藥品生產(chǎn)過程中微生物控制

藥品生產(chǎn)過程中微生物控制藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第1頁案例分析微生物污染路徑藥品生產(chǎn)過程中微生物控制無菌制劑微生物控制關鍵點藥品生產(chǎn)過程中微生物控制

藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第2頁

“齊二藥”假藥案5月齊齊哈爾第二制藥有限企業(yè)用工業(yè)原料二甘醇冒充藥用丙二醇生產(chǎn)亮菌甲素注射液，致使11人死亡。克林霉素磷酸酯（欣弗）8月

安徽華源制藥企業(yè)未經(jīng)嚴格驗證私自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，致使產(chǎn)品無菌檢驗和熱源檢驗均不合格。包括16個省市93例嚴重反應和11例死亡藥品不良事件。案例分析：藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第3頁甲氨蝶呤6月

5月7日以來，對急性白血病和干細胞移植者應用華聯(lián)制藥廠甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進行排異，陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經(jīng)以下癱瘓,當前在北京、廣東、上海、河北人民、中日友好、道培醫(yī)院等出現(xiàn)2９3例患者，已證實生產(chǎn)線污染了長春新堿，懷疑為生產(chǎn)線未徹底沖洗？現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷等批號藥品中，造成多個批次藥品被硫酸長春新堿污染，造成“重大藥品生產(chǎn)質(zhì)量責任事故”。而相關人員隱瞞了違規(guī)生產(chǎn)事實。注銷這家藥廠相關品種藥品同意文號，吊銷生產(chǎn)許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬元，索賠總計大約2億元人民幣。案例分析：藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第4頁刺五加注射劑10月

10月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局匯報，云南省紅河州6例患者使用標示為黑龍江省完達山制藥廠生產(chǎn)兩批刺五加注射液(批號：122721、121511，規(guī)格：100ml/瓶)出現(xiàn)嚴重不良反應，其中有3例死亡。

刺五加注射液不良事件，不是藥品不良反應，而是一起由藥品污染造成嚴重不良事件。

完達山藥業(yè)企業(yè)全方面停產(chǎn)，收回藥品GMP證書，對該企業(yè)違法違規(guī)行為依法處罰，直至吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》；由黑龍江省食品藥品監(jiān)管局依法處理企業(yè)直接責任人，在十年內(nèi)不得從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營活動。提議該企業(yè)主管部門追究企業(yè)管理者管理責任。對涉嫌完達山藥業(yè)企業(yè)銷售人員張某等多人刑拘。案例分析：藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第5頁近來藥源性事件

引發(fā)公眾、新聞媒體極大關注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉(zhuǎn)型心律失常 苯丙醇胺(PPA)事件-中風 西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡馬兜鈴酸(關木通等)事件-腎毒性 羅非昔布(萬絡)事件-心血管事件 雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤 加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡 魚腥草素(鈉)注射液事件-過敏反應 克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌 鹽酸曲馬多事件-藥品依賴性藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第6頁近來藥源性事件甲氨蝶呤召回事件－馬尾神經(jīng)以下癱瘓培高利特(協(xié)良行)召回事件－心臟瓣膜病替加色羅(澤馬可)召回事件—心血管不良事件(中風)含釓造影劑(馬格維顯)問題—腎源性纖維化皮膚病(NFD) 年美國14種小兒抗感冒止咳藥撤市—死亡事件硫酸普羅寧(凱西萊)事件—過敏胸腺肽注射液事件—過敏美國百特企業(yè)肝素鈉注射劑召回事件—過敏性休克和死亡江西人免疫球蛋白事件—６例死亡海南刺五加注射液事件—3例死亡藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第7頁

從以上案例能夠看出，我國正處于藥品安全風險高發(fā)期和矛盾凸現(xiàn)期，大藥害頻發(fā)，小藥害不停。一些藥品生產(chǎn)企業(yè)一味追求降低成本，購置、使用質(zhì)量低劣、無法定資質(zhì)原料、包裝材料等，造成藥品質(zhì)量先天不足，藥品質(zhì)量問題頻頻發(fā)生。個別企業(yè)法律意識淡薄，質(zhì)量意識、誠信意識較差，存在違法生產(chǎn)藥品問題。原輔料不按要求檢驗，成品不按法定標準進行全項檢驗，未到檢驗周期就出廠銷售。不能嚴格按工藝規(guī)程要求組織生產(chǎn)，生產(chǎn)過程隨意性很大，改變生產(chǎn)工藝不進行有效驗證，變更工藝規(guī)程不經(jīng)過審批。藥品生產(chǎn)企業(yè)技術人員百分比偏低，素質(zhì)不高，不能適應藥品生產(chǎn)管理需要，尤其一些企業(yè)在認證后人員頻繁變動，影響了實施GMP穩(wěn)定性和連續(xù)性。廠房設施不能有效維護。關鍵生產(chǎn)設施變動不按要求立案，已淘汰設備搬到潔凈區(qū)重新使用。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第8頁企業(yè)不重視質(zhì)量管理工作，質(zhì)量管理部門在物料采購、不合格品處理、成品放行等質(zhì)量控制關鍵步驟不能充分行使權力，不按要求對物料和產(chǎn)品進行檢驗，產(chǎn)品質(zhì)量得不到確保。不按期開展再驗證工作，到期空氣凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、滅菌等主要設備以及設備改進、工藝變更不能及時開展再驗證工作，驗證工作水平有待于提升。對供給商審計不嚴格，物料起源渠道不規(guī)范。有購進渠道不正當，不具備對應資質(zhì)，有采取以藥換貨方式，原料質(zhì)量沒有確保。物料儲存條件不符合要求，有特殊儲存要求物料、中間產(chǎn)品、成品不能按要求條件儲存。批生產(chǎn)統(tǒng)計不完整，缺乏可追蹤性。有批生產(chǎn)統(tǒng)計格式設計不合理，不能追綜各階段所使用物料、中間產(chǎn)品批號：有批生產(chǎn)統(tǒng)計與實際情況不符，統(tǒng)計數(shù)據(jù)不準確，錯誤時隨意更改。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第9頁

