藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇課件

第二章藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇第一節(jié)慨述第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第三節(jié)藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇第一節(jié)慨述全合成－化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。一般情況下，一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑。藥物工藝路線—具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。理想的藥物工藝路線1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；2）需要的原輔材料少而易得，量足；3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；5）設(shè)備要求不苛刻；6）三廢少，易于治理7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。

第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。其意義：1）具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3）引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。藥物結(jié)構(gòu)的剖析在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。

藥物剖析的方法：1）對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定資料對(duì)設(shè)計(jì)工藝路線也很重要。在用降解法測(cè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，某個(gè)降解產(chǎn)物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。近代物理方法作為測(cè)定天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的手段已逐步取代化學(xué)降解，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對(duì)進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)很有幫助。合成子（synthon），合成砌塊等概念。藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法有：類型反應(yīng)法、分子對(duì)稱法、追溯求源法、模擬類推法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。1.類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換。保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體2－5。盡管此路線長(zhǎng)，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts抗炎藥布洛芬（Ibuprofen）以異丁基苯為原料，主要考慮如何引入α－甲基乙酸基團(tuán)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，按原料不同可以擬定出布洛芬的工藝路線攻4類25條：（見p12-13）應(yīng)用類型反應(yīng)法進(jìn)行藥物或中間體設(shè)計(jì)時(shí)，若功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時(shí)，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實(shí)踐上著眼于原輔材料，設(shè)備條件等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，經(jīng)過試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法遴選，反復(fù)比較來選定。2.分子對(duì)稱法分子對(duì)稱法——有許多具有分子對(duì)稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對(duì)三甲基季銨二碘例3：抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理止血藥氨甲環(huán)酸（凝血酸，Tranexamicacid)Diels－Alder反應(yīng)姜黃素（Curcumin)乙酰丙酮香蘭醛Claisen-Schmidt反應(yīng)黃連素（Berberine，2－47)的合成路線設(shè)計(jì)也是一個(gè)很好的模擬類推法的例子。它是模擬巴馬汀(Palmatine,2-48)和鎮(zhèn)痛藥延胡索酸乙素（四氫巴馬汀硫酸鹽，Tetrahydropalamatinesulfate,2-49)的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點(diǎn)。從合成化學(xué)觀點(diǎn)來看，這條線路是合理的。但是由于線路較長(zhǎng)，收率不高，且使用昂貴試劑，因而不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。1969年Muller等發(fā)表了巴馬汀的合成法。二氫巴馬汀巴馬汀參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計(jì)藥物工藝路線時(shí)，還必需和已有的方法對(duì)比，并注意對(duì)比類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點(diǎn)在于類比和對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。如諾氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工藝路線比較。

近年來工藝路線有較大改進(jìn)，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯為起始原料。5.光學(xué)異構(gòu)體藥物的拆分分子中具有手征性中心的藥物，其立體構(gòu)型往往是專一的。所謂手性即不對(duì)稱性。DL對(duì)糖、氨基酸命名比較方便RS命名規(guī)則

1）遵循一定規(guī)則，把與手性中心相連的四個(gè)原子或原子團(tuán)（a，b，c，d）確定一個(gè)次序，如a>b>c>d。2）將次序最小的基團(tuán)（d）指向離開我們的方向（對(duì)面），然后觀察剩余基團(tuán)的排列。沿最優(yōu)先基團(tuán)a到b到c，如果是順時(shí)針方向排列，則為R型（右），反之S型（左）。藥物手性對(duì)映體有四種情況：1）異構(gòu)體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬（異丁苯丙酸，Ibuprofen)等，這種情況比較少見。2）異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬（Dravon);其對(duì)映體諾夫特(Novrad)則為鎮(zhèn)咳藥，這種情況也比較少見。3）一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體無效，這種情況最常見。4）其中一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－異構(gòu)體就與細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D－異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)。故FDA及我國等都要求藥物必需以光學(xué)純的對(duì)映體上市。因此，在設(shè)計(jì)這類藥物的工藝路線時(shí)，必須同時(shí)考慮立體化學(xué)控制和分拆問題。1）不對(duì)稱合成難度較大2）拆分難度相對(duì)容易在制藥工業(yè)中，拆分仍然是目前的主要手段。它可分為四種方法：1）播種結(jié)晶法。2）形成非對(duì)稱異構(gòu)體結(jié)晶拆分法3）微生物或酶作用下的不對(duì)稱分解法4）色譜分離法1.外消旋體的一般性質(zhì)

