(jìn)行觀察的任何其它人員，如護(hù)士、醫(yī)師助理、臨床心理學(xué)家、臨床藥劑師或家庭醫(yī)師。不必要在列表中列出在研究中僅偶爾發(fā)揮作用的人，例如，處理可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)的待命醫(yī)師或上述研究人員的臨時(shí)替補(bǔ)人員。報(bào)告的作者，包括負(fù)責(zé)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求主要或協(xié)調(diào)研究者的簽名，則應(yīng)將其列入在附錄16.1.5中（見附錄II的樣表）。如果不需要，那么附錄16.1.5中應(yīng)列出主辦方負(fù)責(zé)的醫(yī)學(xué)專員的簽名。簡介簡介應(yīng)包含一個(gè)簡短的陳述（最多1頁），明確試驗(yàn)藥物/研究性產(chǎn)品研發(fā)的背景，將研究的關(guān)鍵特征（例如基本原理和目標(biāo)、目標(biāo)人群、治療、持續(xù)時(shí)間、主要終點(diǎn)）與研發(fā)相聯(lián)系。確定或描述方案制定時(shí)所遵循的任何指南，或申辦方/公司和監(jiān)管部門之間關(guān)于特定研究的任何其他協(xié)議/會議。研究目標(biāo)應(yīng)對試驗(yàn)研究的總體目標(biāo)進(jìn)行說明。研究計(jì)劃整體研究設(shè)計(jì)和計(jì)劃-描述應(yīng)簡潔明了地說明研究的整體試驗(yàn)計(jì)劃和設(shè)計(jì)（布局）（例如平行試驗(yàn)，交叉試驗(yàn)），如有需要可使用圖表和圖解。如果其他研究方案與該研究方案非常相似，關(guān)注這些內(nèi)容并描述二者之間的重要差異很有意義。實(shí)際研究方案和任何方案變更應(yīng)納入附錄16.1.1,病例報(bào)告表樣本（僅特殊頁；即不需納入不同評估或訪視的表單的相同頁面）應(yīng)納入附錄16.12如果本章節(jié)中的任何信息來源于方案以外，則應(yīng)注明。本章節(jié)提供的信息包括：研究治療（特定藥物、劑量和操作）；研究患者人群和納入的患者數(shù)目；盲態(tài)/設(shè)盲水平和方法（例如，開放，雙盲，單盲，盲法評估者和非盲患者和/或研究者）；對照種類（例如，安慰對照試驗(yàn)，非治療對照，陽性藥物對照，劑量-效應(yīng)，歷史對照）和研究方案設(shè)計(jì)（平行試驗(yàn)，交叉試驗(yàn)）；治療分組方法（隨機(jī)法，分層法）；所有研究階段的順序和持續(xù)時(shí)間，包括隨機(jī)前期和治療后期，停藥期和單-和雙盲治療期。應(yīng)明確患者何時(shí)進(jìn)行隨機(jī)?？捎煤性u估時(shí)間安排的流程圖，以圖表形式展示試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)（范例參見附錄IIIa和IIIb）;任何安全性監(jiān)測、數(shù)據(jù)監(jiān)測或特別指導(dǎo)或委員會評估；任何中期分析。研究設(shè)計(jì)的討論，包括對照組的選擇對所選擇的對照組和使用的試驗(yàn)研究應(yīng)進(jìn)行必要的討論。需要討論的具體問題舉例如下。通常設(shè)定的對照（比較）組包括安慰劑并行對照、非治療并行對照、陽性治療并行對照、劑量比較并行對照和歷史對照。除對照設(shè)計(jì)外，可能需要討論的其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)特征包括交叉設(shè)計(jì)、選擇有特殊病史的患者，例如對特定藥物或某類藥物應(yīng)答或不應(yīng)答。如果沒有進(jìn)行隨機(jī)，解釋其它方法（若存在）如何減小系統(tǒng)選擇偏差則尤其重要。應(yīng)根據(jù)所研究的特定疾病和治療方法，討論與所選擇的研究設(shè)計(jì)或?qū)φ战M相關(guān)的已知或潛在問題。例如，對于交叉設(shè)計(jì)，除其它事項(xiàng)外，還應(yīng)考慮在研究過程中疾病自發(fā)變化和治療殘留效應(yīng)的可能性。如果通過顯示等效性證明療效（即新治療相對于已確定治療不存在特定程度的劣效性），則應(yīng)該說明與此類研究方案設(shè)計(jì)相關(guān)的問題，尤其應(yīng)提供該研究有能力區(qū)分有效和無效治療的依據(jù)。如果一項(xiàng)對既往研究進(jìn)行的分析能持續(xù)地證明陽性對照優(yōu)于安慰劑，且該既往研究與本研究的很多重要設(shè)計(jì)特征（患者選擇、研究終點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間、陽性對照的劑量、伴隨治療等）類似，那么也有可能從該分析中獲得支持信息。此外，還應(yīng)討論如何評估本研究對有效治療和無效治療的區(qū)分能力，例如，有可能找到一種治療反應(yīng)（根據(jù)既往研究）來明確區(qū)分治療人群和非治療人群，這種治療反應(yīng)可以是某些參數(shù)相對于基線的變化或其他特定轉(zhuǎn)歸，例如治愈率或生存率。如一項(xiàng)研究采用該治療反應(yīng)，則說明該研究可以區(qū)分有效藥物和無效藥物。如果認(rèn)為一項(xiàng)研究呈現(xiàn)的治療劣效性程度（通常指Delta值）在預(yù)期范圍內(nèi)，對這一結(jié)論也應(yīng)該進(jìn)行討論。歷史對照的局限性是眾所周知的（難以確保治療組的可比性，無法使研究者對治療保持盲態(tài)，治療/疾病的變化，安慰劑效應(yīng)造成的差異等），應(yīng)特別注意。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的其他具體特征也值得討論，例如是否存在洗脫期以及治療期的持續(xù)時(shí)間，特別是對于慢性疾病。如果選擇劑量和給藥間隔的依據(jù)不明確，應(yīng)進(jìn)行說明。例如，對于半衰期短且其作用持續(xù)時(shí)間與血藥濃度密切相關(guān)的藥物，每日給藥一次通常效果不佳；如果研究設(shè)計(jì)采取此給藥方法，則應(yīng)該進(jìn)行解釋說明，例如，提供療效持續(xù)時(shí)間長于血藥濃度維持時(shí)間的藥效學(xué)證據(jù)。應(yīng)該描述在給藥間隔結(jié)束時(shí)尋求藥效“逃逸”證據(jù)的操作，例如在給藥前檢測藥物作用。類似地，在采用平行設(shè)計(jì)的劑量-效應(yīng)研究中，應(yīng)解釋選擇該劑量的原因。研究人群的選擇入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)描述患者數(shù)量和用于篩選患者的研究入選標(biāo)準(zhǔn)，并討論研究人群是否適用于本研究的目的。應(yīng)描述研究采用的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)以及特定疾病要求（例如，特定嚴(yán)重程度或持續(xù)時(shí)間的疾病，特殊檢查或評分量表或體格檢查結(jié)果，臨床病史的特定特征，例如既往治療的失敗或成功，或其他潛在的預(yù)后因素和任何年齡、性別或種族因素。）應(yīng)描述入選標(biāo)準(zhǔn)，以及隨機(jī)或接受試驗(yàn)藥物/研究性產(chǎn)品治療的任何附加標(biāo)準(zhǔn)。如果有理由相信有額外的入組標(biāo)準(zhǔn)沒有在方案中規(guī)定，則應(yīng)討論這些標(biāo)準(zhǔn)的潛在影響。例如，一些研究者可能將病情特別嚴(yán)重或具有特殊基線特征的患者排除或納入其它研究。排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確研究的排除標(biāo)準(zhǔn)，并說明理由（例如，安全性問題，管理問題或不適于試驗(yàn)）。應(yīng)在研究報(bào)告第13章或安全性和療效概述中討論排除標(biāo)準(zhǔn)對研究普適性的影響。從治療或評估中移除患者任何將患者從治療或評估觀察中移除的預(yù)先決定原因，以及這些患者中的任何計(jì)劃隨訪觀察的性質(zhì)和持續(xù)時(shí)間都應(yīng)該描述。治療給予的治療每個(gè)研究組以及每個(gè)研究階段實(shí)施的具體治療或診斷制劑，包括給藥途徑和給藥方式、劑量和給藥時(shí)間，都應(yīng)該進(jìn)行描述。研究性產(chǎn)品的標(biāo)識在報(bào)告正文中，應(yīng)簡要說明試驗(yàn)藥物/研究性產(chǎn)品（劑型、規(guī)格、批號）。如果使用多批試驗(yàn)藥物/研究性產(chǎn)品，則應(yīng)在附錄16.1.6中明確接受每個(gè)批次的患者。應(yīng)提供安慰劑和陽性對照/參比藥品的來源。應(yīng)注意對照藥品常規(guī)市售狀態(tài)的任何改變，并描述為確保其生物利用度沒有改變所采取的措施。如果長期臨床試驗(yàn)中使用的研究產(chǎn)品的保質(zhì)期較短或穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不完整，應(yīng)描述如何補(bǔ)給試驗(yàn)材料的后勤保障措施。應(yīng)注意任何試驗(yàn)材料的過期使用情況，并確定使用這些材料的患者。如果有特定的儲藏要求，報(bào)告中應(yīng)當(dāng)說明?