創(chuàng)新藥新技術(shù)、好資產(chǎn)從聚焦腫瘤到百花齊放

摘要底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展。19世紀(jì)以來，隨著提純手段和合成方法的進(jìn)步，小分子新藥得以快速發(fā)展。而20世紀(jì)80年代以來對生命機(jī)制的深入研究和基因重組技術(shù)的突破，帶來了生物藥的黃金時代，目前隨著各類生物學(xué)機(jī)制的深入研究，靶向治療、單抗、免疫療法以及細(xì)胞基因治療等均迎來快速發(fā)展，藥物形式越發(fā)多樣。成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺。對于小分子/抗體藥等較為成熟的領(lǐng)域，優(yōu)質(zhì)的資產(chǎn)/在研管線依然獲得青睞，例如HCV藥品索非布韋、自免新藥達(dá)必妥單抗以及FcRn抑制劑Vyvgart均誕生于小分子及生物藥技術(shù)成熟時期；而新興領(lǐng)域技術(shù)則更看重技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用能力，Seagen憑借4款上市新藥在ADC領(lǐng)域站穩(wěn)腳跟，第一三共憑借Enhertu獲得認(rèn)可，隨著技術(shù)水平的進(jìn)步ADC預(yù)計也將逐步走向優(yōu)選資產(chǎn)階段；GCT近年來發(fā)展迅速，藥物獲批數(shù)量增長較快，底層技術(shù)及產(chǎn)業(yè)鏈仍有較大提升空間。創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域從聚焦腫瘤逐漸走向百花齊放。在創(chuàng)新藥研發(fā)的早期，藥企更多的將目標(biāo)集中于市場廣闊、且具有巨大未滿足需求的腫瘤領(lǐng)域，隨著近年來靶向療法、免疫療法的發(fā)展，各類腫瘤的治療方式和腫瘤病人生存期都有了巨大進(jìn)步。目前隨著新藥形式的進(jìn)步和生物學(xué)機(jī)制的研究深入，越來越多的創(chuàng)新藥開始關(guān)注包括神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管以及胃腸道等各個疾病領(lǐng)域，創(chuàng)新藥研究走逐漸向百花齊放。Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素有所區(qū)別。自上世紀(jì)80年代以來，Biotech數(shù)量增長迅速，對研發(fā)管線的貢獻(xiàn)逐年增加，以EBP起始的新藥從研發(fā)到上市的數(shù)量越來越多。但能成長為Big

Pharma的藥企卻并不算多，Biotech的成長不僅需要有相應(yīng)的“重磅產(chǎn)品”，還需要建立自己的藥企體系，積極進(jìn)行合作并購，并始終保持對戰(zhàn)略方向的敏感度。從投資要素比較來看，Biotech需要具備有優(yōu)勢的平臺技術(shù)和潛在的優(yōu)秀產(chǎn)品，而Big

Pharma則需要具有完善的體系和

“重磅產(chǎn)品周期”。投資機(jī)會：1）看好腫瘤領(lǐng)域的ADC賽道具有優(yōu)秀技術(shù)平臺的公司；2）看好抗體藥、小分子領(lǐng)域具備較大潛在商業(yè)價值產(chǎn)品的公司，以及進(jìn)入新產(chǎn)品周期的成熟藥企；3）看好有優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)或者領(lǐng)先技術(shù)的biotech；4）看好減重賽道未來幾年高增長；5）看好中樞神經(jīng)阿茨海默的潛在投資機(jī)會；6）看好免疫疾病領(lǐng)域投資機(jī)會，看好恒瑞醫(yī)藥、康諾亞、信達(dá)生物、康方生物、榮昌生物風(fēng)險提示：研發(fā)不及預(yù)期風(fēng)險；行業(yè)政策風(fēng)險；銷售不及預(yù)期風(fēng)險；市場競爭加劇風(fēng)險3目錄1創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展3Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素2創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域：從重腫瘤到百花齊放4投資建議5風(fēng)險提示1創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動藥物形式變化6BCG，Wiley，中信建投創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展圖：技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動藥物形式變化技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動藥物形式向前發(fā)展。早在19世紀(jì)，人們就已經(jīng)開始從動植物中分離天然產(chǎn)物用于治療部分疾病，隨著藥物作用機(jī)制的明晰和藥物設(shè)計理念的進(jìn)步進(jìn)一步指導(dǎo)著藥物開發(fā)的方向，促進(jìn)了包括氯丙嗪（1951）、布地奈德（1981）、文拉法辛（1993，惠氏）以及阿托伐他?。?996，輝瑞）等藥物的上市。1980年代，基因重組技術(shù)的應(yīng)用催生了重組基因藥物，進(jìn)而誕生了胰島素、EPO、TPO等重組基因藥物。1990-2000年，基于癌癥驅(qū)動基因開發(fā)出小分子靶向藥和大分子靶向藥。2010-2020年，基于PD-1的成功上市，進(jìn)入免疫治療時代。2017年至今，基因療法開始崛起。秋水仙堿可卡因東莨菪堿異丙腎上腺素甲氧西林巰基嘌呤脊髓灰質(zhì)炎疫苗1980年代：重組基因藥物崛起7Nature，Annals

Of

Surgery，中信建投創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展圖：基因重組藥物發(fā)展歷程Boyer和Cohen于1973年首次在實驗室實現(xiàn)基因重組技術(shù)，但該技術(shù)自誕生以來就被認(rèn)為存在潛在的致癌風(fēng)險，同時臨床研究也因其不確定性而一再耽擱。隨著技術(shù)的不斷深入研究以及臨床推進(jìn)，終于于1982年迎來首個重組基因藥物——人重組胰島素優(yōu)泌林的商業(yè)化，由此進(jìn)入重組基因藥物時代。隨著E.Coli錯位修飾表達(dá)、印跡雜交、PCR和Northern

DNA定位技術(shù)的發(fā)展，首個基因重組生長激素、基因重組干擾素相繼問世。相較于傳統(tǒng)小分子藥物，重組基因藥物具有療效更顯著、毒性更低、副作用更小等明確優(yōu)勢，并于90年代至21世紀(jì)初迎來黃金發(fā)展期。2000年：靶向藥物引領(lǐng)治療新時代8Nature

review，Blood，Int

JBiolSci，中信建投創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展圖：靶向治療發(fā)展歷程隨著腫瘤學(xué)說、免疫學(xué)說、人類基因組探究、單克隆抗體和抗原的技術(shù)發(fā)展及積累，靶向藥物由于可以以干擾癌變或腫瘤細(xì)胞生長所需的特定分子的方式來抑制腫瘤發(fā)展，減少對正常細(xì)胞的影響，于二十一世紀(jì)初迎來爆發(fā)式增長，將疾病治療推進(jìn)生物分子水平的新時代。靶向藥物目前分布于腫瘤、自身免疫及炎癥和心血管疾病等領(lǐng)域。隨著技術(shù)水平的進(jìn)步，藥物形式也由最初的單克隆抗體和小分子抑制劑發(fā)展到ADC、CAR-T和多抗等類型。2011年：ADC進(jìn)入規(guī)模商業(yè)化9Nature，中信建投創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展圖：ADC藥物發(fā)展歷史ADC概念首次提出于1967年，是指將高選擇性的抗體

