難治性NS-的中西醫(yī)結(jié)合診治要點(diǎn)浦東新區(qū)醫(yī)院

難治性NS-的中西醫(yī)結(jié)合診治要點(diǎn)浦東新區(qū)醫(yī)院第一頁(yè)，共47頁(yè)。常見(jiàn)腎病綜合征分類(lèi)兒童青少年中老年原發(fā)性MCDMsPGNMPGNFSGSMNMCD繼發(fā)性過(guò)敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關(guān)腎炎先天性腎病綜合征SLE腎炎過(guò)敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關(guān)腎炎糖尿病腎病腎淀粉樣變性骨髓瘤性腎病淋巴瘤或?qū)嶓w腫瘤性腎病第二頁(yè)，共47頁(yè)。對(duì)激素治療的反應(yīng)激素敏感型：?jiǎn)未伟l(fā)病，經(jīng)治療迅速緩解復(fù)發(fā)不常復(fù)發(fā)頭6個(gè)月內(nèi)1次，1年內(nèi)＜3次經(jīng)常復(fù)發(fā)6個(gè)月內(nèi)≥2次，1年內(nèi)≥3次第三頁(yè)，共47頁(yè)。激素依賴(lài)型（Steroiddependent）：激素有效，減量中復(fù)發(fā)，停用激素2周內(nèi)復(fù)發(fā)激素抵抗型（Steroidresistant）:激素治療無(wú)效兒童(8周);成人(12周);FSGS(16周?)應(yīng)根據(jù)病理類(lèi)型選擇進(jìn)一步治療方案第四頁(yè)，共47頁(yè)。何謂難治性腎病綜合征？定義：難治性腎病綜合征（Refractory

nephroticsyndrome.RNS)指在激素標(biāo)準(zhǔn)療法治療后，或無(wú)效，或激素依賴(lài)，或先有療效而后又復(fù)發(fā)的病例。臨床特點(diǎn)：NS合并明顯血尿，高血壓，貧血及腎功能減退合并癥：感染，高凝狀態(tài)，血栓形成，或腎小管間質(zhì)損害第五頁(yè)，共47頁(yè)。RNS的臨床調(diào)查RNS約占原發(fā)性腎病綜合征的30~50%。[1]10%RNS→ESRDwithin10years。[2][1]郝靜，等。中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(6):553-555.[2]AlSalloumAA.etal.SaudiJKidneyDisTranspl.2012;23(5):965-72.

第六頁(yè)，共47頁(yè)。原因及分類(lèi)治療相關(guān)疾病相關(guān)第七頁(yè)，共47頁(yè)?！半y治”的原因分析治療方案：激素應(yīng)用不規(guī)范病情嚴(yán)重：重癥NS存在合并癥：感染高凝、血栓栓塞病理類(lèi)型較嚴(yán)重蛋白質(zhì)代謝紊亂急性腎功能衰竭其他足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白糖皮質(zhì)激素受體及相關(guān)基因第八頁(yè)，共47頁(yè)。激素治療治療方式常規(guī)治療：強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療：甲基強(qiáng)的松龍

應(yīng)用原則初始劑量足，減撤藥物慢，維持用藥久第九頁(yè)，共47頁(yè)。強(qiáng)的松應(yīng)用起始足量1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d慢減足量治療后每2周左右減10%。20mg/d后更慢長(zhǎng)期以最小有效劑量（10mg/d）維持半年左右第十頁(yè)，共47頁(yè)。臨床常用糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)劑型半效期*抗炎能力水鈉潴留等效劑量考的松8-12h0.81.025mg氫化可的考8-12h1.01.020mg潑尼松12-36h3.50.85mg潑尼松龍12-36h40.85mg甲潑尼龍12-36h5±4mg阿塞松12-36h5－4mg地塞米松36-54h30±0.75mg*半衰期可因同時(shí)應(yīng)用其它藥物而發(fā)生變化第十一頁(yè)，共47頁(yè)。其他用藥對(duì)激素藥代的影響GC增加清除%減少清除%MP卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素紅霉素克拉霉素口服避孕藥6050-7050-7050-7050強(qiáng)的松龍利福平抗酸藥（減少生物利用度）卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕藥2750第十二頁(yè)，共47頁(yè)。出現(xiàn)藥物代謝異常的處理停用干擾藥物而不是激素加量，否則難以達(dá)到有效治療濃度當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用癲癇藥物時(shí)，MP→強(qiáng)的松（龍）或改變給藥方式→分次服藥選用長(zhǎng)效制劑第十三頁(yè)，共47頁(yè)。

臨床特點(diǎn)

全身高度水腫；

Ccr<50ml/min/1.73m2

尿蛋白>5g/24hr；

血清白蛋白<20g/L；

高脂血癥(正常值的2倍以上)

其它∶如高血壓、左心衰等重癥腎病綜合征第十四頁(yè)，共47頁(yè)。微小病變（MCNS）是兒童NS最常見(jiàn)類(lèi)型，在成人NS中占10~15%。兒童：75%完全緩解(50%于2周內(nèi));10%SRNS；(50%→ESRD)成人：25%于12~16周完全緩解;10%SRNSWaldmanM,etal.ClinJAmSocNephrol,2007,2(3):445-453.