；颊叩闹委熃M分配方法患者治療組的具體分配方法，例如集中分配、中心內(nèi)部分配、適應(yīng)性分配（即根據(jù)早期的分配方法或結(jié)果分配）應(yīng)在報(bào)告的正文中進(jìn)行描述，包括任何分層法或區(qū)組法。應(yīng)對任何非常規(guī)的分配方法進(jìn)行說明。應(yīng)在附錄16.1.7中提供對隨機(jī)分配方法的詳細(xì)說明，包括如何執(zhí)行，必要時(shí)可引用參考文獻(xiàn)。附錄中也應(yīng)對隨機(jī)分配的代碼，患者識別號和分配治療進(jìn)行列表說明。對于多中心研究，應(yīng)按中心提供信息。應(yīng)該說明隨機(jī)代碼的生成方法。對于歷史對照試驗(yàn)，解釋特定對照是如何選擇的，考察了哪些其它歷史經(jīng)驗(yàn)（如有的話），以及試驗(yàn)結(jié)果是如何與對照進(jìn)行比較的非常重要。研究中的劑量選擇應(yīng)提供本試驗(yàn)中所有治療的劑量或劑量范圍，并描述選擇該劑量的依據(jù)。（例如，人體和動物中的既往經(jīng)驗(yàn)）。每位患者的研究劑量和給藥時(shí)間應(yīng)描述每位患者試驗(yàn)藥物/研究產(chǎn)品和陽性對照藥品/參比藥品的劑量選擇程序。這些程序可以是簡單的隨機(jī)分配法、選擇固定藥物/劑量方案、某種特定的滴定程序，也可以是較復(fù)雜的由反應(yīng)決定的選擇程序（例如以按照一定間隔升高滴定劑量，直至不耐受或達(dá)到某些特定的滴定終點(diǎn)）。如果有返滴定過程，也應(yīng)進(jìn)行描述。應(yīng)描述給藥時(shí)間（每日給藥時(shí)間，給藥間隔時(shí)間）以及給藥與進(jìn)食的關(guān)系，如果報(bào)告中沒有明確說明，應(yīng)關(guān)注。如果對患者何時(shí)服藥或如何服藥有特殊說明，應(yīng)進(jìn)行描述。盲法應(yīng)描述開展盲法的具體程序（例如如何為藥瓶貼標(biāo)，顯示破盲的標(biāo)簽，密封的編碼列表/信封，雙模擬技術(shù)），包括個(gè)體或所有試驗(yàn)人群的破盲條件（例如嚴(yán)重不良事件）、操作程序以及可以獲取患者編碼的人員。如果試驗(yàn)中允許一些研究者保持非盲（例如允許他們對試驗(yàn)藥物進(jìn)行調(diào)整），應(yīng)描述保持其他研究者盲態(tài)的方法。應(yīng)描述為確保不能區(qū)分試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品和安慰劑而采取的措施以及它們是不可區(qū)分的證據(jù)，對試驗(yàn)材料的外觀、形狀、氣味和味道也應(yīng)加以描述。如果試驗(yàn)中有防止利用實(shí)驗(yàn)室檢查破盲的措施，應(yīng)進(jìn)行描述。若存在可以獲得揭盲數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會，那么應(yīng)提供確保整個(gè)盲法試驗(yàn)順利進(jìn)行的措施。在進(jìn)行中期分析時(shí)保證盲法試驗(yàn)順利進(jìn)行的措施也應(yīng)進(jìn)行說明。如果認(rèn)為盲法試驗(yàn)對于減少部分或全部試驗(yàn)觀察值的偏倚是不必要的，應(yīng)解釋說明；例如，使用隨機(jī)-零點(diǎn)血壓計(jì)消除了觀察者在閱讀血壓值時(shí)可能的出現(xiàn)偏差，以及動態(tài)心電圖磁帶有系統(tǒng)自動讀取，可不受觀察者偏倚的影響。如果盲法是可取但不可行的，則應(yīng)討論其原因和影響。有時(shí)嘗試使用盲法，但由于至少在部分患者中出現(xiàn)明顯的藥物反應(yīng)（口干、心動過緩、發(fā)燒、注射部位反應(yīng)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的變化），導(dǎo)致盲法不夠完善。應(yīng)確定此類問題或潛在的問題，如果嘗試評估這些問題的嚴(yán)重性或?qū)ζ溥M(jìn)行控制（例如，由無法接觸可能透露治療分組信息的人員對一些終點(diǎn)進(jìn)行測量），也應(yīng)予以描述。既往和伴隨治療應(yīng)描述在進(jìn)行試驗(yàn)研究之前和期間允許使用哪些藥物或操作，記錄是否以及如何使用，以及與允許（或禁止）伴隨治療有關(guān)的任何其他具體規(guī)定和程序。無論是通過藥物間相互作用還是對研究終點(diǎn)的直接影響，允許的伴隨治療可能如何影響試驗(yàn)結(jié)果，以及如何確定伴隨治療和研究治療的獨(dú)立效應(yīng)，都應(yīng)該進(jìn)行解釋說明。治療依從性應(yīng)描述為確保和記錄治療依從性所采取的措施，例如藥物計(jì)數(shù)、日記卡、血液、尿液或其他體液藥物水平測定或用藥事件監(jiān)測。療效和安全性變量評估的療效和安全性指標(biāo)和流程圖應(yīng)對將要評估的具體療效和安全性變量、將要開展的實(shí)驗(yàn)室檢查，其時(shí)間表（研究日、每日時(shí)間、與飲食的關(guān)系、以及關(guān)鍵測量與試驗(yàn)藥物給藥之間的時(shí)間關(guān)系，例如下一次給藥之前，給藥后2小時(shí)）、測量方法和負(fù)責(zé)測量的人員進(jìn)行描述。如果負(fù)責(zé)測量關(guān)鍵指標(biāo)的人員發(fā)生變化，報(bào)告中應(yīng)描述。使用試驗(yàn)流程圖（見指南的附錄III）以圖表形式描述療效和安全性指標(biāo)測量的頻率和時(shí)間對試驗(yàn)進(jìn)行通常是有幫助的；應(yīng)顯示訪視次數(shù)和時(shí)間，或者也可以只顯示隨訪時(shí)間（若僅單獨(dú)使用訪視次數(shù)，則更加難以解讀）。任何對患者的明確指導(dǎo)也應(yīng)注明（例如指南或日志）。任何用于描述試驗(yàn)結(jié)果的定義（例如，確定急性心肌梗塞發(fā)生的標(biāo)準(zhǔn)，確定梗塞位置，血栓性或出血性中風(fēng)的鑒定，短暫性腦缺血與中風(fēng)的區(qū)別，確定死亡原因），都應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)解釋。任何對實(shí)驗(yàn)室檢查或其他臨床檢查結(jié)果（例如，心電圖，胸部X線）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化或比較的技術(shù)，都應(yīng)該進(jìn)行描述。這在多中心研究中尤為重要。如果有研究者以外的人員負(fù)責(zé)評估臨床結(jié)果（例如，申辦方或外部委員審查X光或心電圖，或診斷患者是否患有中風(fēng)、急性梗死或猝死），應(yīng)注明該人員或組織。應(yīng)充分描述試驗(yàn)程序，包括盲法維持方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的集中讀取及測定。應(yīng)描述不良事件數(shù)據(jù)的獲取方法（自愿報(bào)告、檢查表或問卷）和使用的任何具體評估量表，以及不良事件的任何特定計(jì)劃隨訪程序或任何計(jì)劃再激發(fā)程序。應(yīng)描述研究者、申辦方或外部組織對不良事件的任何評級（例如，按嚴(yán)重程度評估或藥物引起的可能性）。如果對不良事件進(jìn)行分級，應(yīng)提供分級標(biāo)準(zhǔn)并明確負(fù)責(zé)評級的人員。如果根據(jù)分類等級、數(shù)值分?jǐn)?shù)等對療效或安全性進(jìn)行評價(jià)，則應(yīng)提供用于分類評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)（例如對于數(shù)值分?jǐn)?shù)的定義）。對于多中心研究，應(yīng)說明如何將方法標(biāo)準(zhǔn)化。衡量指標(biāo)的適當(dāng)性如果任何對療效或安全性的評估方法不是標(biāo)準(zhǔn)方法，即廣泛使用并被普遍認(rèn)為是可靠、準(zhǔn)確和相關(guān)的方法（能夠區(qū)分有效和無效的藥物），則應(yīng)記錄其可靠性、準(zhǔn)確度和相關(guān)性。如果對其它經(jīng)過考慮但最終放棄的替代方法進(jìn)行描述，可能有助于評價(jià)。如果使用替代終點(diǎn)（不能直接衡量臨床獲益的實(shí)驗(yàn)室檢查或體格檢查或體征）作為研究終點(diǎn)，則應(yīng)通過參考臨床數(shù)據(jù)、出版物、指南或監(jiān)管部門既往的舉措等途徑，來證明其合理性。主要療效變量應(yīng)明確規(guī)定用于確定療效的主要衡量指標(biāo)和終點(diǎn)。盡管當(dāng)存在多個(gè)變量或多次重復(fù)測量變量時(shí)，關(guān)鍵療效變量可能比較明顯，但研究方案中仍需明確主要分析變量，并說明其選擇原因；或指定可以作為支持性療效證據(jù)的重要發(fā)現(xiàn)或其他綜合信息的方法。如果研究方案沒有明確主要分析變量，研究報(bào)告中應(yīng)說明如何選擇（例如，通過參考出版物、指南或監(jiān)管部門既往的舉措）以及何時(shí)明確（即在研究完成或揭盲之前或之后）這些關(guān)鍵變量。如果在方案中規(guī)定了療效閾值，則應(yīng)進(jìn)行描述。