合格產(chǎn)品是設計和生產(chǎn)出來，不是檢驗出來。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第10頁?污染:當某物與不潔凈或腐壞物接觸或混合在一起使該物變不純凈或不適用時，即受污染。本身污染：因為患者和員工本身攜帶微生物而污染。接觸污染：因為和非無菌用具、器械或人接觸而污染。空氣污染：因為空氣中所含微生物沉降、附著或被吸入而污染。其它污染：因為其它原因（如昆蟲）而污染。藥品中微生物污染特殊性

能繁殖活細胞生物；數(shù)量少而分布不均勻；多數(shù)處于受損傷狀態(tài)；生存環(huán)境多樣性及復雜性。微生物污染路徑藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第11頁污染類型傳輸污染媒介造成污染原因塵埃污染空氣原材料？微生物污染水內(nèi)包裝材料？殘留物污染表面設備與容器？人員生產(chǎn)環(huán)境？操作人員?生產(chǎn)過程?在咱們?nèi)粘Ｉa(chǎn)過程中會有嗎?

藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第12頁污染起源與控制:空氣、壓縮空氣

存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測方法方法與伎倆產(chǎn)芽孢細菌：桿菌屬、梭菌屬菌種不產(chǎn)芽孢細菌：葡萄球菌屬、鏈球菌屬霉菌：青霉屬、曲霉屬菌種酵母菌：紅酵母菌屬菌種塵埃人皮膚人體液衣服水滴附著微粒大小空氣濕度決定沉降系數(shù)浮游菌監(jiān)測沉降菌監(jiān)測過濾層流技術化學消毒紫外線（UV)藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第13頁污染起源與控制:水

存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測方法方法與伎倆革蘭陰性菌（98％）微球菌屬酵母菌真菌放線菌原水軟化水去離子水蒸餾水反滲透水分配系統(tǒng)原水質(zhì)量水處理與分配膜過濾法化學法過濾法光處理法藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第14頁污染起源與控制:人皮膚和呼吸道存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測方法方法與伎倆金黃色葡萄球菌八疊球菌類白喉菌不動桿菌產(chǎn)堿菌親脂酵母菌真菌類表皮癬菌、小芽孢癬菌、發(fā)癬菌浮生細菌（耳道）皮膚頭發(fā)耳道分泌物不良操作習慣接觸藥品機率

衛(wèi)生操作習慣培訓

接觸皿法個人衛(wèi)生措施（洗滌、更衣、消毒）防護衣藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第15頁

污染起源與控制:物料

存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測方法方法與伎倆動物源性致病菌如：大腸桿菌、沙門菌植物源性致病菌如：歐文菌、假單胞菌、乳酸菌、芽孢桿菌、鏈球菌、黑霉菌、鏈格菌、鐮刀霉菌、無菌絲酵母菌等等未經(jīng)處理物料物料操作中污染，如取樣、操作等物料處理效率儲存條件物料未保護，造成污染微生物程度熱處理過濾輻射環(huán)氧乙烷從滅菌溶劑在結(jié)晶衛(wèi)生操作藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第16頁

污染起源與控制:建筑、設備存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測方法方法與伎倆霉菌：分枝孢子霉菌、曲霉菌墻壁天花板地板排水門窗設備管道材料選型施工維護潔凈設計接觸皿法清潔驗證衛(wèi)生設計衛(wèi)生材料清潔（sop、清潔劑、消毒劑）滅菌清洗室設計清潔工具藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第17頁GMP與微生物控制廠房與設施空氣凈化技術生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生公用工程衛(wèi)生物料原料衛(wèi)生輔料衛(wèi)生包裝材料衛(wèi)生驗證清潔驗證滅菌驗證設備驗證質(zhì)量管理工藝衛(wèi)生監(jiān)測環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)測個人衛(wèi)生監(jiān)測微生物控制機構與人員體檢管理生產(chǎn)人員衛(wèi)生衛(wèi)生培訓設備工藝用水衛(wèi)生設備清潔衛(wèi)生管理預防污染與混同辦法衛(wèi)生管理制度生產(chǎn)管理清潔規(guī)程藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第18頁生產(chǎn)過程中微生物污染控制