(Antibody)

和強(qiáng)力細(xì)胞毒藥物（Payload）通過連接子（linker）共價偶聯(lián)的新型生物藥物。ADC結(jié)合了單抗對腫瘤細(xì)胞的靶向性和細(xì)胞毒藥物的強(qiáng)大腫瘤殺傷能力，同時克服了單抗的細(xì)胞毒性弱以及強(qiáng)效細(xì)胞毒藥物系統(tǒng)毒性大的問題，具有巨大治療優(yōu)勢。首款A(yù)DC藥物Mylotarg于2000年獲批，然而因副作用較大等問題已于2010年退市，這期間再無ADC新藥獲批。近年來隨著諸多企業(yè)在小分子毒素、連接方式、連接子以及抗體等領(lǐng)域的積累，ADC藥物迎來快速發(fā)展。2011年起ADC新藥接連獲批，近年來ADC正式進(jìn)入爆發(fā)期。2019年獲批的Enhertu銷售額將隨適應(yīng)癥拓寬而高歌猛進(jìn)，有望達(dá)62億美元成為超級重磅品種。2015年：抗體藥進(jìn)入雙抗時代10Nature

Review，Antibody

Therapeutics，中信建投創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展圖：雙抗藥物發(fā)展歷史六十余年的技術(shù)發(fā)展和新概念變革，雙抗在單抗既有基礎(chǔ)上進(jìn)入快速發(fā)展時代。雙抗概念首次提出于1960年，至今經(jīng)歷了技術(shù)研究、商業(yè)探索和規(guī)模商業(yè)化三個階段。在過去的半個多世紀(jì)中，研究人員解決了免疫原性、蛋白表達(dá)水平、CMC、藥代藥動、生物學(xué)機(jī)理等眾多難題，最終迎來了雙抗藥物的商業(yè)化，雙抗藥物的研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展期。在雙抗藥物開發(fā)過程中，羅氏、雅培、安進(jìn)、藥明生物等公司為攻克雙抗藥物的重鏈異源雙聚體和輕鏈錯配問題等技術(shù)難題，開發(fā)了一系列突破性的技術(shù)平臺，從生物功能相關(guān)指標(biāo)（如有效性、安全性、PK/PD和免疫原性）、可開發(fā)性指標(biāo)（如表達(dá)水平、可溶性、穩(wěn)定性、粘度等）到商業(yè)化生產(chǎn)等維度具有不同的優(yōu)勢。2016年：核酸藥物步入發(fā)展快車道11Frost

&

Sullivan，中信建投創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展圖：核酸藥物發(fā)展歷程核酸藥物可以選擇性地對不可成藥的人類和病毒基因組進(jìn)行藥物治療，以抑制基因表達(dá)、改變mRNA剪接、靶向參與轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控的非編碼RNA、上調(diào)目標(biāo)基因以及編輯基因組等。為治療遺傳疾病、罕見病、腫瘤以及慢性病等提供了一種全新的方法，有望成為繼小分子化藥以及抗體藥物后的第三大類藥物。核酸藥物的發(fā)展曾因穩(wěn)定性、安全性等問題一度被各大藥廠停止開發(fā)。近年來隨著化學(xué)修飾、靶向肝技術(shù)平臺的突破帶來諸多新藥的獲批，疊加新冠疫情中兩款mRNA疫苗獲緊急使用授權(quán)被證明的安全性及有效性，行業(yè)關(guān)注度逐漸提高，發(fā)展開始加速。2017年：基因細(xì)胞治療浪潮掀起12Forst&Sullivan，中信建投創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展圖：GCT發(fā)展歷程1972年，F(xiàn)riedmann和Robin在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了“Gene

Therapy

for

Human

Genetic

Disease”的文章，首次提出基因治療的概念。1990年，進(jìn)行了全球首次人體基因治療的臨床試驗。經(jīng)過近半世紀(jì)的發(fā)展，基因細(xì)胞治療進(jìn)入快速發(fā)展時期?；蚣?xì)胞治療已在遺傳病及惡性腫瘤等領(lǐng)域取得重大成果，CGT的獨特優(yōu)勢有望從根源上治愈這類疾病。藥明巨諾、復(fù)星凱特，Passage

Bio等公司對CGT技術(shù)包括載體遞送技術(shù)、基因編輯技術(shù)、CAR-T細(xì)胞技術(shù)等的不斷迭代創(chuàng)新也助力行業(yè)快速發(fā)展。國內(nèi)在研新藥中新興療法穩(wěn)步增長13資料來源：醫(yī)藥魔方，中信建投創(chuàng)新藥形式：底層技術(shù)突破驅(qū)動新藥向前發(fā)展圖：中國歷年IND新藥類型回顧過去十年中國首次IND新藥類型分布，小分子/抗體藥仍舊占據(jù)主流，22年所有IND新藥中占比達(dá)72.1%，但同時，細(xì)胞療法自17年以來發(fā)展較快，近10年共有138款申報IND，22年同比增長55%?；虔煼ń?0年共21款申報臨床，22年達(dá)到13款。成熟技術(shù)也能出爆款：索非布韋創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：吉利德營收及HCV產(chǎn)品銷售額/百萬美元索非布韋最早由Pharmasset公司開發(fā)，是一款以NS5B為靶點的核苷酸前藥，可以通過在肝臟中轉(zhuǎn)化為尿苷三磷酸類似物的活性成分抑制HCV

RNA的合成。2011年，吉利德以溢價89%的110億美元收購Pharmasset，獲得了還處于臨床二期的索非布韋，在當(dāng)時被認(rèn)為是對丙肝領(lǐng)域巨大而冒險的押注。2013年底索非布韋（Sovaldi）獲得FDA批準(zhǔn)上市，2014年銷售額即超百億美元，為公司帶來巨大回報，也助推公司營收于2015年達(dá)到330億美元的頂峰由于丙肝病人的治愈和市場競爭加劇，即使公司推出了在HCV市場也在推出Harvoni(雷迪帕韋/索非布韋)、Epclusa（索非布韋/維帕他韋）和Vosevi（索非布韋/維帕他韋/伏昔拉韋）等組合產(chǎn)品，但是銷售額仍在逐年下降資料來源：公司公告，中信建投14成熟技術(shù)也能出爆款：索非布韋圖：吉利德2010-2017年股價復(fù)盤創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺資料來源：公司公告，中信建投15成熟技術(shù)也能出爆款：達(dá)必妥創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：達(dá)必妥示意自免及II型炎癥類疾病影響著世界上約5%~8%的人口，涉及包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、特應(yīng)性皮炎等超過80種相關(guān)疾病。目前全球市場中，TNF-α抑制劑銷售額仍位居前列，但近5年來，IL12/23、

IL17、JAK、IL4/13等新靶點藥物加速放量，市場規(guī)?？焖贁U(kuò)張。Dupixent?