藥物濃度測定任何待測量的藥物濃度，以及與給藥時(shí)間相關(guān)的樣本收集次數(shù)與時(shí)間都應(yīng)該進(jìn)行描述。給藥和取樣與進(jìn)食、姿勢以及伴隨用藥/酒精/咖啡因/尼古丁的潛在影響之間的任何關(guān)系也應(yīng)予以說明。應(yīng)參照出版和/或內(nèi)部分析驗(yàn)證文件中的方法細(xì)節(jié)，來描述測定的生物學(xué)樣本、樣本處理過程以及測定方法。如果其它因素對評估藥代動力學(xué)有重要影響（例如可溶性循環(huán)受體、腎或肝功能），那么還應(yīng)明確這些因素的測定時(shí)間和計(jì)劃。數(shù)據(jù)質(zhì)量保證應(yīng)簡短的描述為確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量而實(shí)施的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系（如未使用，應(yīng)該注明）。應(yīng)在附錄16.1.10中提供實(shí)驗(yàn)室間標(biāo)準(zhǔn)化方法和質(zhì)量保證程序（如使用）的文件。應(yīng)描述在研究中心或中央化系統(tǒng)中，為確保使用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語并收集準(zhǔn)確、一致、完整和可靠的數(shù)據(jù)采用的任何措施，例如培訓(xùn)課程、申辦方人員對研究者的監(jiān)查、指導(dǎo)手冊、數(shù)據(jù)驗(yàn)證、交叉驗(yàn)證、使用中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行某些檢查，集中式心電圖讀片或數(shù)據(jù)稽查。應(yīng)描述是否采取了研究者會議或其他步驟來培訓(xùn)研究者和規(guī)范試驗(yàn)開展。如果申辦方使用獨(dú)立的內(nèi)部或外部稽查程序，則應(yīng)在此提及并在附錄16.1.8中進(jìn)行說明，并在同一附錄中提供稽查證書（如有）。研究方案中計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)方法和樣本量的確定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)描述研究方案中計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)分析方法和獲得試驗(yàn)結(jié)果之前的任何修改。在本章節(jié)中，應(yīng)側(cè)重于計(jì)劃進(jìn)行哪些分析、比較和統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，而不是實(shí)際使用哪些。如果關(guān)鍵指標(biāo)的測量不止一次，則應(yīng)規(guī)定特定的測量值作為試驗(yàn)藥物/研究產(chǎn)品與對照進(jìn)行比較的基礎(chǔ)（例如，整個(gè)研究中的幾次測量的平均值、特定時(shí)間點(diǎn)的測量值、僅來自研究完成者的測量值或末次治療測量值）。同樣，如果有多種合理的分析方法，例如相對于基線效應(yīng)的變化、斜率分析、生命表分析，應(yīng)確定計(jì)劃采用的分析方法。另外，也應(yīng)說明主要分析是否納入?yún)f(xié)變量校正。如果有任何根據(jù)計(jì)劃的從分析集中排除可獲得數(shù)據(jù)患者的理由，則應(yīng)對此進(jìn)行描述。如果要單獨(dú)考察某些試驗(yàn)亞組的結(jié)果，則應(yīng)事先確定這些亞組。如果在分析效應(yīng)中使用分類效應(yīng)（總體評分、嚴(yán)重程度評分、一定程度的響應(yīng)），則應(yīng)明確界定。應(yīng)描述按計(jì)劃進(jìn)行的對研究結(jié)果的監(jiān)查。如有數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，無論是在申辦方的控制范圍內(nèi)還是外，都應(yīng)描述其組成和操作程序，并給出維持試驗(yàn)盲法的操作規(guī)程。應(yīng)描述期中分析進(jìn)行的頻率和性質(zhì)、試驗(yàn)被終止的任何特定情況以及由于期中分析所采用的任何統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整。樣本量的確定應(yīng)提供計(jì)劃的樣本量及其確定依據(jù)，如統(tǒng)計(jì)學(xué)考量或臨床實(shí)踐局限性。樣本大小計(jì)算方法應(yīng)連同其推導(dǎo)或參考文獻(xiàn)來源一起提供。應(yīng)給出計(jì)算中使用的估算值，并提供說明它們是如何獲得。對于旨在顯示治療差異的研究，應(yīng)指定研究設(shè)計(jì)用于檢測的差異大小。對于旨在顯示新療法至少與標(biāo)準(zhǔn)療法一樣有效的陽性對照試驗(yàn)，樣本量的確定應(yīng)指定組間不可接受的最大的差異，進(jìn)而能夠排除研究預(yù)設(shè)的差異。研究過程或分析計(jì)劃的變更應(yīng)該描述研究過程或分析計(jì)劃的任何變更（例如，放棄一個(gè)治療組，改變?nèi)虢M標(biāo)準(zhǔn)或藥物劑量，調(diào)整樣本量等）。也應(yīng)描述變更的時(shí)間和原因、決定變更的過程、負(fù)責(zé)變更的個(gè)人或群體，以及進(jìn)行變更時(shí)可用數(shù)據(jù)的內(nèi)容和性質(zhì)（包括可獲取數(shù)據(jù)的人員）；無論該變更是否被記錄為正式的方案修訂案（不需要記錄人員更改）。應(yīng)在本章節(jié)中簡要討論研究方案修訂對該研究可能產(chǎn)生的任何影響，并在報(bào)告的其他適用章節(jié)中更全面地討論。在報(bào)告的每一章節(jié)中，應(yīng)明確方案計(jì)劃情況（程序）與修訂案或增補(bǔ)案之間的差異。一般來說，在研究揭盲前進(jìn)行的分析計(jì)劃修改對研究解釋的影響有限。因此，特別關(guān)鍵的是，應(yīng)準(zhǔn)確描述揭盲與變更的相對順序和試驗(yàn)結(jié)果的可獲得性。研究患者患者的處置應(yīng)在報(bào)告文本中使用數(shù)據(jù)或表格對所有進(jìn)入研究的患者進(jìn)行明確的說明。應(yīng)該提供隨機(jī)分組、進(jìn)入研究和完成每個(gè)研究階段（或每周/每個(gè)月的研究）的患者數(shù)目；以及所有隨機(jī)分組后終止研究的原因，按治療組和主要原因（失訪、不良事件、依從性差等）分組。描述入組篩查時(shí)的患者人數(shù)和篩查期間排除患者的原因細(xì)分，可能有助于確定最終給藥的適應(yīng)患者人群。通?？刹捎昧鞒虉D（參見本指南的附錄IVa和IVb）。應(yīng)予明確描述患者在研究期間（即使停止給藥）是否持續(xù)接受隨訪。在附錄16.2.1中，還應(yīng)列出入組后退出試驗(yàn)的所有患者名單，并按中心和治療組，提供患者編號、退出試驗(yàn)的具體原因、治療方案（藥物和劑量）、累積劑量（在合適的情況下）和停藥前的治療持續(xù)時(shí)間對該人群進(jìn)行細(xì)分。應(yīng)該注明該患者在停藥時(shí)是否進(jìn)行破盲。研究報(bào)告也可包括其它有用信息，例如關(guān)鍵的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)（年齡、性別、種族等）、伴隨用藥、終止時(shí)的主要效應(yīng)變量。有關(guān)此列表的示例，請參閱附錄V。方案偏離應(yīng)描述所有重要的方案偏離，包括入組或排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)開展、患者管理或患者評估。在文本正文中，試驗(yàn)方案偏離應(yīng)該按各研究中心進(jìn)行適當(dāng)概括，并分為不同的類別，如：即使不符合入選標(biāo)準(zhǔn)但仍參加了研究的患者；在研究期間達(dá)到退出標(biāo)準(zhǔn)但未退出研究的患者；接受錯(cuò)誤治療方案或使用不正確劑量的患者；接受應(yīng)排除的伴隨療法的患者。在附錄16.2.2中，應(yīng)列出具有方案偏離的個(gè)體患者。如涉及多中心研究，應(yīng)按各中心分類。療效評估分析數(shù)據(jù)集應(yīng)明確每個(gè)療效分析中包括哪些患者，例如接受過任何受試藥物/研究產(chǎn)品的所有患者、進(jìn)行過任何療效觀察或特定最低次數(shù)觀察的所有患者、僅完成全部試驗(yàn)的患者、在特定時(shí)間窗進(jìn)行觀察的所有患者，僅具有特定依從程度的患者等。如果在研究方案中沒有定義，應(yīng)該明確何時(shí)（相對于試驗(yàn)破盲）以及如何制定分析數(shù)據(jù)集的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。一般來說，對任何療效分析試驗(yàn)，即使申請人提出的主要分析是基于樣本減少的患者子集，也應(yīng)該對所有隨機(jī)分組的（或所有入組的）具有任何治療數(shù)據(jù)的患者進(jìn)行額外分析。應(yīng)在附錄16.2.3中提供所有從療效分析中排除的患者、訪視和觀察的列表（見指南附錄VI的示例）。