基礎標準生產(chǎn)過程風險分析與評定環(huán)境潔凈度和衛(wèi)生管理原材料質(zhì)量--過程設計--處方設計--工藝審計質(zhì)量控制與統(tǒng)計包裝、儲存和運輸藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第19頁污染源控制人員

--在潔凈區(qū)（室）內(nèi)身體要全部遮蓋，在普通區(qū)要個別遮蓋；--適當人員流向及限制進入潔凈室（區(qū)）通道；--適當設備位置，預防過量處理物料，降低人員移動；--嚴格限制在潔凈室（區(qū)）工作人員數(shù)；--適當人員操作規(guī)程。空氣?--適當空氣凈化系統(tǒng)；--適當檢驗空氣潔凈度方法；--適當空氣凈化系統(tǒng)驗證規(guī)程；--適當空氣凈化系統(tǒng)維修規(guī)程。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第20頁污染源控制

工藝用水

--適當工藝用水系統(tǒng)，使之合理設計、適當安裝、定時驗證和有效監(jiān)控--適當水系統(tǒng)消毒滅菌辦法及驗證規(guī)程--適當高于法定標準內(nèi)控標準及檢驗方法--適當工藝用水系統(tǒng)維修規(guī)程表面（廠房、設備等）?--適當材質(zhì)控制與選?。?-適當消毒滅菌規(guī)程；--適當驗證方法；--適當維修規(guī)程。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第21頁污染源控制物料?--對主要供給商質(zhì)量體系評定；?--適當高于法定標準內(nèi)控標準；?--適當消毒滅菌和過濾規(guī)程；?--適當物料處理規(guī)程與設備；?--有效控制和測試方法，確保清潔水平和滅菌生產(chǎn)工藝

--適當清潔和消毒規(guī)程以及設備；--將危險源大和危險源小操作隔離開來屏障和隔離；--保護性層流設備；--適合用于嚴格控制潔凈室（區(qū))操作工藝設備；--適當操作規(guī)程，確保機械、設備得到完善處理、清潔和滅菌。--適當設備和建筑材料選取標準；--制造環(huán)境要適當；--適當清潔工具，控制粉塵和污染物產(chǎn)生。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第22頁無菌制劑微生物控制關鍵點

注射劑：

將藥品制成供注入體內(nèi)滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液無菌粉末。

分類：

溶液型如水針、油性注射劑

混懸型如只供肌注

乳濁型如靜脈營養(yǎng)乳劑

固體粉末型藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第23頁注射劑普通質(zhì)量要求

無菌--成品中不得含有任何活微生物

無熱原--尤其是供靜脈及脊椎注射制劑

澄明度--不得有肉眼可見渾濁或異物安全性--不能引發(fā)對組織刺激性或發(fā)生毒性反應，尤其是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要動物試驗，以確保安全滲透壓--與血漿滲透壓相等或靠近

pH--要求與血液相等或靠近（血液pH7.4）4～9，

降壓物質(zhì)--有些注射液，如復方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合要求，確保安全含量、色澤、裝量等藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第24頁幾個概念無菌：是指產(chǎn)品中不存在任何活性微生物。它是一個絕正確概念，無法經(jīng)過試驗加以證實。無菌工藝：是藥品到達無菌要求另外一個方式，指對藥品各個組成個別，如原料、包裝材料分別經(jīng)過滅菌處理，而后再極高潔凈環(huán)境下進行灌裝和密封。產(chǎn)品在最終容器中不做最終滅菌處理。滅菌：使之到達無菌狀態(tài)方法，通常是指殺滅或除去全部活微生物（包含繁殖體和芽孢）滅菌工藝：指經(jīng)過適當物理或化學伎倆，將一定數(shù)量活性微生物完全殺滅，而且使其生命活動不可逆轉(zhuǎn)過程。是藥品到達無菌要求方式之一。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第25頁無菌確保工藝注射劑到達無菌兩種方式--除菌工藝：最終滅菌注射劑

--無菌操作：非最終滅菌注射劑藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第26頁兩種方式比較無菌生產(chǎn)工藝局限