(dupilumab)

是一種由賽諾菲和再生元根據(jù)全球合作協(xié)議基于再生元VelocImmune平臺共同開發(fā)的全人源單克隆抗體，可以抑制白細(xì)胞介素4

(IL-4)和白細(xì)胞介素13(IL-13)

通路的信號傳導(dǎo)。迄今為止，達(dá)必妥已進(jìn)行了超過60項臨床試驗，涉及10,000多名包括2型炎癥驅(qū)動的各種慢性疾病患者。Dupixent于2017年4月獲得FDA批準(zhǔn)開始在美國銷售、目前已覆蓋大多數(shù)歐盟國家（2017年12月德國開售）、日本（2018年4月獲批）以及中國（2020年6月獲批）等。資料來源：公司公告，中信建投16成熟技術(shù)也能出爆款：達(dá)必妥創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：達(dá)必妥全球銷售額/百萬歐元達(dá)必妥目前獲FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥包括：6個月以上兒童至成人的中重度特應(yīng)性皮炎（2017.03、2019.03、2020.03、2022.06）、6歲以上中重度哮喘（2018.10、2021.10）、慢性鼻竇炎伴鼻息肉?。?019.06）、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（2020.09）、成人結(jié)節(jié)性癢疹（2022.09）以及慢性自發(fā)性蕁麻疹（2022.12提交FDA審批）。隨著突出的療效和新適應(yīng)癥獲批，達(dá)必妥在全球銷售額迅速增長，由2017年2.19億歐元增長至2022年82.93億元，而賽諾菲對達(dá)必妥的峰值銷售預(yù)期也已上調(diào)至130+億歐元（不包括COPD，2023年3月已公布III期臨床成功）。達(dá)必妥目前中國獲批適應(yīng)癥包括6歲以上兒童、青年及成人中重度特應(yīng)性皮炎，上市以來在樣本醫(yī)院銷售額增長迅速，2022年達(dá)到3.72億元。目前成人結(jié)節(jié)性癢疹適應(yīng)癥已于2023年3月獲CDE優(yōu)先審評。圖：達(dá)必妥樣本醫(yī)院銷售額/百萬元9000

8000700060005000400030002000100002017201820192020202120220資料來源：公司公告，中信建投1750100150200250300350400

202020212022成熟技術(shù)也能出爆款：

Efgartigimod創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：Argenx股價變化Argenx成立于2008年，致力于利用公司的技術(shù)平臺為新目標(biāo)開發(fā)差異化的候選產(chǎn)品。公司始終重視與學(xué)術(shù)界的合作，通過將公司抗體工程專業(yè)知識與外部學(xué)者對疾病或者靶點生物學(xué)機(jī)制的理解相結(jié)合，從而將學(xué)術(shù)界在免疫學(xué)的突破推進(jìn)到差異化藥物中。公司技術(shù)平臺主要包括SIMPLE

Antibody?平臺和三種Fc工程技術(shù)（NHANCE，ABDEG?和POTELLIGENT），通過它們的結(jié)合可以幫助公司在抗體的V區(qū)及Fc區(qū)進(jìn)行創(chuàng)新。2021年12月17日，基于公司抗體工程平臺的全球首個FcRn抑制劑Vyvgart（efgartigimod）獲得FDA批準(zhǔn)用于治療全身型重癥肌無力(gMG)，并于2022年實現(xiàn)了4億美元的銷售額。目前正在推進(jìn)包括原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）、天皰瘡等適應(yīng)癥。2000%

1800%

1600%

1400%

1200%

1000%

800%

600%

400%

200%

0%-200%May-17 Nov-17 May-18 Nov-18 May-19 Nov-19 May-20 Nov-20 May-21 Nov-21 May-22 Nov-22 ARGENX 標(biāo)普500 NBI資料來源：公司公告，中信建投18新興領(lǐng)域：ADC領(lǐng)導(dǎo)者Seagen，對技術(shù)理解深刻創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺Seagen是ADC研究和應(yīng)用于癌癥治療的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，具有從抗體發(fā)現(xiàn)與選擇，Linker結(jié)構(gòu)設(shè)計到細(xì)胞毒藥物的全套專利技術(shù)。識別和設(shè)計靶向腫瘤抗原的抗體，作為ADC的基礎(chǔ)，Segean具有為ADC技術(shù)選擇抗體的能力，一般所選抗體能夠識別并緊密結(jié)合腫瘤中表達(dá)的靶抗原，同時限制與正常組織的結(jié)合。開發(fā)新型高度特異性的Linker，公司是第二、三代Linker的主要開發(fā)者之一，具有多種專利連接技術(shù)。為ADC藥物確定新型Payload，公司開發(fā)的靶向微管蛋白的細(xì)胞毒藥物MMAE/MMAF是目前ADC藥物領(lǐng)域應(yīng)用范圍最廣的細(xì)胞毒藥物。資料來源：公司公告，中信建投19新興領(lǐng)域：ADC領(lǐng)導(dǎo)者Seagen，對技術(shù)理解深刻創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：Seagen不同階段管線情況Seagen

2011年獲批的Adcetris是繼Mylotarg退市后首款獲批的ADC藥物，此后公司Padcev、Tivdak以及Tukysa分別于2019、2021以及2021年先后獲批，2022年公司產(chǎn)品銷售額達(dá)到17億美元。對于已上市的4款商業(yè)化產(chǎn)品，2023年仍有適應(yīng)癥即將獲批：