還應(yīng)對所有治療組整個(gè)研究期間排除項(xiàng)目的原因進(jìn)行分析（參見指南附錄VII的示例）。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征應(yīng)在本章節(jié)中遞交關(guān)鍵的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和基線特征，以及研究過程中可能影響療效的其他因素，并在章節(jié)14.1中使用圖表描述治療組所有相關(guān)特征的可比性。應(yīng)首先給出“所有患者數(shù)據(jù)”分析中包含的患者樣本數(shù)據(jù)。然后可以提供在試驗(yàn)主要分析中使用的其他組的數(shù)據(jù)（“符合方案集（pp）”等），例如根據(jù)依從性、伴隨治療或人口統(tǒng)計(jì)學(xué)/基線特征定義的分組。當(dāng)使用以上分組進(jìn)行分析時(shí)，還應(yīng)顯示對應(yīng)排除組的數(shù)據(jù)。在多中心研究中，應(yīng)按照各研究中心進(jìn)行可比性評估，并應(yīng)對各中心進(jìn)行比較分析。應(yīng)提供一個(gè)描述總體樣品與其他分析組之間關(guān)系的圖表。關(guān)鍵的試驗(yàn)變量將取決于疾病的特殊性質(zhì)和研究方案，但通常包括：＞人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量年齡性別種族＞疾病因素特定的入選標(biāo)準(zhǔn)（如果不統(tǒng)一）、疾病的持續(xù)時(shí)間、階段和嚴(yán)重程度，以及常用的或有已知預(yù)后意義的其他臨床分類、亞組在研究期間開展的關(guān)鍵臨床指標(biāo)的基線值，或被確定為重要預(yù)后或治療反應(yīng)指標(biāo)的基線值試驗(yàn)開始時(shí)的伴隨疾病，如腎病、糖尿病、心力衰竭相關(guān)的既往病史疾病的相關(guān)既往治療維持的伴隨治療（包括口服避孕藥和激素替代療法），即使在研究期間劑量發(fā)生改變；進(jìn)入研究期時(shí)停止的治療（或在研究開始時(shí)改變的治療）＞可能影響治療反應(yīng)的其他因素（例如體重、腎素狀態(tài)，抗體水平，代謝狀態(tài)）＞其他可能的相關(guān)變量（例如吸煙、酒精攝入量、特殊飲食），以及女性患者的月經(jīng)狀態(tài)和月經(jīng)期的結(jié)束日期（如果適用于研究）。除了為這些基線變量提供分組數(shù)據(jù)圖表之外，應(yīng)在附錄16.2.4中按研究患者列表提供相關(guān)的個(gè)體患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線數(shù)據(jù)，包括實(shí)驗(yàn)室數(shù)值，以及隨機(jī)分組的所有個(gè)體患者（按治療組和研究中心進(jìn)行細(xì)分）的所有伴隨用藥。雖然一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求在表格的其他位置中列出所有基線數(shù)據(jù)，但研究報(bào)告的附錄應(yīng)僅限于最相關(guān)的數(shù)據(jù)，一般為上述變量。治療依從性的測量根據(jù)治療組和時(shí)間間隔，應(yīng)對研究中個(gè)體患者對治療方案的依從性，和體液內(nèi)藥物濃度進(jìn)行總結(jié)，并列于附錄16.2.5。療效結(jié)果和個(gè)體患者數(shù)據(jù)列表療效分析應(yīng)對所有療效的關(guān)鍵指標(biāo)（主要和次要終點(diǎn)，研究的任何藥效學(xué)終點(diǎn)）以及每名患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評估按處理組進(jìn)行分組比較。一般來說，在療效確證性試驗(yàn)中，應(yīng)展示各種分析結(jié)果，包括方案中計(jì)劃的各種分析和一項(xiàng)囊括所有可獲得研究數(shù)據(jù)的受試者的分析。分析應(yīng)該顯示臨床治療之間差異的大?。c(diǎn)估計(jì)）、相關(guān)的置信區(qū)間以及假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果?；谶B續(xù)變量（例如，平均血壓或抑郁量表評分）和效應(yīng)分類（例如感染的治愈）的分析同樣有效；如果兩項(xiàng)分析均在試驗(yàn)計(jì)劃之內(nèi)并且可行，通常均應(yīng)列出。如果創(chuàng)建新的分類（即不在試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)劃中），則應(yīng)說明分類基礎(chǔ)。即使主要關(guān)注一個(gè)試驗(yàn)變量（例如，在血壓研究中，在第X周測得的平躺血壓值），也應(yīng)至少簡要地評估其它合理的變量（例如站位血壓和其他特定時(shí)間測得的血壓）。另外，如果可能，應(yīng)該描述效應(yīng)的時(shí)間過程。在多中心研究中，適當(dāng)時(shí)應(yīng)展示各研究中心的關(guān)鍵變量數(shù)據(jù)和分析，以便了解各中心，特別是較大中心的分析結(jié)果。如果任何療效或安全性結(jié)果的關(guān)鍵測量或評估是由多方（例如，研究者和專業(yè)委員會可提供關(guān)于患者是否發(fā)生急性梗塞的意見）合作完成的，應(yīng)該顯示各方評定尺度的整體差異，并且應(yīng)識別具有不同評價(jià)結(jié)果的個(gè)體患者。在所有分析中使用的評估應(yīng)該是明確的。在許多情況下，難以區(qū)分療效和安全性試驗(yàn)終點(diǎn)（例如，致命疾病研究中的患者死亡）。關(guān)鍵的安全性評估應(yīng)采納下述多項(xiàng)原則。統(tǒng)計(jì)/分析內(nèi)容應(yīng)在報(bào)告文本中為臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)審評人員描述使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并在附錄16.1.9中提供統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的詳細(xì)文件（見附錄IX）。應(yīng)討論數(shù)據(jù)分析的重要特征，這些特征包括使用的特定統(tǒng)計(jì)分析方法、對人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征或基線測量值或伴隨治療進(jìn)行的調(diào)整、對脫落或缺失數(shù)據(jù)的處理、多重比較的調(diào)整、多中心研究的特殊分析以及對期中分析的調(diào)整。應(yīng)確定試驗(yàn)破盲后任何數(shù)據(jù)分析的變更。除了上述一般性討論外，還應(yīng)解決以下具體問題（除不適用外）：1協(xié)變量的調(diào)整研究報(bào)告中應(yīng)描述人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征或基線測量指標(biāo)、伴隨治療或任何其他協(xié)變量或預(yù)后因素的選擇和調(diào)整，并應(yīng)在描述統(tǒng)計(jì)方法的詳細(xì)資料中納入?yún)f(xié)變量調(diào)整的方法、數(shù)據(jù)分析結(jié)果和支持性數(shù)據(jù)信息（例如，協(xié)方差分析或Cox回歸結(jié)果）。如果這些分析中使用的協(xié)變量或統(tǒng)計(jì)方法與研究方案中計(jì)劃的方法不同，則應(yīng)描述二者存在的差異，并在可能和相關(guān)的情況下，還應(yīng)描述研究方案中計(jì)劃的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。雖然不作為單獨(dú)研究報(bào)告的一部分，但在各項(xiàng)研究中的協(xié)變量調(diào)整和預(yù)后因素的比較可能為臨床試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)匯總提供信息量豐富的分析。2脫落或缺失數(shù)據(jù)的處理有多種因素可能會影響脫落率。這些因素包括研究的持續(xù)時(shí)間、疾病的性質(zhì)、在研藥物的療效和毒性以及其他與治療無關(guān)的因素。忽視退出研究的患者，而只根據(jù)完成這項(xiàng)研究的患者得出結(jié)論可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)。在試驗(yàn)分析中，大量的脫落（即使納入分析中）也可能會造成偏差，特別是如果一個(gè)試驗(yàn)組中有更早的脫落患者或者脫落原因與治療或結(jié)果相關(guān)。雖然很難確定提前退出試驗(yàn)的影響，有時(shí)甚至難以確定產(chǎn)生偏差的方向，但應(yīng)盡可能全面地探討可能的影響?？稍诓煌臅r(shí)間點(diǎn)考察觀察到的病例，或如果脫落患者數(shù)量比較多，可在多數(shù)患者仍在觀察的時(shí)間點(diǎn)并且藥物的療效全面發(fā)揮時(shí)對大多數(shù)患者進(jìn)行集中分析?？