--

通常無菌確保水平(10-3至10-6)--影響原因多最終滅菌工藝優(yōu)點

--賦予產(chǎn)品更高無菌確保水平

--生產(chǎn)中可變素少，出現(xiàn)偏差概率低--幾乎能殺滅產(chǎn)品中全部微生物藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第27頁版藥典和美國藥典、歐洲藥典一樣，都將最終滅菌產(chǎn)品無菌確保要求要求為微生物污染概率不超出百萬分之一。而采取無菌制造工藝，即非最終滅菌產(chǎn)品，其無菌確保水平則為微生物污染概率不超出千分之一，要比前者相差3個數(shù)量級。最終滅菌工藝－無菌確保值大于6--滅菌F0值通常大于8--特定條件下F0值可低于8非最終滅菌工藝－無菌確保值大于3--采取無菌灌裝工藝，灌封后適當加熱以提升無菌確保水平（個別小水針）

--采取無菌工藝分裝，灌封后完全不加熱（凍干粉針和無菌分裝粉針）

兩類無菌確保工藝藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第28頁藥品生產(chǎn)防污染辦法劃分潔凈等級：100級、10000級、

100000級、300000級嚴格更衣程序：一更、二更、三更消毒和滅菌藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第29頁滅菌法分類

提升藥品制劑安全性保護制劑穩(wěn)定性確保制劑臨床療效目標滅菌法物理滅菌法化學滅菌法無菌操作法藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第30頁物理滅菌法利用蛋白質(zhì)與核酸含有遇熱、射線不穩(wěn)定特征，采取加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物技術稱為物理滅菌法。1.干熱滅菌法：火焰滅菌法、干熱空氣滅菌法2.濕熱滅菌法：熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法、低溫間歇滅菌法3.濾過除菌法：0.22μm、G6垂熔玻璃濾器4.射線滅菌法：輻射滅菌法、微波滅菌法、紫外線滅菌法藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第31頁物理滅菌法方法主要技術參數(shù)應用特點干熱滅菌藥典要求180℃，1h或160-170℃，2-4h穿透力弱，溫度不易均勻，溫度高，不適于大個別藥品濕熱滅菌熱壓滅菌98kPa(1kg/cm2),15-20min穿透力強，效果可靠，適用廣流通蒸汽100℃，30-60min不能殺滅細菌芽胞低溫間歇60-80℃，1h+室溫24h，重復操作3次以上適于必須加熱滅菌而又不耐高溫者；時間長，效果不理想；須加抑菌劑藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第32頁物理滅菌法

紫外線滅菌

200-300nm,254nm最強

用于空氣滅菌和表面滅菌；效果與微生物敏感性相關，對酵母或霉菌力弱

微波滅菌

2450MHz,3-6min

強烈熱效應；快速高效，適于熱不穩(wěn)定者

γ射線

60Co；穿透力強；

輻射滅菌

β射線

由電子加速器產(chǎn)生

；穿透力弱，滅菌效果差。

不升高溫度；設備費用高

輻射能引發(fā)一些藥品pH值、含量、活性等改變，一些制品不宜選取。

藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第33頁熱空氣滅菌柜控制面板

滅菌柜門

搬運車

滅菌柜外殼

活動格車

使用前認真檢驗設備完好性滅菌時須先將滅菌器中冷空氣排出，以確保最正確滅菌效果滅菌時間應從待滅菌物品抵達預定溫度時算起滅菌完成后停頓加熱，待壓力表降至0，放汽、開啟滅菌器，物品溫度降至80℃以下時才能將滅菌器門全部開啟操作注意事項藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第34頁影響濕熱滅菌原因待滅菌產(chǎn)品中含有微生物種類和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品包裝形式待滅菌產(chǎn)品裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設備藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第35頁影響濕熱滅菌原因蒸氣性質(zhì)蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第36頁影響濕熱滅菌原因藥品性質(zhì)和滅菌時間滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長。藥品被破壞可能性愈大。標準：在到達有效滅菌前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。其它介質(zhì)pH值介質(zhì)營養(yǎng)成份中性最耐熱堿性次之酸性最弱營養(yǎng)高抗熱性強藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第37頁紫外線殺菌效果藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第38頁三、化學滅菌法系指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅方法。--殺菌劑是指對微生物含有觸殺作用化學藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。--殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。--殺菌效能決定于微生物種類與數(shù)量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑性質(zhì)等。1.氣體滅菌法：

環(huán)境消毒和不耐熱醫(yī)用器具、設備和設施等消毒，亦用于粉末注射劑消毒。環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸。2.藥液滅菌法：

該法常作為其它滅菌法輔助辦法，適合用于皮膚、無菌器具和設備消毒。消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第39頁環(huán)氧乙烷無色醚樣臭味氣體，沸點10.8℃，沸點以下為無色透明液體，比重0.882，溶于水。擴散穿透能力強，屬廣譜殺菌劑；用于對熱敏感藥品等滅菌；時間長，費用貴。過氧乙酸0.5%溶液用于空氣（噴霧30ml/m3）等消毒，臨用前配制本品廣譜、高效、速效，毒性低，苯酚（石炭酸）