Padcev（1L

mUC，PDUFA日期20230421），

Tukysa（2L

mCRC，

PDUFA日期20230619）處于臨床后期的還有采用同樣技術(shù)路線的Disitamab

Vedotin和與Merck共同開發(fā)的Ladiratuzumab

Vedotin。而處于臨床早期階段的產(chǎn)品則包括部分全球首次進(jìn)入研究的靶點以及采用全新payload的產(chǎn)品。資料來源：公司公告，中信建投20新興領(lǐng)域：第一三共，下一代ADC技術(shù)造就Enhertu資料來源：公司公告，中信建投21創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：Enhertu獲批適應(yīng)癥情況DS-8201是第一三共第一款A(yù)DC藥物，其更高的DAR值、獨特的Dxd載荷以及旁殺效應(yīng)為其有效性提供可靠的保證，也助力DS-8201在5年內(nèi)即完成了從臨床試驗到上市的過程。2019年3月，AZ就DS-8201與第一三共簽訂總金額達(dá)69億美元的合作協(xié)議，AZ將向第一三共支付13.5億美元的預(yù)付款，以及高達(dá)55.5億美元的里程碑款項，雙方將在全球除日本外共同開發(fā)和商業(yè)化DS-8201。2019年12月，Enhertu開啟商業(yè)化，2022年已覆蓋超過46個國家/地區(qū)，全年銷售額12.38億美元，成功成為“重磅炸彈”級藥品，據(jù)Nature預(yù)測有望在2026年實現(xiàn)62億美元銷售額。目前Enhertu在全球已獲批2L/3L

HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌、

HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、2L

HER2突變非小細(xì)胞肺癌和2LHER2+轉(zhuǎn)移性胃癌在內(nèi)的4項適應(yīng)癥。新興領(lǐng)域：第一三共，下一代ADC技術(shù)造就Enhertu創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：部分Enhertu適應(yīng)癥布局進(jìn)展基于Enhertu在臨床中展現(xiàn)出的優(yōu)秀的療效和HER2+靶點巨大的潛力，公司除了積極拓展已獲批乳腺癌、肺癌及胃癌適應(yīng)癥的用藥方式及覆蓋人群外，也在探索結(jié)直腸癌、膀胱癌等多癌種治療潛力。適應(yīng)癥IND I

期 II

期關(guān)鍵/III期NDA上市2L/3L

轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2+2L轉(zhuǎn)移性胃癌HER2低表達(dá)

乳腺癌HER2突變2L

非小細(xì)胞肺癌乳腺癌輔助治療HER2+乳腺癌新輔助治療HER2突變1L

非小細(xì)胞肺癌HER2+3L+

轉(zhuǎn)移性胃癌HER2表達(dá)2L

轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌HER2突變2L+

轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌HER2表達(dá)3L

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌HER2表達(dá)其他瘤種HER2突變其他瘤種HER2表達(dá)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌

(pembrolizumab

combo)資料來源：公司公告，中信建投22ADC：技術(shù)平臺仍有優(yōu)化空間，逐步向看資產(chǎn)過渡創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺Mersana成立于2002年，目前擁有四大技術(shù)平臺驅(qū)動公司新型ADC的研發(fā)Dolaflexin平臺—專有的Fleximer?聚合物偶聯(lián)到抗體上作為載藥支架。Fleximer水溶性好、高度生物相容性、可生物降解，并提供多個載藥位點與細(xì)胞毒藥物通過可裂解的連接鏈偶聯(lián)；能顯著改善藥物的溶解度、藥代動力學(xué)和免疫原性，并大幅提高DAR值。DolaLock平臺—獨特代謝機(jī)制以控制旁殺效應(yīng)。所用的細(xì)胞毒藥物AF-HPA在腫瘤細(xì)胞中釋放后允許短暫的擴(kuò)散，隨后在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為不可透膜擴(kuò)散但維持強(qiáng)效活性的代謝物，從而控制旁殺效應(yīng)以提高安全性，并且不能被MDR1外排。Dolasynthen平臺—合成支架助力定制式ADC藥物開發(fā)。該平臺集成了Dolaflexin及DolaLock技術(shù)，通過合成支架精確的控制DAR值

(2-24)

及偶聯(lián)位點，精準(zhǔn)平衡ADC藥物各項理化性質(zhì)并提供最佳的的水溶性、電荷平衡、Linker穩(wěn)定性和DAR值。Immunosynthen平臺—STING激動劑激活機(jī)體固有免疫活性。靶向遞送STING激動劑，同時激活腫瘤處免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞STING

通路，誘發(fā)抗癌免疫反應(yīng)和免疫記憶。資料來源：公司公告，中信建投23ADC：技術(shù)平臺仍有優(yōu)化空間，逐步向看資產(chǎn)過渡創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：Mersana臨床管線布局公司依托Dolaflexin平臺開發(fā)了全球首創(chuàng)靶向NaPi2b（鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的ADC藥物Upifitamab

Rilsodotin(UpRi)，目前復(fù)發(fā)性鉑敏感卵巢癌維持治療這一適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床III期。預(yù)計在2023年年中鉑耐藥卵巢癌的注冊性臨床UPLIFT會有頂線數(shù)據(jù)讀出。公司研發(fā)管線內(nèi)還有八款處于臨床前或臨床早期階段的ADC候選藥物，除兩款已披露靶點（B7-H4、5T4），其它六款的靶點/適應(yīng)癥均未公開。資料來源：公司公告，中信建投24ADC：技術(shù)平臺仍有優(yōu)化空間，逐步向看資產(chǎn)過渡創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：Velosbio的ROR1

ADC示意Velosbio是一家臨床階段生物制藥公司，致力于開發(fā)靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）的首創(chuàng)抗癌療法。公司通過將靶向ROR1的單克隆抗體UC-961與微管蛋白聚合抑制劑MMAE進(jìn)行偶聯(lián)，開發(fā)了靶向ROR1的ADC，在體外模型中被證明能有效誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡，并在異種移植物模型中有效阻斷體內(nèi)腫瘤生長。美國FDA授予VLS-101治療MCL的孤兒藥資格（ODD）和快速通道資格（FTD），在一項評估治療血液惡性腫瘤和實體瘤的1期臨床試驗中，VLS-101對晚期套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）或彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者有效，MCL組的ORR達(dá)47%（7/15），包括3例CR和4例PR；DLBCL組的ORR達(dá)80%（4/5），包括2例CR和2例PR。2020年11月，Merck以27.5億美元收購Velosbio獲得VLS-101，目前以MK-2140的代號在包括膀胱癌、乳腺癌、胃癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌以及胰腺癌中進(jìn)行適應(yīng)癥的探索，已進(jìn)入II期臨床階段資料來源：公司公告，中信建投25GCT：底層技術(shù)和產(chǎn)業(yè)鏈仍有較大提升空間創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：FDA獲批CAR-T產(chǎn)品2022年銷售額在細(xì)胞基因治療歷史上，2017年是關(guān)鍵的一年。隨著諾華制藥Kymriah（Tisagenlecluecel）的上市、吉列德制藥（

Kite

Pharma

）

Yescarta

（

Axicabatgene

ciloleucel

）

的上市和Spark

Therapeutics

的Luxturna

（

voretigeneneparvovec

rzyl）的上市批準(zhǔn)，細(xì)胞和基因療法終于嶄露頭角。盡管開辟了新方向，但高額的生產(chǎn)成本也一定程度上限制了其應(yīng)用和銷量。在推出Kymriah嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法后，諾華因其47.5萬美元的標(biāo)價而受到批評。Yescarta