疾齑祟惒煌暾麛?shù)據(jù)集的評估時(shí)使用建模方法也可能是有幫助的。不應(yīng)僅針對完成研究的患者子集評估臨床試驗(yàn)的結(jié)果，而且還應(yīng)對整個(gè)隨機(jī)患者群體進(jìn)行評估，或至少對所有具有任意一次研究測量結(jié)果的患者進(jìn)行評估。在分析脫落影響時(shí)，應(yīng)考慮并比較治療組的幾種因素：脫落原因、脫落時(shí)間以及在不同時(shí)間點(diǎn)研究人群的脫落比例。應(yīng)描述處理缺失數(shù)據(jù)的過程，例如使用估計(jì)或推導(dǎo)數(shù)據(jù)。應(yīng)該詳細(xì)說明如何進(jìn)行這種估計(jì)和推導(dǎo)以及所作出的基本假設(shè)。3試驗(yàn)期中分析和數(shù)據(jù)監(jiān)查正式或非正式臨床試驗(yàn)中對積累數(shù)據(jù)的檢查和分析的過程可能引入偏差和/或增加I類錯(cuò)誤概率。因此，任何研究參與者，申辦方工作人員或數(shù)據(jù)監(jiān)查組開展的所有中期分析、正式或非正式的、預(yù)先計(jì)劃的或事后的，即使沒有揭盲也應(yīng)該全面描述。應(yīng)該說明由于這種分析而進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)整的需要。應(yīng)描述用于此類分析的任何操作說明或程序。任何數(shù)據(jù)監(jiān)查組的會議記錄和在這些會議上審查的任何數(shù)據(jù)報(bào)告，特別是導(dǎo)致修改研究方案或提前終止試驗(yàn)研究的會議可能會有所幫助，應(yīng)在附錄16.1.9中進(jìn)行描述。還應(yīng)描述未揭盲的數(shù)據(jù)監(jiān)控，即使這種對數(shù)據(jù)監(jiān)控行為被認(rèn)為不會導(dǎo)致I類錯(cuò)誤概率的增加。4多中心研究一項(xiàng)多中心研究是根據(jù)共同研究方案進(jìn)行的單一試驗(yàn)，涉及到幾家研究中心（如診所、醫(yī)院），其中收集的數(shù)據(jù)旨在作為一個(gè)整體進(jìn)行分析（而不是將事后根據(jù)將不同研究中的數(shù)據(jù)或結(jié)果結(jié)合在一起得出結(jié)論）。然而，在適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)提供各個(gè)研究中心的試驗(yàn)結(jié)果，例如，當(dāng)中心有足夠數(shù)量的患者進(jìn)行具有潛在價(jià)值的分析時(shí)，應(yīng)探討有定性或定量的治療與中心交互作用的可能性。應(yīng)注意和討論任何極端或相反的結(jié)果，考慮研究行為、患者特征或臨床環(huán)境差異的可能性。治療方法的對比應(yīng)包括考慮各中心療效差異的分析。雖然對數(shù)據(jù)的整體分析是主要的，但如果適當(dāng)?shù)脑?，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、基線和基線后測量數(shù)據(jù)以及療效數(shù)據(jù)應(yīng)該按研究中心進(jìn)行遞交。5多重比較/多重性隨著進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)（比較次數(shù)）次數(shù)的增加，得到假陽性結(jié)果的概率也會增加。如果存在多個(gè)主要終點(diǎn)（結(jié)局變量），對特定終點(diǎn)的多個(gè)分析，或者如果有多個(gè)治療組，或亞組分析等情況，則應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中提及，并且闡釋控制I類錯(cuò)誤的統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整方法或給出被認(rèn)為是不必要進(jìn)行調(diào)整的原因。6患者“療效子集”的使用應(yīng)特別注意由于依從性差、錯(cuò)過訪視、不符合入排標(biāo)準(zhǔn)或任何其他原因而將病人的數(shù)據(jù)從試驗(yàn)分析中刪除而對研究造成的影響。如上所述，對于旨在確立療效的所有研究，應(yīng)對所有可用數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，即使上述分析不作為申請人對試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析的主要部分。一般來說，對比不同分析集的主要研究結(jié)論有利于展示試驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性。應(yīng)該明確討論由于選擇不同患者人群進(jìn)行分析而產(chǎn)生的任何實(shí)質(zhì)性差異。7旨在表明等效性的陽性對照研究如果陽性對照研究旨在顯示試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品與陽性對照品/參比藥物之間的等效性（即，缺少大于規(guī)定值的差異），則對數(shù)據(jù)的分析應(yīng)顯示出比較兩種藥物關(guān)鍵終點(diǎn)差異的置信區(qū)間，以及該區(qū)間與預(yù)先設(shè)定的不能接受的劣效性程度的關(guān)系。（使用陽性對照試驗(yàn)等效設(shè)計(jì)的重要注意事項(xiàng)，請參見章節(jié)9.2。）8亞組的考察如果研究的規(guī)模允許，應(yīng)考察重要的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或規(guī)定的基線值亞組中異常偏大或偏小的響應(yīng)值或試驗(yàn)結(jié)果，例如，可以按年齡、性別、種族、嚴(yán)重程度、預(yù)后分組、使用同類藥物的既往治療歷史等進(jìn)行對照/比較。如果因?yàn)檠芯恳?guī)模小而沒有進(jìn)行這些分析，應(yīng)該注明。這些分析并不旨在“挽救”在其它方面的非支持性研究，而是可能提出在其它研究中值得檢驗(yàn)的假設(shè)，或有助于改進(jìn)標(biāo)簽信息、患者選擇、劑量選擇等。如果在特定的試驗(yàn)組群中存在關(guān)于差異效應(yīng)的預(yù)先假設(shè)，這個(gè)假設(shè)及其評估應(yīng)該是試驗(yàn)計(jì)劃中統(tǒng)計(jì)分析的一部分。個(gè)體療效數(shù)據(jù)列表除了代表分組數(shù)據(jù)的表格和圖表，個(gè)例療效數(shù)據(jù)和其他相關(guān)試驗(yàn)信息應(yīng)在表格中列出。一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能需要存檔病例報(bào)告表中的所有個(gè)例數(shù)據(jù)。報(bào)告中需要包括的內(nèi)容可能因?yàn)樵囼?yàn)研究和藥物類別而有所不用，如果可能，申請人必須在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)協(xié)商后決定在研究報(bào)告的附錄中包含哪些內(nèi)容。，研究報(bào)告應(yīng)說明哪些材料作為附錄，哪些在更全面的歸檔案例報(bào)告表中、以及哪些可以根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求提供。對于每隔一段時(shí)間重復(fù)進(jìn)行關(guān)鍵療效變量測量或評估（例如血液或尿液培養(yǎng)，肺功能測試，心絞痛頻率或整體評估）的對照試驗(yàn)，報(bào)告附帶的數(shù)據(jù)列表應(yīng)包括每位試驗(yàn)患者的識別碼，關(guān)鍵變量的所有測量值或觀察值（包括基線測量值），并標(biāo)注試驗(yàn)期間的測量時(shí)間（例如，治療日和治療時(shí)間，如相關(guān)），該時(shí)間點(diǎn)的藥物/劑量（如需要，以mg/kg表示），任何依從性的評估結(jié)果、進(jìn)行測量和評估時(shí)或臨近時(shí)間內(nèi)使用的任何伴隨用藥。除了重復(fù)評估之外，如果該研究還應(yīng)包括一些應(yīng)答者與非應(yīng)答者的總體評估（細(xì)菌感染的治愈或失?。?，也應(yīng)納入數(shù)據(jù)列表。除了關(guān)鍵測量之外，制表應(yīng)注意是否將患者納入療效評估（如果多于一個(gè)，列出有哪些評估），并提供患者依從性信息（如果收集），以及病例報(bào)告表在報(bào)告中的位置（如果包括）。關(guān)鍵的基線信息對試驗(yàn)研究的開展是有幫助的，如年齡、性別、體重、正在治療的疾?。ㄈ绻谘芯恐卸嘤谝豁?xiàng)應(yīng)描述）以及疾病階段或嚴(yán)重程度。納入的關(guān)鍵測量指標(biāo)的基線值通常為每項(xiàng)療效測定的零點(diǎn)值。所描述的表格通常應(yīng)該包含在研究報(bào)告的附錄16.2.6中，而不是包含在由某些監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求遞交的更廣泛的病例報(bào)告中，因?yàn)樗砹酥С謪R總表的基本療效數(shù)據(jù)。然而，這樣一個(gè)全面的表格對于審評來說可能不夠簡潔，更具有針對性的列表預(yù)計(jì)在開發(fā)中。