3～5%地面、墻壁噴撒甲酚皂溶液（來蘇爾）

5～100%地面、墻壁噴撒40%甲醛溶液（福爾馬林）20ml/m3加熱蒸發(fā),6～12h粘膜強烈刺激乳酸1ml/m3加熱蒸發(fā)0.5～1h無毒苯扎溴銨1/1000～1/溶液噴撒--丙二醇1ml/m3加熱蒸發(fā)不揮發(fā)，不易燃藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第40頁制藥工業(yè)常見滅/除菌方式熱力滅菌濕熱滅菌(118-134oC)–蒸汽、過熱水干熱滅菌(160-320oC)–熱空氣氣體滅菌–環(huán)氧乙烷離子幅射滅菌–幅射或電子束幅射過濾除菌法

–過濾名義孔徑<=0.2μm藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第41頁最終滅菌產(chǎn)品無菌標準經(jīng)過物理/生物學方法證實，單位產(chǎn)品內(nèi)微生物存在概率不超出百萬分之一(即批產(chǎn)品污染概率不超出百萬分之一).可實現(xiàn)參數(shù)放行美國：濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷、輻射滅菌歐洲：濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌中國：廣州百特醫(yī)療用具有限企業(yè)、無錫華瑞藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第42頁實現(xiàn)無菌要求標準伎倆熱穩(wěn)定性產(chǎn)品(過分殺滅)美國產(chǎn)品滅菌工藝F0值不低于12分鐘;歐盟