CAR-T療法的標(biāo)價略低，為37.3萬美元，Luxturna基因療法的標(biāo)價為每只眼睛42.5萬美元。2022年，共有三款A(yù)AV基因療法獲批，其中BioMarin的重度血友病A療法定價約200萬美元，而UniQure用于血友病B的療法定價約300萬美元。美元Kymriah諾華CD19難治或復(fù)發(fā)25

歲以下急性淋巴細(xì)胞白血病2017-08-30536YescartaTecartusKite/GileadKite/GileadCD19CD19彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤、原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤2017-10-182020-07-241160299BreyanziJuno/Celgene/BMSCD19彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤2021-02-05182AbecmaBMS/bluebirdBCMA復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤2021-3-26388Carvkyti傳奇生物/楊森BCMA復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤2022-02-28134資料來源：公司公告，中信建投26商品名公司靶點 適應(yīng)癥獲批時間2022銷售額/百萬GCT：底層技術(shù)和產(chǎn)業(yè)鏈仍有較大提升空間27資料來源：公司公告，Insight，中信建投創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：Miltenyi的CliniMACS

Prodigy（左）及Lonza

Cocoon（右）CAR-T療法定價高的原因之一是作為高度個性化藥品，一個患者對應(yīng)一個批次的生產(chǎn)，因此對應(yīng)人力、生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸成本都較高。細(xì)胞療法生產(chǎn)設(shè)施分為中心化和去中心化兩種，中心化通過大規(guī)模集中生產(chǎn)提高產(chǎn)能利用率，節(jié)省運(yùn)營維護(hù)、生產(chǎn)、QC等相關(guān)人力成本，但冷鏈運(yùn)輸增加了運(yùn)輸環(huán)節(jié)的時間與風(fēng)險；去中心化設(shè)施大幅減少冷鏈運(yùn)輸?shù)臅r間與風(fēng)險，但人工及設(shè)施成本相對較高。目前個體化CAR-T生產(chǎn)成本降低主要來數(shù)字化管理的運(yùn)用和自動化設(shè)備的使用，例如德國Miltenyi公司的全自動平臺CliniMACS

Prodigy，可以實現(xiàn)病人血液細(xì)胞的分選、激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增自動化，避免生產(chǎn)過程中多個設(shè)備之間切換造成的人員成本和污染風(fēng)險，有望將基礎(chǔ)設(shè)施成本下降

50%

、材料成本下降

30%。GCT：底層技術(shù)和產(chǎn)業(yè)鏈仍有較大提升空間圖：通用型CAR-T示意相比對個體化療法成本進(jìn)行降低，開發(fā)通用型CAR-T療法（UCAR-T）可能是解決細(xì)胞療法高昂治療費用更可行的方式。UCAR-T可以通過“批量化生產(chǎn)”的方式分?jǐn)偝杀?，降低價格同時縮短治療時間。UCAR-T基本生產(chǎn)流程包括從健康供體內(nèi)分離T淋巴細(xì)胞，通過病毒載體將CAR基因或其他基因（如自殺基因和共刺激受體等）轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞中，并利用基因編輯技術(shù)敲除會引起抗宿主反應(yīng)（GvHD）和免疫系統(tǒng)排斥的相關(guān)基因（TCRHLA等），再使用抗CD3/抗CD28磁珠或細(xì)胞因子對T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，最后冷凍儲存細(xì)胞產(chǎn)品，在需要時即可隨時使用。布局UCAR-T的企業(yè)包括Cellectis、Allogene、北恒生物、科濟(jì)藥業(yè)等，但UCAR-T療法仍面臨免疫排斥、體內(nèi)擴(kuò)增不夠等相關(guān)問題，目前還沒有產(chǎn)品獲批上市創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺Nature，中信建投28GCT：底層技術(shù)和產(chǎn)業(yè)鏈仍有較大提升空間創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：實體瘤細(xì)胞療法進(jìn)展CAR-T細(xì)胞免疫療法在白血病、淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤等血液類疾病中表現(xiàn)良好，進(jìn)展順利，但是在實體瘤中進(jìn)展緩慢。一方面由于靶點的表達(dá)問題實體瘤中可能存在更加明顯的脫靶問題，一方面實體瘤微環(huán)境復(fù)雜，有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及抑制性細(xì)胞因子等，既會使回輸CAR-T細(xì)胞難以到達(dá)腫瘤位置，也會通過抑制CAR-T細(xì)胞來影響治療效果。目前CAR-T在實體瘤中可以通過改變CAR結(jié)構(gòu)、利用CRISPR基因敲除技術(shù)修飾以及與其他免疫療法聯(lián)用等進(jìn)行探索，此外還可以考慮TIL/TCR-T細(xì)胞療法進(jìn)行治療。據(jù)Nature報道，目前在實體瘤中TAAs、HER2和MSLN仍然是最常見的靶點。與2021年底相比增幅最大的為CLDN18(+400%)、TAAs(+220%)和CD276(+160%)

。Nature，中信建投29GCT：小核酸行業(yè)迎來加速發(fā)展資料來源：公司公告，中信建投30創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺截至目前，全球共有15款小核酸藥物獲批上市。其中渤健與

Ionis

開發(fā)的

Nusinersen

是全球首個用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的藥物，目前已成為“重磅炸彈”級產(chǎn)品，2022年全球銷售額17.94億美元。分類商品名公司適應(yīng)癥靶點修飾/遞送獲批年份2022年銷售額/百萬美元ASOVitraveneIonis巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎CMV

UL123硫代1998(已退市)KynamroIonis純合子家族性高膽固醇血癥AP08硫代/2’-

MOE2013(已退市)SpinrazaIonis/Biogen脊髓性肌萎縮癥Exon7of

SMN2硫代/2’-

MOE20161794Exondys

51Sarepta杜氏肌營養(yǎng)不良癥Exon51of

DMDPMO2016512TegsediIonis家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變TTR硫代/2’-

MOE201830WaylivraIonis家族性乳糜微粒血癥ApoC3硫代/2’-

MOE2019Vyondys53Sarepta杜氏肌營養(yǎng)不良癥Exon53of

DMDPMO2019117Viltepso日本新藥杜氏肌營養(yǎng)不良癥Exon53of

DMDPMO202014700（百萬日元/預(yù)測）Amondys45Sarepta杜氏肌營養(yǎng)不良癥Exon45of

DMDPMO2021215siRNAOnpattroAlnylam遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病TTRLNP2018558GivlaariAlnylam急性肝卟啉癥ALAS1GalNAc2019173OxlumoAlnylam原發(fā)性高草酸尿癥1

