三唑類藥物方興未艾的發(fā)展史演示文稿

三唑類藥物方興未艾的發(fā)展史演示文稿目前一頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點（優(yōu)選）三唑類藥物方興未艾的發(fā)展史目前二頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點最早上市的抗真菌藥物-多烯類AMB被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、最廣譜2、殺菌劑毒性大，患者無法耐受LAMB被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、安全性改良1、價格高2、某些地區(qū)沒有銷售ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703目前三頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點最廣泛使用的抗真菌藥物-三唑類三唑類被滿足的臨床需求未被滿足的臨床需求1、覆蓋常見致病菌2、安全性優(yōu)于AMB1、對念珠菌是抑菌劑2、與常見藥物存在較多相互作用ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703目前四頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點Outline目前五頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點三唑類藥物分子特點化學研究與應用,2007,19(7):721-730

XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.備注：鐵原子標注為綠色；唑類藥物標注為黃色Aspergillusfumigatus(AF-CYP51A)andCandidaalbicans(CA-CYP51).AF-CYP51A唑類與AF-CYP51A結合目前六頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點長側鏈結構泊沙康唑伊曲康唑緊湊型氟康唑伏立康唑1.NOXAFIL(posaconazole)OralSuspensionPrescribingInformation.March2010.2.XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004:48;568–574.三唑類藥物的化學結構目前七頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點結構差異與交叉耐藥

XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.緊湊結構唑類：氟康唑/伏立康唑長鏈結構唑類：伊曲康唑/泊沙康唑緊密結構唑類僅通過channel1接近鐵卟啉；長鏈結構唑類還可以通過channel2接近鐵卟啉；兩者交叉耐藥少。目前八頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點Outline目前九頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點三唑類藥物抗真菌譜RussellE.Lewis,MayoClinProc.2011;86(8):805-817目前十頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點Outline目前十一頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點參數(shù)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出三唑類藥物的生物利用度T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表觀分布容積；CL：表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.目前十二頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點三唑類口服藥物的注意事項氟康唑片劑/混懸液伏立康唑片劑伊曲康唑膠囊/片劑/混懸液泊沙康唑混懸液注意事項無在飯前1小時或者飯后1小時后服用用餐后立即服用進餐期間或進餐后20min內(nèi)服用本品。對于無法進餐的患者，與口服營養(yǎng)液或者碳酸飲料同服。避免與PPI同服。氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中國說明書目前十三頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點參數(shù)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出三唑類藥物的體內(nèi)分布T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表觀分布容積；CL：表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.氟康唑在密閉組織分布良好：如CSF伏立康唑可以在密閉組織分布伊曲康唑/泊沙康唑不可透過密閉組織，但在脂溶性組織有較高分布：如肺部目前十四頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點參數(shù)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受劑量和食物影響8-47%蛋白結合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代謝肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途徑80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出三唑類藥物的代謝T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表觀分布容積；CL：表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.目前十五頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點代謝與藥物間相互作用誘導或抑制藥物代謝酶，加速或減弱其它藥物的代謝是藥物相互作用的主要機制目前十六頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點藥物間相互作用-三唑類之間存在很大差異DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39目前十七頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點特殊人群-肝功能不全患者的PKPD變化與劑量調(diào)整氟康唑肝功能不全者慎用（中美）伏立康唑輕度到中度肝功能不全（ClassA-B）負荷劑量不變，維持劑量減半。重度肝功能不全（ClassC）無數(shù)據(jù)。（美國）伊曲康唑肝功能不全者慎用（美國）泊沙康唑輕度到重度肝功能不全都無需調(diào)整劑量CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑中國說明書美國說明書