121℃×15分鐘熱敏感性產(chǎn)品控制產(chǎn)品在滅菌前帶菌量產(chǎn)品滅菌工藝F0值不低于8分鐘.藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第43頁滅菌程序開發(fā)與設計依據(jù)滅菌前帶菌量進行設計基于對滅菌前產(chǎn)品所含微生物耐熱特征和數(shù)量以及產(chǎn)品熱穩(wěn)定性滅菌后產(chǎn)品污染概率須小于10-6。過分殺滅法基于工藝程序能殺滅愈加耐熱微生物，而且再加上一定安全系數(shù)；理論上對生物指示劑孢子殺滅能力到達10-12。將二者相結(jié)合兼顧產(chǎn)品熱穩(wěn)定性和無菌要求。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第44頁滅菌工藝與滅菌前微生物控制關系滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類別過分殺滅F0≥12低，無須每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無菌確保值≥6殘余概率F0≥8高，應每批監(jiān)控污染菌，盡可能加入除菌過濾器，應有原料微生物標準F0<8很高，必須采取除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過濾前污染菌），監(jiān)控每批灌裝區(qū)環(huán)境非最終滅菌工藝（無菌生產(chǎn)工藝）無菌確保值≥3藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第45頁最終滅菌產(chǎn)品無菌確保主要步驟產(chǎn)品無菌確保無菌確保管理體系滅菌工藝滅菌前微生物污染包裝密封性滅菌設備二次污染滅菌工藝驗證原料設備和生產(chǎn)過程生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)時限藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第46頁原材料和內(nèi)包裝材料風險：可造成產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控產(chǎn)生原因--供給商質(zhì)量確保不完善--注射用水系統(tǒng)設計或管理不完善辦法--采購標準控制原輔料微生物程度--供給商均按SOP要求經(jīng)過嚴格篩選--每批檢驗微生物含量，嚴格管理倉儲條件--輸液瓶定點采購，熱塑封裝，預防淋濕和昆蟲污染--注射用水80℃以上高速循環(huán)，按照SOP對總回水口每日取樣，對其它使用點每七天循環(huán)檢驗微生物和內(nèi)毒素藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第47頁控制滅菌前各工序風險：滅菌前微生物失控，超出已驗證滅菌工藝范圍，造成滅菌不徹底原因：--設備清潔、消毒不妥--包裝容器清洗不妥--生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入--關鍵設備偏差--殘留微生物在適宜條件下繁殖藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第48頁辦法（監(jiān)控）--制訂滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標準--SOP確保滅菌前微生物含量樣品代表性--樣品應反應最差情況--年度質(zhì)量回顧可反應整體情況辦法（設備清潔）--計算機管理設備狀態(tài)--經(jīng)驗證CIP和SIP程序由計算機控制關鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門開閉，蒸汽溫度，壓力等SOP詳細要求各種生產(chǎn)計劃模式下CIP、SIP周期與使用期。控制滅菌前各工序藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第49頁辦法（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成污染）--符合歐盟動態(tài)標準潔凈區(qū)備料和配液為C級；灌裝為C級背景下局部A級壓蓋為C級A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每七天監(jiān)測--HVAC系統(tǒng)由計算機控制恒風量送風--每年2次DOP測試--計算機自動配液與灌裝，最大程度降低人員接觸原料機會控制滅菌前各工序藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第50頁辦法（工藝和關鍵設備偏差）--控制各步驟時限--選取國際著名廠商藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證--發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品--SOP明確要求了發(fā)生諸如停電、通風系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生情況超標等偏差后應采取對應辦法。--洗瓶設備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。控制滅菌前各工序藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第51頁風險評定--對每年數(shù)千個滅菌前微生物檢驗結(jié)果回顧性評價，能夠證實風險得到了有效控制--生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價證實潔凈環(huán)境情況良好--關鍵生產(chǎn)設備得到良好維護極少發(fā)生偏差控制滅菌前各工序藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第52頁控制生產(chǎn)操作風險：滅菌不完全或過分滅菌二次污染已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混同后果：達不到無菌確保要求原因--統(tǒng)計儀表故障，關鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真--熱交換器泄漏，造成熱傳遞介質(zhì)染菌--管理不妥藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第53頁辦法--開啟滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗使用期內(nèi)。--滅菌全過程處于自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員監(jiān)督之下。--天天對冷卻用注射用水取樣檢驗微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測?？刂粕a(chǎn)操作藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第54頁辦法（預防混同）--整個滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離--采取能預防未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車裝置。--待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。--在每個滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。--滅菌結(jié)束后產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計數(shù)。封簽解封由雙人負責。--嚴格物料平衡。采取自動化滅菌車裝載與卸載設備，最大程度地防止人員操作帶來風險?？刂粕a(chǎn)操作藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第55頁燈檢與包裝風險：存在極少密封破壞產(chǎn)品后果：個別產(chǎn)品污染微生物原因：包裝材料缺點，意外撞擊，猛烈變溫管理辦法--對粗洗后玻璃瓶逐瓶進行燈檢，將有缺點剔除--產(chǎn)品逐瓶燈檢，將有缺點產(chǎn)品剔除--燈檢工經(jīng)培訓考評。燈檢工定時接收視力檢驗。--燈檢工每連續(xù)燈檢40-60分鐘后，眼睛必須休息10分鐘--燈檢合格產(chǎn)品均采取泡塑材料和外紙箱進行保護。外包裝通過嚴格跌落試驗，確保其對產(chǎn)品保護作用。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第56頁產(chǎn)品密封系統(tǒng)風險--產(chǎn)品包裝密封存在缺點，無法確保產(chǎn)品在使用期內(nèi)密封完好性后果：產(chǎn)品無菌得不到確保原因：包裝密封材料和密封方法設計不合理管理辦法--膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供給商經(jīng)過定時審計。--抽樣監(jiān)測軋蓋后鋁蓋鈕力矩，應符合標準。--在密封系統(tǒng)部件發(fā)生變更時，必須評定其對密封系統(tǒng)完好性影響，必要時重新進行密封完好性驗證。--密封系統(tǒng)密封完好性經(jīng)過驗證：符合美國針劑協(xié)會（PDA）和美國USP相關專論要求。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第57頁管理和操作人員風險：各種人為差錯原因：培訓，經(jīng)驗，責任心管理辦法--嚴格招聘制度和多層次培訓計劃。--20年來符合國際先進GMP無菌藥品生產(chǎn)實際經(jīng)驗。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊伍非常穩(wěn)定--對關鍵作業(yè)實施雙重復核機制。制訂質(zhì)量相關文件管理制度。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第58頁風險：遺漏關鍵控制點后果：--對所出現(xiàn)偏差不能進行正確判斷和處理。--無菌質(zhì)量不合格產(chǎn)品被錯誤地評判為合格產(chǎn)品而放行上市原因--缺乏科學合理質(zhì)量評價程序。--對偏差處理程序和組織架構欠缺科學合理性管理辦法--嚴格質(zhì)量評價程序：批生產(chǎn)統(tǒng)計必須經(jīng)過各工段長和生產(chǎn)工藝工程師審核；中間控制統(tǒng)計、質(zhì)量檢驗統(tǒng)計必須經(jīng)對應責任人審核。在此基礎之上，QA質(zhì)量評價員、質(zhì)量管理室主任對批生產(chǎn)和控制統(tǒng)計進行雙重審核。--設計了科學合理批評價統(tǒng)計表--全部偏差均經(jīng)微生物教授審核；如與無菌質(zhì)量相關，必須成立包含微生物教授在內(nèi)教授組對偏差進行調(diào)查，撰寫偏差調(diào)查匯報，質(zhì)量總監(jiān)依據(jù)調(diào)查匯報意見決定產(chǎn)品是否放行。--質(zhì)量評價人員資質(zhì)和經(jīng)驗無菌質(zhì)量管理體系藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第59頁無菌質(zhì)量管理體系風險：--對影響藥品無菌質(zhì)量相關原因不能實施科學有效管理。--在生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程中產(chǎn)生失控偏差后果--不能連續(xù)穩(wěn)定地確保產(chǎn)品無菌質(zhì)量--對所出現(xiàn)偏差，不能準確判別和處理--無菌質(zhì)量不合格產(chǎn)品被放行上市原因--包含組織機構和體系文件在內(nèi)管理體系設計不合理--缺乏科學合理資源配置管理辦法--組織機構合理。生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員素質(zhì)高，能力強。質(zhì)量總監(jiān)掌握最終產(chǎn)品放行權。--質(zhì)量管理體系文件以產(chǎn)品無菌風險分析-風險預防為基礎。如變更管理、偏差管理、質(zhì)量風險管理、參數(shù)放行基礎標準、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧、GMP自檢、供給商質(zhì)量審計和確認、滅菌工藝驗證等等。--微生物教授參加質(zhì)量決議。--配置先進微生物學儀器，聘用了含有足夠?qū)I(yè)知識和豐富經(jīng)驗微生物學專業(yè)人員。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第60頁非最終滅菌工藝無菌灌裝工藝是降低、消除造成污染各種可能性