型HAO1GalNAc202070LeqvioAlnylam/諾華高膽固醇血癥PCSK9GalNAc2020112AmvuttraAlnylam遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病TTRGalNAc202294適配體MacugenEyetech/輝瑞新生血管性年齡相關(guān)性光斑變性VEGF

165PEG

修飾2004(已退市)GCT：siRNA療法在慢病領(lǐng)域開始展現(xiàn)潛力創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺圖：Inclisiran對LDL-C降低水平示意血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）等發(fā)生的常見因素，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平是治療這類疾病的常用手段，目前的他汀類藥物療效有限，單抗類藥物相對較貴，用藥頻率仍較高，患者依從性較差。Inclisiran是基于Alnylam的ESC

GalNAc平臺開發(fā)的靶向PCSK9

mRNA的小核酸藥物，通過靶向PCSK9蛋白上游以實現(xiàn)更好的抑制作用，維持期僅需一年兩次皮下注射。Inclisiran的獲批是基于ORION-9,-10,-11共3項III期臨床試驗基于3457名患者的結(jié)果，這些患者接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療時LDL-C仍舊會升高，在接受Inclisiran的長達(dá)17個月的試驗中，與安慰劑相比，

Inclisiran可以持續(xù)有效的降低LDL-C達(dá)52%，且耐受性良好，安全性顯示與安慰劑相當(dāng)。Alnylam，中信建投31GCT：ASO藥物有望成為HBV潛在單一療法新藥32創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺慢性乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種傳染病，可能會導(dǎo)致肝炎、肝纖維化乃至肝癌。目前常用的核苷類藥物（NA）需要終身服藥且只能抑制HBV

DNA復(fù)制，而干擾素功能性治愈率仍舊很低（功能性治愈：HBsAg和HBV

DNA持續(xù)檢測不到、HBeAg陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）。Bepirovirsen是有Ionis研發(fā)基于GalNAc偶聯(lián)的ASO類藥物，能夠特異性識別乙肝病毒在受感染肝臟細(xì)胞中生產(chǎn)病毒抗原的mRNA以及基因組前RNA，隨后通過募集肝臟自身的酶將其消化成無活性形式，從而破壞RNA并減少HBsAg的產(chǎn)生以及病毒的復(fù)制，以達(dá)到功能性治愈的目的。Bepirovirsen在國外作為HBV的單藥療法目前已進(jìn)入臨床III期階段，而在國內(nèi)也已于2021年納入“突破性藥物”評定，兩項II期臨床目前正在進(jìn)展中。圖：Bepirovirsen治療原理示意Ionis，ACCP，中信建投GCT：ASO藥物有望成為HBV潛在單一療法新藥創(chuàng)新藥投資：成熟技術(shù)看資產(chǎn)，新興領(lǐng)域看平臺2022年11月，GSK在美國肝病研究協(xié)會2022年肝臟會議（AASLD）上公布了Bepirovirsen治療HBV的IIb期B-Clear試驗（NCT04449029）的結(jié)果，在接受穩(wěn)定NA治療或沒有接受NA治療的CHB患者中，Bepirovirsen可以持續(xù)清除HBsAg和HBV

DNA。B-Clear研究將接受NA治療（n=227）和沒有接受NA治療（n=230）兩個隊列的患者以3:3:3:1的比例隨機(jī)分為下列4個治療組接受治療：Bepirovirsen(Be)

300mg-24周/Be

300mg-12周、150mg-12周/Be

300mg-12周、安慰劑-12周/安慰劑-12周、Be

300mg-12周。主要終點為Bepirovirsen治療結(jié)束后，在不使用新的抗病毒藥物的情況下，HBsAg水平以及HBV

DNA水平低于定量下限（LLOQ）持續(xù)24周的患者比例。結(jié)果顯示，接受300mg24周治療使9%的on-NA患者和10%的not-on-NA患者達(dá)到主要復(fù)合終點。同時也發(fā)現(xiàn)治療組1中基線HBsAg水平低的患者對Bepirovirsen治療的反應(yīng)最好，16%的on-NA患者和25%的not-on-NA患者實現(xiàn)主要復(fù)合終點，這也進(jìn)一步展示了Bepirovirsen對低基線HBsAg水平患者的功能性治愈的潛力。圖：Bepirovirsen

IIb臨床結(jié)果Ionis，NEJM，中信建投332創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放腫瘤領(lǐng)域布局豐富，保持高增速創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放圖：全球獲批NAS（novel

active

substances

）數(shù)2022年全球共有64個新活性物質(zhì)（NAS：novel

active

substances

）獲批，相比2021和2020年有較大幅度的減少，基本恢復(fù)到疫情前的水平。2013-2022年的十年中，全球共有585個新活性物質(zhì)獲批，其中腫瘤領(lǐng)域有184個，占比31.5%。其次為包含疫苗在內(nèi)的傳染病領(lǐng)域，共有73種新藥獲批，占比達(dá)12.5%，如果將COVID-19藥物合并計算，占比將達(dá)到15.8%。神經(jīng)領(lǐng)域在過去十年內(nèi)共有58種藥物上市，近年來上市的NAS主要是治療罕見神經(jīng)肌肉疾病的藥物和治療偏頭痛的CGRP靶向藥物。資料來源：公司公告，中信建投35腫瘤領(lǐng)域布局豐富，保持高增速IQVIA，中信建投36創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放圖：2012-2022在研產(chǎn)品管線數(shù)量（按治療領(lǐng)域）腫瘤領(lǐng)域一直是新藥研發(fā)重點，近十年來在研產(chǎn)品在所有疾病類型臨床管線中始終占比最高。2022年全球范圍內(nèi)處于不同階段的臨床在研產(chǎn)品共6147款，相比過去兩年僅增長2%左右，但相比2017年增長47%。過去兩年放緩的增長速度主要是由于全球范圍的疫情對研發(fā)帶來的影響。其中，腫瘤在研產(chǎn)品管線達(dá)2331種，占比38%，過去五年的CAGR達(dá)10.5%。排第二的神經(jīng)產(chǎn)品貢獻(xiàn)了11%的管線，在研產(chǎn)品699種。自2017年以來，年復(fù)合增長率最高的是眼科/耳科疾病，5年CAGR達(dá)20.7%，主要關(guān)注眼部抗新生血管形成產(chǎn)品和罕見眼病的治療。腫瘤領(lǐng)域布局豐富，保持高增速圖：腫瘤管線產(chǎn)品數(shù)量腫瘤領(lǐng)域中，罕見腫瘤藥物的綜合成功率約16%，是常見癌癥10倍以上。但是自2020年開始，罕見腫瘤領(lǐng)域在研產(chǎn)品數(shù)量開始緩慢下降，制藥企業(yè)對常見腫瘤投入開始增加，2022年常見腫瘤在研產(chǎn)品管線同比增加約7%，占全部腫瘤在研產(chǎn)品的比例由2017年的54%增長至71%。常見腫瘤中，靶向小分子和生物療法的在研管線持續(xù)增加，企業(yè)趨向于采用更成熟的技術(shù)平臺。而罕見腫瘤中，以細(xì)胞基因治療為代表的的新一代生物療法可以達(dá)到接近25%的占比。創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放IQVIA，中信建投37腫瘤領(lǐng)域布局豐富，保持高增速創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放圖：全球腫瘤領(lǐng)域支出/億美元據(jù)IQVIA統(tǒng)計，全球2022年腫瘤領(lǐng)域支出約1930億美元，預(yù)計將于2027年增長95%至3770億美元，年均復(fù)合增長率達(dá)14.3%。在此期間預(yù)計將有超過100款腫瘤新藥獲批。而腫瘤領(lǐng)域如此高的增速除了有新藥持續(xù)獲批之外，還包括患者早期診斷率的提高，更多發(fā)展中國家市場的推廣以及隨著生存期提高帶來的持續(xù)用藥等原因。2020及2021年腫瘤領(lǐng)域支出放緩可能與貝伐珠單抗生物類似物、曲妥珠單抗生物類似物等仿制藥開始進(jìn)入主要市場有關(guān)，22年開始這一影響有所減弱。IQVIA，中信建投38非腫瘤領(lǐng)域百花齊放，減重成為重要增長極創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放圖：歷史及未來5年前20