伏立康唑中國說明書

伊曲康唑美國說明書泊沙康唑中文說明書目前十八頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點特殊人群-腎功能不全患者的PKPD變化與劑量調(diào)整氟康唑腎功能不全者慎用肌酐清除率大于50ml/min，無需調(diào)整劑量；≤50ml/min，半量使用伏立康唑腎功能障礙對口服給藥的PK沒有影響中重度腎功能減退應用本品的注射劑，可發(fā)生賦形劑蓄積。伊曲康唑腎功能異常慎用泊沙康唑輕度到重度腎功能不全患者均無需調(diào)整劑量。重度腎功能不全患者，變異系數(shù)較大，建議進行TDMCurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑中文說明書目前十九頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點Outline目前二十頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點氟康唑/伏立康唑常見不良反應-來自說明書氟康唑常見不良反應（發(fā)生率在1%-10%之間）CNS消化道肝功能皮膚頭痛腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐肝酶升高皮疹伏立康唑很常見不良反應（發(fā)生率>10%）CNS眼部心臟消化道皮膚全身頭痛視覺障礙外周水腫腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐皮疹發(fā)熱伏立康唑常見不良反應（發(fā)生率在1%-10%之間）感染血液和淋巴系統(tǒng)免疫系統(tǒng)代謝精神系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)胃腸炎、流感樣癥狀全血細胞減少、骨髓抑制、白細胞減少、血小板減少、貧血、紫癜鼻竇炎低血鉀、低血糖抑郁、幻覺、焦慮頭暈、意識模糊狀態(tài)、震顫、激越、感覺異常血管呼吸肝膽皮膚肌肉骨骼腎和泌尿道血栓性靜脈炎、低血壓、靜脈炎急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫、呼吸窘迫、胸痛黃疸、膽汁淤積性黃疸、肝酶升高剝脫性皮炎、面部水腫、光敏性反應等背痛急性腎衰竭、血尿氟康唑、伏立康唑中文說明書目前二十一頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點伊曲康唑藥物不良事件-來自注冊研究伊曲康唑氟康唑惡心、腹痛、腹瀉、嘔吐、便秘等消化道反應22%6%低血鉀、堿性磷酸酶升高、血肌苷升高等代謝營養(yǎng)紊亂14%6%膽紅素血癥、黃疸、肝酶升高等肝膽異常15%3%疼痛、發(fā)熱等全身癥狀2%0%皮疹出汗等皮膚功能紊亂5%2%頭暈頭痛等中樞神經(jīng)功能紊亂4%2%伊曲康唑：來自于四個PKPD研究、1個非對照和4個對照研究的結果?？赡?確定藥物相關不良事件（>2%)伊曲康唑中文說明書目前二十二頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點泊沙康唑藥物不良反應-來自注冊研究BodySystem/PreferredTermPatients,n(%)泊沙(n=304)StandardAzoles氟康唑/伊曲(n=298)氟康唑

(n=240)伊曲

(n=58)報告任何不良反應的受試者102(34)101(34)71(30)30(52)惡心22(7)25(8)17(7)8(14)腹瀉20(7)21(7)12(5)9(16)嘔吐14(5)20(7)14(6)6(10)QT/QTc間期延長a12(4)9(3)5(2)4(7)腹痛9(3)9(3)8(3)1(2)低鉀血癥9(3)6(2)5(2)1(2)皮疹9(3)11(4)10(4)1(2)粘膜炎NOS7(2)000膽紅素血癥7(2)8(3)5(2)3(5)肝酶升高7(2)3(1)3(1)0CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348–359泊沙康唑中國說明書目前二十三頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–24191989--2009年，共39個RCT研究，共涉及8745患者Meta分析三唑類藥物因嚴重不良反應導致的停藥另將37個非RCT、個案、回顧研究共3191例患者加入分析（total=11,936):目前二十四頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點唑類藥物安全性的specialwarning藥物毒性伏立康唑在13%的患者中造成有臨床顯著意義的轉氨酶升高；在20-30%的臨床受試者中造成視覺障礙伊曲康唑與充血性心衰相關。在心功能不全患者中需評估獲益與風險。Gavarkaretal.,IJPSR,2013;Vol.4(11):4083-4089目前二十五頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點Outline目前二十六頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點三唑類藥物中國適應癥中國批準適應癥氟康唑（片劑/混懸劑/針劑）伏立康唑（片劑/混懸劑/針劑）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射劑）泊沙康唑（混懸劑）預防+++念珠菌血癥及播散性念珠菌病++++粘膜念珠菌?。谘?、陰道等）++隱球菌腦膜炎+++侵襲性曲霉菌病+++食道念珠菌病尖端賽多孢子菌及鐮刀霉的挽救性治療+組織胞漿菌感染+++足放線病菌屬/鐮刀菌屬+氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中國、歐盟、美國說明書中國適應癥目前二十七頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點三唑類藥物歐美適應癥歐美批準適應癥氟康唑（片劑/混懸劑/針劑）伏立康唑（片劑/混懸劑/針劑）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射劑）泊沙康唑（混懸劑）預防+++念珠菌血癥及播散性念珠菌病++++粘膜念珠菌病（口咽、陰道等）++隱球菌腦膜炎+++侵襲性曲霉菌病++++（歐盟）食道念珠菌病+（美）+（歐美）尖端賽多孢子菌及鐮刀霉的挽救性治療++（歐盟）組織胞漿菌感染++足放線病菌屬/鐮刀菌屬++（歐盟）氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑美國、歐盟說明書目前二十八頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點三唑類藥物藥學特征小結-氟康唑藥理學數(shù)據(jù)：第一代緊湊型三唑類藥物親水性，體液滲透性好中樞分布良好抗菌譜：念珠菌、隱球菌不覆蓋曲霉菌、非白念珠菌活性差藥物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9，影響免疫抑制劑濃度特殊人群用藥及安全性：腎功能不全：調(diào)整用量；有肝毒性，肝功能不全者慎用*Haematologica2009;94:113-122NEnglJMed1992;326:845-51目前二十九頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點伊曲康唑藥理學數(shù)據(jù)：第一代長鏈型三唑類藥物親脂性，肺組織分布好不能在中樞分布抗菌譜：不覆蓋接合菌念珠菌、曲霉菌有耐藥出現(xiàn)藥物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9特殊人群用藥及安全性：肝腎功能不全患者均慎用心臟毒性*JAC(2006)57,317–325目前三十頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點伏立康唑藥理學數(shù)據(jù)：第二代緊湊型三唑類藥物親水性，體液滲透好可以在中樞分布抗菌譜：不覆蓋接合菌藥物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9，CYP2C19特殊人群用藥及安全性：腎功能不全不需調(diào)整用量（僅限片劑），但中到重度腎功能不全不能使用注射劑（賦形劑環(huán)湖精的腎毒性）。輕到中度肝功能不全需減量。肝功能障礙、視覺障礙、精神異常*Blood.2010;116(24):5111-5118目前三十一頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點泊沙康唑藥理學數(shù)據(jù)：第二代長鏈型三唑類藥物親脂性，肺組織分布好抗菌譜：覆蓋念珠菌、曲霉菌、接合菌、鐮刀菌、隱球菌藥物相互作用：僅為CYP3A4抑制物特殊人群用藥及安全性：肝、腎功能不全不需調(diào)整用量*CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.NEnglJMed.2007;356(4):348-59.目前三十二頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點盡管現(xiàn)有的藥物能夠滿足臨床的基本需求，但侵襲性真菌感染的療效仍不盡如人意，且發(fā)病率在逐年升高。ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703臨床表現(xiàn)非特異性影像學表現(xiàn)非典型性真菌培養(yǎng)陽性率低G試驗和GM試驗假陽性率較高PCR（敏感性92.3%，特異性94.6%）技術可快速、早期診斷IFI，但尚未應用于臨床IFI診斷面臨的尷尬現(xiàn)狀IFI治療面臨的尷尬現(xiàn)狀藥物治療有效率12周死亡率VCZvs.AmB-FCZ66%vs.71%36%vs.42%FCZvs.FCZ+AmB57%vs.69%IC治療NEnglJMed,2002,347(25):2020-2029.Lancet,2005,366(9495):1435-1442.ClinInfectDis,2003,36(10):1221-1228NEJM.2002,347:408-415.IA治療藥物治療有效率VCZ+其他vs.AmB+其他53%vs.32%IFD現(xiàn)狀目前三十三頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點“上工治未病，