例如，如果有許多測量報(bào)告，將每位試驗(yàn)患者的關(guān)鍵指標(biāo)測量值（例如，特定測量時(shí)間點(diǎn)的血壓值可能比其他時(shí)間點(diǎn)重要）制成表格，用一行或者數(shù)行文字總結(jié)每位患者的反應(yīng)，將有助于在研究中概述每位試驗(yàn)患者的結(jié)果。藥物劑量、藥物濃度以及與效應(yīng)之間的關(guān)系當(dāng)每名患者的劑量有所不同時(shí)，應(yīng)提供每名患者接受的實(shí)際劑量，并列表顯示每位患者接受的劑量。盡管非劑量-效應(yīng)設(shè)計(jì)的研究所提供的劑量-效應(yīng)信息比較有限，也應(yīng)檢查現(xiàn)有數(shù)據(jù)以獲得任何信息。通過檢查劑量效應(yīng)，可有助于以mg/kg體重或mg/m2體表面積為單位計(jì)算劑量。如獲得藥物濃度信息，也應(yīng)制表列出（附錄16.2.5），在藥代動力學(xué)項(xiàng)目中進(jìn)行分析，并與效應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)（如可能）。對于探索劑量-效應(yīng)或者濃度效應(yīng)的研究，有關(guān)設(shè)計(jì)和分析的進(jìn)一步指導(dǎo)可參見ICH指南“支持藥物注冊的劑量-效應(yīng)信息”。藥物-藥物和藥物-疾病相互作用應(yīng)描述效應(yīng)和伴隨治療之間以及效應(yīng)和既往和/或并存疾病之間的任何明顯關(guān)系。按患者列出雖然個(gè)例患者數(shù)據(jù)通?？梢粤斜盹@示，有時(shí)以其他形式（如圖示）顯示也有助于描述個(gè)例患者概況。例如，可以顯示特殊參數(shù)隨時(shí)間的變化、同一時(shí)間內(nèi)的藥物劑量以及特殊事件的發(fā)生時(shí)間（例如，不良事件或伴隨治療改變）。當(dāng)總體平均值數(shù)據(jù)作為主要分析時(shí)，此類“病例報(bào)告摘錄”的優(yōu)勢較??；但是如果個(gè)體效應(yīng)的總體評估是分析的關(guān)鍵部分，則可能會有所幫助。療效結(jié)論應(yīng)簡明扼要的描述療效相關(guān)的重要結(jié)論，考慮主要和次要終點(diǎn)、預(yù)先規(guī)定和可替代的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以及探索性分析的結(jié)果。12.安全性評價(jià)可在三個(gè)方面考慮安全性相關(guān)數(shù)據(jù)的分析。首先，應(yīng)考察暴露程度（劑量、持續(xù)時(shí)間、患者數(shù)目）以確定在研究中安全性的評估程度。其次，應(yīng)確定較常見的不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查值變化等，采用合理方式分類，與治療組進(jìn)行比較，并根據(jù)情況分析可能影響不良反應(yīng)/事件出現(xiàn)頻率的因素（例如，時(shí)間依賴性、與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的關(guān)系、與劑量或藥物濃度的關(guān)系等）。最后，應(yīng)確定嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件，通常通過對由于不良事件（無論是否與藥物相關(guān)）而提前退出研究或死亡的患者進(jìn)行密切檢查。ICH“用于快速報(bào)告的臨床安全性數(shù)據(jù)管理、定義和標(biāo)準(zhǔn)”指南對嚴(yán)重不良事件的定義如下：“嚴(yán)重不良事件”（經(jīng)歷）或反應(yīng)是指在任何劑量水平下的不良醫(yī)學(xué)事件：導(dǎo)致死亡、危及生命、需要住院或延長住院時(shí)間，導(dǎo)致持續(xù)或重大殘疾/失能，或先天畸形/出生缺陷。就本指南而言，“其他重大不良事件”是指顯著的血液學(xué)和其它實(shí)驗(yàn)室檢查異常以及導(dǎo)致干預(yù)（包括退出藥物治療、降低劑量或重要的其他伴隨治療）的任何不良事件。在下列章節(jié)中，三類分析和展示稱為：匯總數(shù)據(jù)，通常使用表格和圖示在報(bào)告主體中提供個(gè)例患者數(shù)據(jù)列表特別關(guān)注事件的敘述聲明。在所有列表和分析中，應(yīng)提供與試驗(yàn)藥物和對照治療相關(guān)的事件。暴露程度應(yīng)按照暴露患者數(shù)目、暴露持續(xù)時(shí)間和暴露劑量描述試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品（以及陽性對照藥物和安慰劑）的暴露程度。持續(xù)時(shí)間：以中位值或平均值表示所有劑量的暴露持■續(xù)時(shí)間，但描述滿足特定暴露時(shí)間的患者數(shù)目也有所幫助，例如，1天或更短，2天至一周，一周以上至1個(gè)月，1個(gè)月以上至6個(gè)月等。同時(shí)也應(yīng)按照年齡、性別、種族亞組以及任何其他相關(guān)亞組，例如疾?。ㄈ绻@示超過一種）、疾病嚴(yán)重程度、并存疾病等，將暴露于試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品不同時(shí)間的患者數(shù)量進(jìn)行細(xì)分。劑量：應(yīng)提供所用劑量的平均值或中位值，以及處在■特定日劑量暴露水平的患者數(shù)目；采用的日劑量水平可以是每位患者的最大劑量、每位患者暴露時(shí)間最長的劑量或平均日劑量。一般提供劑量-持續(xù)時(shí)間的復(fù)合信息通常是有用的，例如特定時(shí)間（例如，至少一個(gè)月）內(nèi)暴露于最常用劑量、最高劑量和最大推薦劑量等的患者數(shù)目。部分情況下，累積劑量可能比較適宜。提供的劑量可以是實(shí)際日劑量，或mg/kg,或mg/m2（如適用）。不同劑量下暴露的患者數(shù)量應(yīng)按年齡、性別、種族亞組以及任何其他適宜亞組進(jìn)行分類。藥物濃度：如可獲得，藥物濃度數(shù)據(jù)（例如，事件發(fā)■生時(shí)的濃度、最大血漿濃度、曲線下面積）可有助于在個(gè)例患者中與不良事件或?qū)嶒?yàn)室檢查變化相關(guān)聯(lián)（附錄16.2.5.）。一般認(rèn)為安全性分析中納入了所有至少接受一次治療給藥的治療入選患者；如果不是，應(yīng)提供解釋說明。不良事件（AE）不良事件概要應(yīng)簡要描述研究中出現(xiàn)的總體不良事件，并在其后附以更詳細(xì)的列表和分析。在這些列表和分析中，與試驗(yàn)藥物和對照治療相關(guān)的事件都應(yīng)被列出。不良事件的列出應(yīng)在匯總表內(nèi)列出所有在研究治療開始后發(fā)生的不良事件（包括可能與潛在疾病相關(guān)的事件或可能代表伴隨疾病的事件，除非與監(jiān)管機(jī)構(gòu)預(yù)先達(dá)成協(xié)議僅考慮與疾病相關(guān)的特定事件）（章節(jié)14.3.1）。列表應(yīng)包括生命體征的變化以及任何視為嚴(yán)重不良事件的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果變化或其他重要不良事件。在多數(shù)情況下，在“治療中出現(xiàn)的急性體征和癥狀”（TESS；在基線未見以及基線存在但加重的體征和癥狀）此類表中確定也有所幫助。列表應(yīng)列出每例不良事件、各治療組中發(fā)生事件的患者數(shù)目以及發(fā)生率。如果治療為周期性（例如，癌癥化療），也可單獨(dú)列出各周期的結(jié)果。應(yīng)按身體系統(tǒng)對不良事件進(jìn)行分類。如果使用了規(guī)定的嚴(yán)重程度分類（例如，輕度、中度、重度），也可將各事件按此進(jìn)行分類。列表也可將不良事件分為“視為至少與藥物使用可能相關(guān)”和“視為不相關(guān)”的事件，或使用其它因果關(guān)系方案（例如，無關(guān)或可能、很可能或肯定相關(guān)）。即使使用了此類因果關(guān)系評估，列表也應(yīng)納入全部不良事件，無論是否視為與藥物相關(guān)，包括認(rèn)為代表并發(fā)疾病的事件。對研究或總體安全性數(shù)據(jù)庫的后續(xù)分析有助于區(qū)分被視為或未被視為與藥物相關(guān)的不良事件。因此，可在這些列表中分析和評估數(shù)據(jù)，確定每位患者和每例不良事件的對應(yīng)關(guān)系很重要。此類列表示例如下。