治療領(lǐng)域支出預(yù)測腫瘤在所有領(lǐng)域的研發(fā)和支出中都占有重要地位，但除了腫瘤領(lǐng)域外，其他領(lǐng)域的發(fā)展也逐漸迎來更多機(jī)遇。在總支出排前20的治療領(lǐng)域中，肥胖適應(yīng)癥發(fā)展最快，隨著更多有效療法獲批和可及性提高預(yù)計未來5年將以35%-38%的CAGR在2027年達(dá)到170億美元。而除了肥胖適應(yīng)癥外的大多數(shù)領(lǐng)域未來5年預(yù)計都將保持低到中個位數(shù)的年度增長。免疫治療領(lǐng)域，23年將有數(shù)款生物類似物進(jìn)入歐洲，同時阿達(dá)木單抗生物類似物也已于23年1月進(jìn)入美國，受此預(yù)計影響將保持3%-6%的CAGR。IQVIA，中信建投39非腫瘤領(lǐng)域首創(chuàng)分子占比高創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放圖：美國獲批新活性物質(zhì)治療領(lǐng)域2022年獲批的所有新活性物質(zhì)中，F(xiàn)IC（first

in

class）藥物占比達(dá)62%，這一比例相比2019年的41%有了較大幅度提高。以美國為例分領(lǐng)域來看，近年來獲批的FIC類新藥腫瘤占比在下降，而排名靠前的治療領(lǐng)域中幾乎都有FIC類新藥進(jìn)入市場。2022年獲批的糖尿病、皮膚病學(xué)、胃腸病學(xué)和心臟病學(xué)領(lǐng)域新藥均為FIC分子，而腫瘤學(xué)和神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的上市新藥FIC分別占比5%和50%。IQVIA，中信建投40非腫瘤領(lǐng)域百花齊放，阿爾茨海默癥引領(lǐng)CNS藥物開發(fā)創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放圖：神經(jīng)病學(xué)研究領(lǐng)域和治療類型分布神經(jīng)病學(xué)研究管線在2022年達(dá)到699個，是所有領(lǐng)域中排第二的，研究重點主要集中在阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和抑郁癥，也包括一系列其他罕見疾病。阿茲海默目前仍是關(guān)注的重點，有127個在研管線，目前上市的產(chǎn)品除了aducanumab和lecanemab外，主要用于癥狀管理，而大多數(shù)處于臨床開發(fā)階段的產(chǎn)品都致力于改善疾病。就疾病治療方法來說，小分子仍舊占據(jù)72%的比例，不過細(xì)胞基因治療方式占比開始提高，達(dá)到11%，這些療法也被認(rèn)為有較大可能改善相關(guān)疾病。資料來源：公司公告，中信建投41其他領(lǐng)域百花齊放，新興療法帶來新機(jī)遇創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放圖：下一代生物療法管線統(tǒng)計近年來，包括GCT在內(nèi)的下一代生物療法蓬勃發(fā)展，2022年共有960個在研產(chǎn)品，而在研管線數(shù)量在近年來增長迅速，2017年至今CAGR達(dá)到20%。細(xì)胞治療領(lǐng)域的管線占比最多，達(dá)到40%，其次是CAR-T/NK細(xì)胞治療，占比約23%。腫瘤領(lǐng)域仍是下一代生物療法的重點，管線數(shù)占比達(dá)42%，不過主要集中在臨床早期階段，推進(jìn)靠后的管線中神經(jīng)學(xué)、疫苗、胃腸道疾病等領(lǐng)域占比開始提高。受疫情影響mRNA和DNA疫苗的開發(fā)在近兩年發(fā)展迅速，

盡管目前仍主要集中于COVID-19，但是在其他領(lǐng)域如癌癥、肝病等的相關(guān)疫苗也已經(jīng)在進(jìn)行研究。圖：下一代生物療法治療領(lǐng)域資料來源：公司公告，中信建投42其他領(lǐng)域百花齊放，新興療法帶來新機(jī)遇創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域變遷：從聚焦腫瘤到百花齊放*灰色文字分別為：代表品種，獲批時間，預(yù)期峰值銷售資料來源：公司公告，中信建投433Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素生物制藥領(lǐng)域投融資有所放緩45IQVIA，中信建投Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素圖：生物制藥投融資情況/億美元生物制藥領(lǐng)域投融資包括了風(fēng)險投資、后續(xù)投資及IPO輪次的統(tǒng)計，2022年，生物制藥領(lǐng)域投融資額為608億美元，相比2020和2021年有較大幅度減少，仍舊高于2019年的水平。分階段來看，IPO輪次投融資下降明顯，相比2021年減少80%，2022年僅50億美元。分地區(qū)來看，中國和歐洲企業(yè)融資額降幅顯著高于美國企業(yè)，2022年美國地區(qū)生物制藥投資額同比下降39%，而中國生物制藥領(lǐng)域投資同比下降超過59%，與2019年相比也降低約11%。37068437651867057911846084006008001200100014001600

1345 22020002013

2014

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2020 2021

2022生物制藥領(lǐng)域投融資有所放緩46Fierce

Biotech，中信建投Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素表：2022年生物制藥前十大融資公司據(jù)Fierce