部分FSGS者因腎活檢時(shí)未檢測(cè)到病變部位可被誤診為MCD。對(duì)重癥NS的激素治療建議第十五頁(yè)，共47頁(yè)。微小病變首始治療：60mg/m2(最大量80mg/d)；4-6W

然后40mg/m2×4-6w復(fù)發(fā)病人：60mg/m2(最大量80mg/d),直至尿蛋白

轉(zhuǎn)陰，然后40mg/m2×1月經(jīng)常復(fù)發(fā)：聯(lián)合使用8周烴化物；長(zhǎng)療程，小劑量激素可減少NS復(fù)發(fā)激素抵抗：CsA可能有效，可恢復(fù)對(duì)激素的反應(yīng)性第十六頁(yè)，共47頁(yè)。MCNS治療指南成人頻復(fù)發(fā)、激素依賴(lài)MCNS:

建議口服CTX,2~2.5mg/kg-1·d-1,共8周(2C)。使用CTX后仍復(fù)發(fā)和希望保持生育能力的患者，建議使用鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑(CNI)(CsA3~5mg·kg-1·d-1或他克莫司0.05~0.15mg·kg-1·d-1)(2C)。不能耐受GC,CTX,CNI的MCNS:

建議使用MMF500~1000mg/次，每日2次(2D)。第十七頁(yè)，共47頁(yè)。局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）無(wú)癥狀蛋白尿及腎病綜合征各占50%，常伴有高血壓及腎功能不全；1/3病人伴有鏡下血尿?qū)C反應(yīng)較差，單純規(guī)范GC治療成人FSGS，45%完全緩解，10%部分緩解，45%無(wú)反應(yīng)。

第十八頁(yè)，共47頁(yè)。激素應(yīng)用時(shí)間足夠長(zhǎng)病人一般應(yīng)用強(qiáng)的松0.5-2mg/kg.d，建議足量激素（強(qiáng)的松1mg/kg.d)治療持續(xù)4-6個(gè)月激素治療6月以上才可判斷是否有效，中位緩解率在4個(gè)月未緩解者其腎功能常下降30-63%，較快進(jìn)展至ESRD第十九頁(yè)，共47頁(yè)。聯(lián)合免疫抑制劑激素抵抗或依賴(lài)者可選用環(huán)孢素（CsA谷濃度150-225ug/L可有效），CsA能顯著提高臨床緩解率，其降低蛋白尿的作用除通過(guò)免疫抑制機(jī)制外，還依賴(lài)于穩(wěn)定腎小球足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的特殊機(jī)制。停藥后易復(fù)發(fā)，要保持緩解需長(zhǎng)期治療。病理類(lèi)型中頂端型對(duì)激素治療反應(yīng)較好，預(yù)后最好。塌陷型臨床表現(xiàn)重，療效差，預(yù)后最差血漿置換或免疫吸附可用于腎移植病人復(fù)發(fā)第二十頁(yè)，共47頁(yè)。頻復(fù)復(fù)發(fā)FSGS：參照復(fù)發(fā)MCNS的處理方案(2D)。激素抵抗型FSGS:

推薦給予CsA3~5mg·kg-1·d-1或，至少4~6個(gè)月，如果部分緩解或完全緩解建議繼續(xù)CsA治療至少12個(gè)月，隨后緩慢減量(2D)。對(duì)于不能耐受CsA的患者，以高劑量的地塞米松聯(lián)合MMF治療(2C)。FSGS治療指南第二十一頁(yè)，共47頁(yè)。膜性腎病