含患者標(biāo)識的不良事件：觀察數(shù)目和發(fā)生率治療組X N=50輕度中度重度總計(jì)總計(jì)相關(guān)*NR*相關(guān)NR相關(guān)NR相關(guān)NRR+NR身體系統(tǒng)A事件16(12%)2(4%)3(6%)1(2%)3(6%)1(2%)12(24%)4(8%)N11**N21N31N41N51N61N12N22N32N52N13N33N53N14N15N16事件2*NR=不相關(guān)；相關(guān)可擴(kuò)展為肯定、很可能、可能相關(guān)**患者標(biāo)識編碼除14.3.1中提供這些完整列表外，應(yīng)在報(bào)告正文中提供不含有患者標(biāo)識編碼的，對比治療和對照組中相對常見的不良事件（例如，治療組中發(fā)生率至少為1%的事件）的額外匯總列表，。在列出不良事件時(shí)，需要列出研究者使用的原始術(shù)語，并嘗試將相關(guān)事件分組（即，可能代表相同現(xiàn)象的事件），以免掩蓋真實(shí)的發(fā)生率。方法之一是采用標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)/事件詞典。不良事件分析應(yīng)利用研究報(bào)告第12.2.2章節(jié)（和第14.3.1章節(jié)）中描述的不良事件發(fā)生率基本信息，比較治療組和對照組之間的發(fā)生率。在該分析中結(jié)合事件嚴(yán)重程度分類和因果關(guān)系分類，可能有助于進(jìn)行相對簡單的治療組間比較。此外，盡管通常最好在安全性的綜合分析中進(jìn)行比較，但如果研究規(guī)模和設(shè)計(jì)允許，應(yīng)該分析可能與藥物相關(guān)的更常見不良事件與劑量之間的關(guān)系、與mg/kg或mg/m2給藥之間的關(guān)系、與給藥方案之間的關(guān)系、與治療持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)系、與總劑量之間的關(guān)系、與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（如年齡、性別、種族）之間的關(guān)系、與其他基線特征如腎功能之間的關(guān)系、與療效結(jié)局及藥物濃度之間的關(guān)系?？疾觳涣际录陌l(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間也有助于分析。研究結(jié)果或試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品的藥理學(xué)特征可能提示需要其它額外分析。這并不意味著要將每一例不良事件納入嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)評估。數(shù)據(jù)的初次展示和分析可能表明其與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或其他基線特征不存在顯著關(guān)系。如果研究規(guī)模較小且如果事件數(shù)目相對較少，只比較治療組和對照組可能就足以了。在某些情況下，生命表或類似分析所提供的信息可能比報(bào)告粗略的不良事件發(fā)生率更多。當(dāng)治療為周期性時(shí)，例如抗癌化療，單獨(dú)分析每個(gè)治療周期的結(jié)果也可能有助于判斷。各患者不良事件列表應(yīng)在附錄16.2.7中列出每名患者的全部不良事件，包括多次發(fā)生的相同事件，列出首選術(shù)語和各研究者使用的原始術(shù)語。列表應(yīng)按研究者和治療組列出，并應(yīng)包括：患者標(biāo)識碼年齡、種族、性別、體重（身高，如相關(guān)）CRF的位置（如提供）不良事件（首選術(shù)語，報(bào)告術(shù)語）不良事件的持續(xù)時(shí)間嚴(yán)重程度（例如，輕度、中度、重度）嚴(yán)重性（嚴(yán)重/不嚴(yán)重）采取措施（無、降低劑量、終止治療、設(shè)定特殊治療等）結(jié)局（例如，CIOMS格式）因果關(guān)系評估（例如，相關(guān)/不相關(guān)）。應(yīng)在表內(nèi)或其他地方描述如何確定因果關(guān)系。起始日期或發(fā)現(xiàn)事件的臨床訪視日期-不良事件的發(fā)生時(shí)間與試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品最后一次給藥（如適用）的時(shí)間關(guān)系事件發(fā)生時(shí)的研究治療，或最近實(shí)施的研究治療事件發(fā)生時(shí)試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品劑量的絕對數(shù)，mg/kg或mg/m2藥物濃度（如已知）試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品治療的持續(xù)時(shí)間研究期間的伴隨治療應(yīng)在列表開端或最好在每頁清楚地列出任何縮略語和編碼釋義。死亡、其他嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件死亡、其他嚴(yán)重不良事件以及其他需要特別關(guān)注的重要不良事件。死亡、其他嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件列表應(yīng)提供下列事件的列表，或針對下列事件提供上述12.2.4章節(jié)中所要求的相同信息。死亡應(yīng)在章節(jié)14.3.2中列出各患者研究期間（包括治療后隨訪期）的所有死亡以及由于研究期間開始的程序所致的死亡。其他嚴(yán)重不良事件應(yīng)在章節(jié)14.3.2中列出所有嚴(yán)重不良事件（除死亡外，但包括時(shí)間上與死亡相關(guān)或死亡之前的嚴(yán)重不良事件）。列表應(yīng)包括被視為嚴(yán)重不良事件的實(shí)驗(yàn)室檢查異常、異常生命體征和異常體格觀察結(jié)果。其他重要不良事件應(yīng)在章節(jié)14.3.2中列出顯著血液學(xué)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查異常（除符合嚴(yán)重定義的異常外）以及任何導(dǎo)致干預(yù)的事件，包括停止試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品治療、降低劑量或重要的其它伴隨治療，報(bào)告為嚴(yán)重不良事件的除外。死亡、其他嚴(yán)重不良事件和某些其它重要不良事件的敘述應(yīng)簡要描述每例死亡事件、每例其它嚴(yán)重不良事件、以及其它經(jīng)判斷需特殊關(guān)注的重要不良事件（由于臨床重要性）。根據(jù)這些事件的數(shù)量，可以將其放在報(bào)告正文中或章節(jié)14.3.3中?？蓜h減或簡略描述與試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品明確無關(guān)的事件。通常，敘述中應(yīng)描述下列內(nèi)容：事件的本質(zhì)和嚴(yán)重程度、導(dǎo)致事件的臨床過程，提示與試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品給藥之間的時(shí)間關(guān)系；相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，是否以及何時(shí)終止用藥；采取的措施；尸檢發(fā)現(xiàn)；研究者對因果關(guān)系的意見以及申辦方對因果關(guān)系的意見（如適用）。此外，應(yīng)納入下列信息：患者識別碼患者的年齡和性別；患者的基本臨床情況（如適用）治療的疾病（如果所有患者相同，則不需要），疾病的持續(xù)時(shí)間（現(xiàn)有疾病）相關(guān)伴隨/既往疾病，含發(fā)作/持續(xù)時(shí)間的詳細(xì)信息相關(guān)伴隨/既往用藥，含給藥劑量的詳細(xì)信息給予的試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品、藥物劑量（如果患者間劑量不同）以及給藥時(shí)長。12.3.3死亡、其他嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件的分析和討論針對試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品的安全性，應(yīng)評估死亡、其它嚴(yán)重不良事件和導(dǎo)致退出、劑量減少或啟動伴隨治療的其它重要不良事件的重要性。應(yīng)特別關(guān)注這些事件是否代表了試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品的既往非預(yù)期重要不良反應(yīng)。對于具有特別重要的嚴(yán)重不良事件，可使用生命表或類似的分析顯示其與試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品用藥的時(shí)間關(guān)系，并評估風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間的變化情況。各患者的個(gè)例實(shí)驗(yàn)室測量值列表（16.2.8）和各異常實(shí)驗(yàn)室值（14.3.4）如果監(jiān)管部門要求，應(yīng)用表格列出所有安全性相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果，使用與下方相似的列出方式，每一行代表一次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查的患者訪視，按研究者（如果超過1名）和治療組將患者分組，每一列包括關(guān)鍵的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、藥物劑量數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。