環(huán)境、原料、生產(chǎn)過程、設備、人員衛(wèi)生、質(zhì)量管理體系無菌作業(yè)區(qū)環(huán)境控制--良好設計廠房－空調(diào)凈化系統(tǒng)－工藝布局--動態(tài)監(jiān)控環(huán)境和人員微生物污染計劃和方法--連續(xù)或間歇塵埃粒子計數(shù)儀、浮游菌采集儀--環(huán)境和人員清潔、消毒SOP--定時檢驗、維護、驗證空調(diào)凈化系統(tǒng)--高效過濾器泄漏率測試儀--對環(huán)境偏差調(diào)查、恢復方法與辦法--對污染菌判別－API微生物種判別系統(tǒng)藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第61頁生產(chǎn)過程控制

--非無菌生產(chǎn)過程-控制微生物污染為目標-嚴格原料微生物標準-嚴格控制微生物污染，制訂除菌過濾前微生物污染水平程度標準-控制藥液存放溫度和時間-藥液取樣、污染菌判別--無菌生產(chǎn)過程－預防污染為目標-對進入無菌區(qū)物料充分滅菌－消除污染源藥液，包裝材料，生產(chǎn)設備、管道和零件，生產(chǎn)工具和清潔工具，人員防護設備-全部滅菌設備和滅菌工藝都經(jīng)過驗證--采取加熱為最終保障工藝：加熱前產(chǎn)品取樣（菌檢和80度耐熱性測試）--設備：全部接觸經(jīng)除菌過濾藥液設備都經(jīng)過清潔和滅菌驗證--人員衛(wèi)生：-防止人員直接接觸除菌后藥液、容器-預防人員活動干擾層流--生產(chǎn)過程必須定時經(jīng)過培養(yǎng)基灌裝驗證：證實生產(chǎn)體系可靠性非最終滅菌工藝藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第62頁最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)分最終滅菌產(chǎn)品配制、灌裝都是有菌操作，能夠在同一區(qū)域進行；非最終滅菌產(chǎn)品配制是有菌操作，而灌裝是無菌操作，二者不能在同一區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品因為無菌確?？孔罱K滅菌來確保，風險性相對較??；非最終滅菌產(chǎn)品無菌確保包括變量較多，藥品、工器具、包裝容器要分別經(jīng)過不一樣方法滅菌，然后用無菌操作技術組合在一起，每個過程都可能出現(xiàn)差錯，風險性較大最終滅菌產(chǎn)品在灌裝前，藥品、工器具、包裝容器都不是無菌，含有較低生物負荷；而非最終滅菌產(chǎn)品在灌裝前，上述物品都必須到達無菌要求，然后組合在一起。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第63頁小結(jié)滅菌工藝確實定應綜合考慮被滅菌物品性質(zhì)、滅菌方法有效性和經(jīng)濟性，滅菌后物品完整性和穩(wěn)定性等原因。滅菌產(chǎn)品無菌確保并不能依賴于最終產(chǎn)品無菌檢驗，而取決于生產(chǎn)過程中采取合格滅菌工藝、嚴格GMP管理和良好全方面質(zhì)量確保體系。只要產(chǎn)品允許，應盡可能選取最終滅菌法。若不適用最終滅菌法，可選取過濾除菌法或無菌工藝到達無菌確保要求。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第64頁無菌操作潔凈室含義潔凈室是需要對塵粒及微生物含量進行控制房間（區(qū)域），該房間（區(qū)域）建造結(jié)構、裝備及使用不但能夠截留粒子而且會盡可能地降低粒子向該房間（區(qū)域）介入，可依據(jù)需要對該房間（區(qū)域）溫度、濕度以及壓差等參數(shù)進行控制。潔凈室對藥品生產(chǎn)意義。藥品，尤其是靜脈注射藥品，必須確保不受微生物污染。懸浮在空氣中微生物大都依附在塵埃粒子表面，隨空氣進入潔凈室，若不除塵控制微生物粒子，藥品質(zhì)量就難于確保；藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生各種粉塵必須除去，以預防藥品交叉污染和污染大氣環(huán)境。藥品生產(chǎn)中也會產(chǎn)生有害、高溫、高濕氣體，需要及時排除，以確保生產(chǎn)人員健康，確保生產(chǎn)不受影響，確保產(chǎn)品質(zhì)量。調(diào)整控制空氣至適當溫度和濕度，不但是為生產(chǎn)人員提供舒適生產(chǎn)勞動環(huán)境，而且也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量確保需要?？傊疂崈羰遥▍^(qū)）對藥品生產(chǎn)工藝環(huán)境潔凈度、溫度、相對濕度、預防藥粉交叉污染、空氣排放及操作人員保護等方面提供了保障，確保了生產(chǎn)人員健康，確保了產(chǎn)品質(zhì)量，確保了大氣環(huán)境不被污染。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第65頁廠房及設施要求潔凈區(qū)等級分類對照表WHO（GMP）習慣分類美國（209E）ISO/TC（209）中國（GMP）A100（單向流）M3.5ISO5—B100（非單向流）M3.5ISO5100C10000M4.5ISO710000D100000M6.5ISO8100000————300000藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第66頁廠房及設施要求WHOGMP標準