Biotech統(tǒng)計，生物制藥領(lǐng)域融資輪次2022年為381輪，相比2021年514輪減少26%。僅有65輪融資達(dá)到或超過1億美元，2021年為93輪。2022年每輪融資籌款約5890萬美元，而這也主要得益于Altos的30億美元融資，剔除這一影響，平均每輪融資額約5100萬美元公司名稱融資額/億美元融資輪次研究方向AltosLabs30A抗衰老Areteia3.5A嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘口服藥物Acelyrin3C免疫（anti-IL-17A、anti-IGF-1R、anti-C-KIT）Tessera3C基因編輯Kriya2.7C基因治療Emalex

Biosciences2.5D中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病Kallyope2.36D腸腦生物學(xué)（代謝疾病、胃腸道疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。㎡rna2.21B環(huán)狀RNA療法Arsenal

Bio2.2B免疫細(xì)胞療法Upstream

Bio2A炎癥和過敏性疾病Sironax2B年齡相關(guān)的退行性疾病新興生物制藥公司開始發(fā)揮越來越重要的作用Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素圖：EBP公司上市新藥情況新興生物制藥公司（EBP:

Emerging

biopharma

companies）是指那些研發(fā)投入小于2億美元，總營收小于5億美元的生物制藥企業(yè)。國內(nèi)大多數(shù)Biotech也屬于這個范疇，它們在生物制藥領(lǐng)域近年來發(fā)揮著越來越重要的作用。2022年上市的新藥中有67%起源于EBP，這一數(shù)字是5年前的兩倍。其中又有69%由EBP提交上市申請并獲批。盡管源自EBP的NAS所占份額每年都有較大差異，但在過去五年中，來自EBP公司的新藥占據(jù)了62%的美國市場，五年前這一份額為49%，這也說明EBP公司從臨床到商業(yè)化的能力在逐漸增強(qiáng)。IQVIA，中信建投47新興生物制藥公司開始發(fā)揮越來越重要的作用Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素圖：不同公司/組織在臨床I期至提交上市管線中占比新興生物制藥公司開發(fā)的產(chǎn)品在研發(fā)管線中所占據(jù)的份額近年來逐漸升高，2002年，EBP貢獻(xiàn)的研發(fā)管線僅占1/3，到2022年這一比例已接近2/3，展示了EBP在創(chuàng)新管線中愈發(fā)重要的作用。大型藥企在研發(fā)管線中貢獻(xiàn)在逐漸減少，已從2002年48%減少至2022年的23%。雖然學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)在研究管線中占比不足1%，但他們在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域前瞻性的工作和臨床前階段的研究仍然對新藥開發(fā)有著重要作用。IQVIA，中信建投48新興生物制藥公司開始發(fā)揮越來越重要的作用Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素圖：臨床I期至提交上市階段EBP管線情況EBP研發(fā)活動遍及各大地區(qū)，2022年在研管線超過4500種，同比增長7%。美國EBP在管線中占比有所降低，從2016年50%緩慢下降到2022年的46%，但仍然占據(jù)最大份額。近年來，位于中國的EBP開始在全球研發(fā)管線中占據(jù)越來越高的比例，2022年達(dá)到20%，相比5年前占比提高11個百分點，并且開始超越歐洲，展現(xiàn)出中國Biotech的研發(fā)能力和創(chuàng)新能力的進(jìn)步。IQVIA，中信建投49行業(yè)出清加速構(gòu)建中國制藥創(chuàng)新生態(tài)金字塔Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素圖：中國制藥創(chuàng)新生態(tài)金字塔猜想合理健康的創(chuàng)新藥生態(tài)圈，應(yīng)該是制藥企業(yè)（Big

Pharma）、生物制藥企業(yè)（BioPharma）、創(chuàng)新藥企（Biotech）、科學(xué)家及臨床專家、CXO共存的生態(tài)圈，合理分工，提升效率。2022年以來，包括BigPharma與Biotech在內(nèi)的諸多企業(yè)對研發(fā)管線進(jìn)行梳理，對投入優(yōu)先級進(jìn)行考量；22年下半年，多家Biotech出售生產(chǎn)工廠，選擇CDMO，體現(xiàn)正在走向更健康的創(chuàng)新生態(tài)。隨著本輪創(chuàng)新藥投資熱潮褪去，企業(yè)和資本回歸理性，有望構(gòu)建多層次的、更合理的、效率更高的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)。資料來源：中信建投50安進(jìn)：憑爆款建體系，通過產(chǎn)品收購實現(xiàn)持續(xù)發(fā)展Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素圖：安進(jìn)發(fā)展歷程安進(jìn)成立于1980年，是全球最大、發(fā)展最快的生物制藥公司之一。在1989年和1991年，促紅細(xì)胞生成素（Epogen）以及粒細(xì)胞集落刺激因子（Neupogen）兩款藥物先后獲批。一經(jīng)面市反響強(qiáng)烈，帶動安進(jìn)在1992即成為全球首個年銷售額超過10億美元的生物科技公司。1996年，兩款藥物年銷售額雙雙突破10億美元。2002年，安進(jìn)以160億美元收購

Immunex，得到的Enbrel（依那西普）至今仍是安進(jìn)最重要的收入來源，此后安進(jìn)不斷通過收并購擴(kuò)充自己的研究方向，擴(kuò)大研究管線，豐富產(chǎn)品組合，目前公司的研究主要集中于炎癥、腫瘤學(xué)/血液學(xué)以及普通醫(yī)學(xué)主要產(chǎn)品：

依那西普、安加維、培非格司亭、阿法達(dá)貝泊、卡非佐米等資料來源：公司公告，中信建投51吉利德：通過產(chǎn)品收購實現(xiàn)持續(xù)發(fā)展Biotech和Big

Pharma投資關(guān)鍵要素圖：吉利德發(fā)展歷程吉利德成立于1987年，成立之初相比于創(chuàng)新藥企業(yè)，公司業(yè)務(wù)模式更接近CRO。1999年收購NeXstar，得到了AmBisome和DaunoXome兩大“現(xiàn)金流”產(chǎn)品，幫助公司2000年首次將主要營收來源從合同研發(fā)收入變成藥品銷售額。2001年公司首個HIV產(chǎn)品Viread獲FDA批準(zhǔn)，隨后收購Triangle獲得了恩曲他濱，成為日后公司HIV產(chǎn)品重要組成。2004年公司推出了首個雞尾酒療法Truvada，隨之而來的Atripla、Complera、Stribild等組合帶動公司在HIV市場占據(jù)過半份額。2011年，公司收購Pharmasset獲得的HCV藥物索非布韋在獲批后次年銷售額即超百億，2015年助力公司營收達(dá)到新高330億美元。近年來公司通過收購Kite、Forty

Seven、Immunomedics等加速在細(xì)胞治療、ADC等腫瘤領(lǐng)域以及非腫瘤領(lǐng)域布局，尋找下一個突破口。資料來源：公司公告，