在化學(xué)藥物合成中，若在完全沒有手征性因素存在的分子中，則所得產(chǎn)物（或中間體）是由等量的左旋體（－）與右旋體（＋）組成的外消旋體。外消旋體是由等量的對(duì)映體分子組成。在晶態(tài)的情況下，對(duì)映體分子之間的晶間力的相互作用有明顯的差異。（＋）分子對(duì)（＋）分子的關(guān)系

（－）分子對(duì)（－）分子的關(guān)系（－）分子對(duì)（＋）分子的關(guān)系1.1外消旋混合物當(dāng)各個(gè)對(duì)映體的分子在晶體中對(duì)其相同種類的分子具有較大的親和力時(shí)，那么只要有一個(gè)（＋）－分子進(jìn)行結(jié)晶，則將只有（＋）－分子在上面增長(zhǎng)。(-)-分子的情況相似。外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。典型離子為（±)酒石酸銨鈉鹽0100％50（＋）100500％（－）熔點(diǎn)0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖2－2外消旋混合物的熔點(diǎn)和溶解度示意圖1.2外消旋化合物當(dāng)一個(gè)對(duì)映體的分子對(duì)其相反的對(duì)映體的分子比對(duì)其相同種類分子具有較大的親和力時(shí)，相反的對(duì)映體即將在晶體的晶胞中配對(duì)，而形成在計(jì)量學(xué)意義上的真正的化合物。0100％50（＋）100500％（－）熔點(diǎn)0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖2－3外消旋化合物的熔點(diǎn)和溶解度示意圖1.3外消旋固體溶液在某些情況下，當(dāng)一個(gè)外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時(shí)，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個(gè)對(duì)映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的。區(qū)分方法：加入純的對(duì)映體，1)熔點(diǎn)上升，則為外消旋混合物；2）熔點(diǎn)下降，則為外消旋混合物；3）熔點(diǎn)沒有變化，作為外消旋固體溶液.外消旋混合物為各自獨(dú)立存在的對(duì)映體，故可以利用對(duì)映體溶解度差異采取誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法。而外消旋混合物和外消旋固體溶液則為完全相同的一種晶體；因此對(duì)這兩類消旋體，需要采取先形成非對(duì)映異構(gòu)體，再進(jìn)行拆分。

2.外消旋體的拆分1）播種結(jié)晶法又稱誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法，它僅適用于外消旋混合物的拆分。在外消旋混合物過飽和溶液中加入其中一種(+)或(-)純的對(duì)映體結(jié)晶作為晶種，則晶體成長(zhǎng)并優(yōu)先析出同種對(duì)映體結(jié)晶；迅速過濾；再往濾液中加入一定量的外消旋混合物，則溶液中另一種對(duì)映體達(dá)到過飽和，一經(jīng)冷卻，該單一對(duì)映體便結(jié)晶出來。如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉得到(+)或(-)對(duì)映體即單旋體。播種結(jié)晶法的優(yōu)點(diǎn)是不需要拆分劑，操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，母液可以套用多次，因此收率較高。缺點(diǎn)拆分條件控制要求嚴(yán)格，拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。2）形成非對(duì)稱異構(gòu)結(jié)晶拆分法本法對(duì)外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生成兩種非對(duì)映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點(diǎn)和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+).3)微生物或酶作用下的拆分法它是利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。

4）色譜分離用非對(duì)稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個(gè)外消旋體被拆分為單一的旋光體。分子印跡色譜（如基于氫鍵作用）第三節(jié)藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇通過文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個(gè)藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點(diǎn)。至于那一條路線更合適當(dāng)?shù)氐那闆r，進(jìn)而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過深入細(xì)致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案（小試）。一、化學(xué)反應(yīng)類型的選擇如布洛芬的合成路線可有25條之多，每條合成路線中又有不同的化學(xué)反應(yīng)可用來組合。在芳環(huán)上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化學(xué)反應(yīng)可供采用：1）Gattermann反應(yīng)

ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch反應(yīng)ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts反應(yīng)ArH＋COCl2BF3ArCHO4)Friedel-crafts反應(yīng)ArH+Cl2C