（mambranousnephropathy)成人常見(jiàn)，約10-20%的病人出現(xiàn)重癥NS對(duì)于未治療的MN：5%~20%可自動(dòng)緩解；25~40%可部分緩解（24尿蛋白<2g）；4年10%→ESRD；5年20%→ESRD。1/3患者將發(fā)展成為終末期腎病，持續(xù)性大量蛋白尿是影響預(yù)后的最重要因素第二十二頁(yè)，共47頁(yè)。MN分層治療輕度進(jìn)展危險(xiǎn)：尿蛋白<4g/d，腎功能正常中度進(jìn)展危險(xiǎn)：持續(xù)性蛋白尿4～8g/d，腎功能正常高度進(jìn)展危險(xiǎn)：持續(xù)性蛋白尿≥8g/d，腎功能異常輕中度者治療ACEI/ARB為基礎(chǔ)，6個(gè)月觀(guān)察期10年存活率可達(dá)83%腎靜脈血栓形成的發(fā)生率達(dá)5-16%第二十三頁(yè)，共47頁(yè)。高危進(jìn)展的MN診治大劑量激素既不能使NS緩解也不能保護(hù)腎功能，因而不主張單獨(dú)使用聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)孢素A、他克莫司；或細(xì)胞毒藥物有效伴腎功能損害（Scr>320umol/L;或eGFR<30ml/min）,不應(yīng)接受上述治療，重在延緩CKD進(jìn)展第二十四頁(yè)，共47頁(yè)。MN治療指南對(duì)于以烷化劑及激素為基礎(chǔ)的初始治療無(wú)效者，建議給予一種CNI(2C)；對(duì)于以CNI為基礎(chǔ)的初始治療無(wú)效者，建議給予烷化劑及激素(2C)。復(fù)發(fā)的治療建議：采用原先達(dá)到緩解的治療方案治療(2D)；如果采用6個(gè)月的GC、烷化劑方案作為初始治療者，建議重復(fù)此方案一次治療復(fù)發(fā)。部分難治性MN：可嘗試多靶點(diǎn)治療方案

第二十五頁(yè)，共47頁(yè)。IgA腎?。↖gAN）

臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸個(gè)體差異大表現(xiàn)為NS者，10年腎存活率較低病變輕微者，對(duì)激素敏感，但多數(shù)表現(xiàn)為激素抵抗，易發(fā)展為RNS表現(xiàn)為RNS的IgA腎?。翰±砀淖冎心I小球指數(shù)和新月體比較嚴(yán)重

第二十六頁(yè)，共47頁(yè)。IgAN治療指南

未闡述難治性IgAN的治療方案不推薦激素聯(lián)合CTX或硫唑嘌呤治療IgAN，除非為新月體IgA伴腎功能快速下降者(2D)。對(duì)于GFR﹤30ml/min者，除非為新月體IgA腎病伴腎功能快速下降者，不建議使用免疫抑制劑(2C)。不建議使用MMF治療IgAN(2C)。第二十七頁(yè)，共47頁(yè)。膜增生性腎小球腎炎（MPGN）大部分患者表現(xiàn)為激素抵抗，10年內(nèi)約50%發(fā)展為ESRD。指南中未闡述激素抵抗型MPGN的治療方案。現(xiàn)尚無(wú)明確有效的免疫抑制治療方案，也無(wú)應(yīng)用CTX、CsA等的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。第二十八頁(yè)，共47頁(yè)。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意有效后撤藥不宜過(guò)快療程不足足療程后撤藥過(guò)快嚴(yán)重水腫時(shí)糖皮質(zhì)激素片劑不能有效吸收靜脈制劑：MP--40mg/d肝功能差強(qiáng)的松龍第二十九頁(yè)，共47頁(yè)。腎病綜合征并急性腎損傷（AKI）發(fā)生率約4.1%微小病變占25%，系膜增生占9%。多見(jiàn)于年齡大（>45歲）、重癥NS、持續(xù)高血壓或中等度以上高血壓腎病綜合征合并特發(fā)性ARFAKI與低蛋白血癥，血容量相對(duì)不足，腎間質(zhì)水腫，蛋白管型阻塞，嚴(yán)重感染，過(guò)度利尿劑，ACEI和/或NSAID使用等腎靜脈血栓形成常無(wú)典型的ATN改變第三十頁(yè)，共47頁(yè)。治療注意注意改善有效循環(huán)血容量有效擴(kuò)容前提下使用袢利尿劑（不影響腎小球?yàn)V過(guò)率）滲透性利尿：低分子右旋糖酐可一過(guò)性提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分低右250ml+用袢利尿劑60mg,靜滴，可增強(qiáng)利尿效果