不治已病，

此之謂也”。-預防治療成為對高?；颊咧委煹挠行Р呗阅壳叭捻揬總數(shù)四十三頁\編于二十一點Haematologica2009;94:113-122NEnglJMed1992;326:845-51真菌預防史-首個上市藥物氟康唑成為金標準氟康唑RCT研究Meta分析文獻IFD發(fā)生率氟康唑vs安慰劑IC發(fā)生率氟康唑vs安慰劑NNTClinTher.2014,36(2):292-306OR=0.24（0.11-0.50）OR=0.11（0.05-0.24）IFD-8IC-7JAntimicrobChemother.2014Jan;69(1):1-11OR=0.33OR=0.14目前三十五頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點伊曲康唑-與氟康唑相比，患者沒有生存獲益文獻病人研究類型病例數(shù)IFD發(fā)生率IA發(fā)生率IC發(fā)生率生存JAC(2006)57,317–325血液科粒缺多中心，RCT，非盲ITRA248vsFlu2461.6%vs2.0%Proven0.8%vs1.2%Proven0.4%vs0.4%Proven無差異IJH85(2007)121-127AML/MDS日本多中心RCTITRA108vsFlu1104%vs11%（all）NANANABMT(2006)38,127–134.AL/HSCT兩中心RCTITRA（96）vsFlu（99）11%vs12%（all）9%vs11%2%vs1%無差異Blood.2004;103:1527-1533HSCT單中心RCTItra151vsFlu14813%vs16%P＞0.055%vs12%P＜0.053%vs2%P＞0.05無差異伊曲康唑的不良反應相對較多，如胃腸道反應、心臟毒性，且停藥比例較高，限制了臨床使用，這也導致了伊曲康唑預防用藥在生存分析方面未能優(yōu)于氟康唑。目前三十六頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點伏立康唑-與氟康唑相比，患者沒有生存獲益文獻研究類型病例數(shù)成功率IFD發(fā)生率IAIC生存Blood.2010;116(24):5111-5118國際雙盲RCTFlu295vsVori305NA7.3%vs11.2%P＞0.059vs17P＞0.053vs3無差異BJH,2011,155:318-327多中心RCT非盲研究Itra255vsVor23448.7%vs33.2%P＜0.051.3%vs2.1%P＞0.055vs10vs2無差異最近的兩項RCT研究顯示伏立康唑在IFD與IA發(fā)生率，以及生存分析方面與氟康唑或伊曲康唑無統(tǒng)計學差異。此外，有研究顯示伏立康唑的使用可能導致突破性毛霉感染的發(fā)生率增加。目前三十七頁\總數(shù)四十三頁\編于二十一點泊沙康唑-與氟康唑相比唯一具