由于一個(gè)表內(nèi)不能列出所有檢查，應(yīng)進(jìn)行邏輯合理的分組（血液學(xué)檢查、肝化學(xué)、電解質(zhì)、尿分析等）。應(yīng)通過例如下劃線、加括號等方式標(biāo)出異常值。如有要求，這些列表應(yīng)作為注冊/上市申請的一部分遞交，或可應(yīng)要求提供。實(shí)驗(yàn)室測量值列表實(shí)驗(yàn)室檢查患者時(shí)間年性種族體重劑量SGOTSGPTAP...……X齡別#1T070MW70kg400mgV1*V5V9T1V2V6V10T2V3V7V11T3V4V8V12#2T1065FB50kg300mgV13V16V19T21V14V17V20T32V15V18V21*Vn=檢查值針對所有監(jiān)管部門，在章節(jié)14.3.4中應(yīng)使用上述格式按患者列出全部異常實(shí)驗(yàn)室值。對于需特別關(guān)注的實(shí)驗(yàn)室異常（具有潛在臨床重要性的異常實(shí)驗(yàn)室值），提供額外數(shù)據(jù)（例如異常值前后的正常值和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查的數(shù)值）也有所幫助。在一些情況下，最好通過進(jìn)一步分析排除某些異常值。例如，一些檢查（例如尿酸或電解質(zhì)）的單次、非重復(fù)、微小異?；蛞恍z查（例如，轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶，BUN等）的偶爾偏低可能視為臨床無意義并排除。但是此類決定應(yīng)當(dāng)明確說明，而且提供的完整數(shù)值列表（或根據(jù)要求提供）應(yīng)標(biāo)注每一個(gè)異常值。各實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的評價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢查值的必要評價(jià)必須在一定程度上根據(jù)觀察到的結(jié)果來決定，但通常應(yīng)提供下列分析。對于每一項(xiàng)分析，如適用且與研究規(guī)模一致，應(yīng)對治療組和對照組進(jìn)行比較。此外，應(yīng)提供每一項(xiàng)分析的正常實(shí)驗(yàn)室范圍。隨時(shí)間變化的實(shí)驗(yàn)室數(shù)值對于研究過程中（例如，每次訪視）每次測量的各項(xiàng)參數(shù)，應(yīng)描述下列內(nèi)容：平均值和中位值、數(shù)值范圍以及具有異常值的患者數(shù)量或某些特定程度的異常值（例如，正常上限值的兩倍，上限值的五倍；應(yīng)解釋選擇的理由）的患者數(shù)量?？墒褂脠D示。個(gè)例患者變化應(yīng)按治療組提供個(gè)例患者的變化分析?？墒褂枚喾N方法，包括：“變化表”-這些表顯示在基線和選定時(shí)間內(nèi)具有偏低值、正常值或偏高值的患者數(shù)目。在選定時(shí)間內(nèi)，參數(shù)變化達(dá)到預(yù)先規(guī)定值的患者數(shù)目或比例歹ij表。例如，對于BUN,變化超過10mg/dL應(yīng)標(biāo)注。對于此類參數(shù)，應(yīng)提供一次或以上訪視中變化低于或超過此數(shù)值的患者數(shù)目，通常根據(jù)基線BUN（正?；蛏撸﹩为?dú)對患者分組。這種展示方式與常規(guī)的變化表相比，可能的優(yōu)勢是可發(fā)現(xiàn)一定幅度的變化，即使最終數(shù)值無異常。作圖比較每位患者實(shí)驗(yàn)室測量結(jié)果的初始值和治療期間的數(shù)值，將初始值設(shè)為點(diǎn)的橫坐標(biāo)，后續(xù)數(shù)值設(shè)為點(diǎn)的縱坐標(biāo)。如果未發(fā)生變化，代表每位患者的點(diǎn)將位于45°線上。升高變化顯示為45°線上方的點(diǎn)。由于這種展示方法通常僅顯示單一治療的單個(gè)時(shí)間點(diǎn)，對結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)需要治療組和對照組的一系歹時(shí)間序歹圖譜。另外，這種展示方式可顯示基線值和最極端的治療期間數(shù)值。此類展示方式易于發(fā)現(xiàn)離群值（標(biāo)注離群值的患者標(biāo)識碼比較有用）。個(gè)例臨床重要異常值應(yīng)討論臨床重要變化（由申請人定義）。如患者的實(shí)驗(yàn)室檢查異常被視為嚴(yán)重不良事件以及在某些情況下被視為其他重要不良事件，則應(yīng)在章節(jié)12.3.2或14.3.3中對上述每位患者進(jìn)行描述。當(dāng)使用毒性等級表（例如，WHO,NCI）,無論嚴(yán)重性如何，都應(yīng)對嚴(yán)重的變化進(jìn)行討論。對于各項(xiàng)參數(shù),應(yīng)提供臨床重要變化的分析、以及由于實(shí)驗(yàn)室檢查而終止研究的摘要。應(yīng)評估變化的顯著性以及與治療之間的可能關(guān)系,例如分析此類特征與劑量之間的關(guān)系、與藥物濃度之間的關(guān)系、持續(xù)治療后消失、陽性去激發(fā)試驗(yàn)、陽性再激發(fā)試驗(yàn)以及伴隨治療的性質(zhì)。12.5生命體征、體格檢查發(fā)現(xiàn)和其他安全性相關(guān)觀察結(jié)果應(yīng)分析生命體征、體格檢查發(fā)現(xiàn)和其它安全性相關(guān)觀察結(jié)果,并采用與實(shí)驗(yàn)室檢查值變化相似的方式列出。如果有證據(jù)顯示藥物作用,應(yīng)確定任何劑量-效應(yīng)、藥物濃度-效應(yīng)關(guān)系或與患者變量（例如,疾病、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、伴隨治療）的關(guān)系,并描述觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。應(yīng)特別關(guān)注未按療效變量評估的變化以及視為不良事件的變化。12.6安全性結(jié)論應(yīng)審核試驗(yàn)藥品/研究性產(chǎn)品的總體安全性評估，特別注意導(dǎo)致劑量變化或需要伴隨用藥的事件、嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致退出以及死亡的事件。應(yīng)確定風(fēng)險(xiǎn)升高的所有患者或患者分組，特別注意數(shù)量較少的潛在弱勢患者，例如兒童、妊娠婦女、體弱老人、藥物代謝和排泄方面存在明顯異常的人群等。應(yīng)描述安全性評估對藥物的可能使用所產(chǎn)生的影響。討論和總體結(jié)論應(yīng)簡要匯總并討論研究的療效和安全性結(jié)果以及風(fēng)險(xiǎn)和獲益關(guān)系，如需要可參考上述表格、圖示和章節(jié)。呈現(xiàn)的內(nèi)容不應(yīng)是結(jié)果描述的簡單重復(fù)，也不能產(chǎn)生新結(jié)果。討論和結(jié)論應(yīng)明確任何新的或非預(yù)期的發(fā)現(xiàn)，對其顯著性進(jìn)行評論，并討論可能的問題，如相關(guān)參數(shù)的不一致。也應(yīng)根據(jù)其他現(xiàn)有數(shù)據(jù)，討論結(jié)果的臨床相關(guān)性和重要性。應(yīng)明確個(gè)例患者或風(fēng)險(xiǎn)人群的任何特殊獲益或預(yù)防措施，以及和將來研究開展有關(guān)的任何啟示?；蛘撸Ａ舸祟愑懻撚糜诎踩院童熜R總，參見完整匯編材料（綜合概要）。參考但不納入文本的表格、圖示和圖表應(yīng)使用圖示直觀的總結(jié)重要結(jié)果或闡明使用表格不太容易理解的結(jié)果。應(yīng)在報(bào)告正文中的匯總圖或表內(nèi)提供重要的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、療效及安全性數(shù)據(jù)。但是，如果由于大小或數(shù)目顯得突兀，應(yīng)連同支持性或附加的圖示、表格或列表在此處提供，與正文相互參照?？稍诤诵呐R床研究報(bào)告的本章節(jié)內(nèi)提供下列信息：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)匯總圖和表療效數(shù)據(jù)匯總圖和表安全性數(shù)據(jù)匯總圖和表不良事件列表死亡、其他嚴(yán)重和重要不良事件的列表死亡、其他嚴(yán)重和某些其他重要不良事件的敘述異常實(shí)驗(yàn)室數(shù)值列表（各患者）參考文獻(xiàn)列表應(yīng)提供研究評估相關(guān)文獻(xiàn)的文章列表。應(yīng)在附錄（16.1.11和16.1.12）中附上重要發(fā)表文章的副本。應(yīng)按照“UniformRequirementsforManuscriptsSubmittedtoBiomedicalJournals”1979年Vancouver宣言的國際合格標(biāo)準(zhǔn)或“ChemicalAbstracts”使用的系統(tǒng)提供參考文獻(xiàn)。附錄本章節(jié)的開端應(yīng)提供研究報(bào)