一般不超過(guò)每周2次少尿患者慎用皮質(zhì)激素應(yīng)用，血液凈化第三十一頁(yè)，共47頁(yè)。感染感染是產(chǎn)生激素依賴(lài)的主要原因痤瘡、皮膚感染局部治療為主：碘酒和酒精隱匿性感染口腔、牙齦、肛周膿腫等：切開(kāi)引流特發(fā)性腹膜炎壓痛（-），反跳痛（+），腹水WBC↑積極控制感染第三十二頁(yè)，共47頁(yè)。血栓栓塞NS容易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，以腎靜脈血栓最為常見(jiàn)（發(fā)生率約10%-50%），其余3/4臨床可并無(wú)癥狀）原因：NS時(shí)有效血容量減少致血液濃縮高脂血癥大量抗凝血因子丟失，機(jī)體凝血-抗凝和纖溶系統(tǒng)失衡利尿劑和糖皮質(zhì)激素等加重高凝狀態(tài)第三十三頁(yè)，共47頁(yè)。蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良機(jī)體抵抗力差，容易發(fā)生感染，且使感染不易康復(fù)蛋白結(jié)合物質(zhì)的丟失：如激素類(lèi)甲狀腺激素：影響對(duì)激素的敏感性生長(zhǎng)激素：長(zhǎng)期缺乏可影響生長(zhǎng)糾正低蛋白血癥第三十四頁(yè)，共47頁(yè)。使用血漿制品注意事項(xiàng)輸入的蛋白多于24～48小時(shí)內(nèi)由尿中排出腎小球高濾過(guò) 腎小管高代謝有心臟病者慎用 心力衰竭血液制品潛在傳染風(fēng)險(xiǎn)影響激素療效損害腎功能只用于頑固性水腫，其

它利尿措施無(wú)效時(shí)第三十五頁(yè)，共47頁(yè)。非特異性降蛋白尿治療ACEI或ARB1.降低系統(tǒng)血壓

2.降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓，改善腎小球的濾過(guò)狀態(tài)

3.降低腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，減少蛋白尿。

4.延緩腎功能的進(jìn)展。第三十六頁(yè)，共47頁(yè)。不推薦腎病綜合征不推薦首選ACEI降低腎小球內(nèi)壓可降低腎小球?yàn)V過(guò)率（特別是血容量不足、應(yīng)用利尿劑和NSAID時(shí)）NSAID收縮入球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓大量蛋白尿時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用ACEI、利尿劑和/或NSAID可引起腎前性氮質(zhì)血癥，對(duì)激素不敏感第三十七頁(yè)，共47頁(yè)?？鼓委熝獫{白蛋白濃度低于20g/L時(shí)，應(yīng)開(kāi)始預(yù)防性抗凝治療。首選肝素：可給予低分子肝素5000U，每12小時(shí)１次，或華法林或其它香豆素類(lèi)，維持凝血時(shí)間于正常一倍；抗血小板凝集藥，如雙嘧達(dá)莫300～400mg/d，分3～4次服，或阿司匹林１00mg/d口服第三十八頁(yè)，共47頁(yè)。飲食治療蛋白質(zhì)攝入：按0.8-1.0g/(kg·d)的優(yōu)質(zhì)蛋白（富含必需氨基酸的動(dòng)物蛋白）飲食。熱量攝入：不應(yīng)少于126-147kJ(30-35kcal)、Kg體重。鈉鹽攝入：低鹽（<3g/d）低脂飲食：少進(jìn)飽和脂肪酸（動(dòng)物油脂），多吃多聚不飽和脂肪酸（如植物油、魚(yú)油），可溶性纖維（如燕麥、米糠及豆類(lèi)），以減輕高脂血癥第三十九頁(yè)，共47頁(yè)。RNS的基礎(chǔ)研究腎小球?yàn)V過(guò)膜圖示研究動(dòng)態(tài)：

GBMPodocyte腎小球?yàn)V過(guò)膜最后一道屏障“足細(xì)胞及足突裂孔膜”與蛋白尿產(chǎn)生關(guān)系極為密切。足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白第四十頁(yè)，共47頁(yè)。

編碼基因的異常與RNS發(fā)病相關(guān)。編碼蛋白NPHS1、NPHS2ACTN4、CD2APWT1、TRPC6nephrin、podocinCD2AP、WT1α-actinin-4、KestilaM,.MolCell,1998,1(4):575-582.

相關(guān)基因第四十一頁(yè)，共47頁(yè)。GC受體及相關(guān)基因糖皮質(zhì)激素信號(hào)途徑第四十二頁(yè)，共47頁(yè)。GR水平與NS療效相關(guān)BrayPJ,etal.ArteriosclerThrombVascBiol,1999,19(5):1180-1189.vanRossumEF,eyal.ClinEndocrinol,2004,61(5):573-581[7]StachowsklJetal.POLMerkuriuszLek,2000,8(4