等級靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/立方米最大允許粒子數(shù)/立方米0.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作要求不作要求藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第67頁廠房及設施要求WHOGMP微生物指標等級空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第68頁廠房及設施要求中國GMP（1998修訂）潔凈級別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小時)10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第69頁A級：高風險操作區(qū)，如：無菌灌裝區(qū)，滅菌后內(nèi)包裝容器暴露區(qū)域及無菌裝配/連接操作區(qū)域。通常見層流操作來維護該區(qū)環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。B級：指A級區(qū)所處背景區(qū)域。C級和D級：指生產(chǎn)無菌產(chǎn)品過程中主要程度較次輔助操作區(qū)，除菌前藥液配制，容器具處理、包裝材料清洗等區(qū)域。無菌產(chǎn)品潔凈等級確實定藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第70頁各種藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度要求藥品種類潔凈等級可滅菌小容量注射劑(<50ml)濃配、初濾：100000級稀配、精濾、灌封：10000級可滅菌大容量注射劑(>50ml)濃配：100000級稀配、濾過非密閉系統(tǒng)：10000級密閉系統(tǒng)：100000級灌封：局部100級非最終滅菌無菌藥品及生物制品配液不需除菌濾過：局部100級需除菌濾過：局部10000級灌封、分裝、凍干、壓塞：局部100級軋蓋：10000級藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第71頁無菌操作和有菌操作應分開，無菌操作區(qū)（無菌分裝）應為獨立區(qū)域（A/B等級）無菌操作區(qū)設計時應確保從外部能觀察到里面全部操作，以降低人員無須要進入無菌操作區(qū)不得設置水池及地漏無菌操作間對相鄰操作間應一直保持正壓不一樣階段更衣應分開，更衣室、物料緩沖間通常設連鎖或報警裝置，有可能最好將進入和離開潔凈區(qū)更衣間分開設置。全部容器、工器具必須經(jīng)滅菌處理后方可進入無菌萬級區(qū)，使用消毒劑也必須經(jīng)除菌過濾膠塞、西林瓶必須滅菌后方可進入無菌灌裝間廠房及設施要求藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第72頁除菌過濾器通常采取2級串聯(lián)方式使用除非傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌器）外，傳送帶不得穿越A級（或B級）區(qū)與低等級區(qū)隔離墻。生產(chǎn)設備及輔助裝置設計和安裝方式，應便于在潔凈區(qū)外操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌設備，應盡可能在完全裝配后進行滅菌。為了控制無菌操作區(qū)潔凈度，應對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，有條件可對微粒進行動態(tài)監(jiān)測可能時應采取隔離操作技術，以最大程度降低操作人員影響，百級層流應安裝隔簾，以確保操作面上方氣流處于單向流狀態(tài)。廠房及設施要求藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第73頁廠房布局和建造（無菌萬級區(qū)與非無菌萬級區(qū)是否分開）潔凈度等級標準（依據(jù)產(chǎn)品工藝要求和滅菌方式確定）關鍵操作區(qū)空氣流向（無菌百級保持單向流）潔凈區(qū)壓差（無菌確保度要求高房間要保持相對正壓）潔凈區(qū)清潔和消毒（消毒方式和消毒周期）環(huán)境監(jiān)控（監(jiān)測周期和標準）HVAC系統(tǒng)維護和監(jiān)控廠房與設施檢驗關鍵點藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第74頁注射劑車間設計基礎要求

1）位置要求：空氣潔凈，環(huán)境應寬大，無泥土外露，有草坪，不種花，遠離馬路，在下風口2）房間布局：走向合理，人流物流嚴格分開潔凈室與非潔凈室間設置緩沖設施潔凈度高房間布置在內(nèi)側(cè)或中心位置車間設計要考慮原輔料外包裝處理，原輔料中間體半成品貯存，設備及器具清潔問題3）內(nèi)部結(jié)構：墻壁平直，無縫隙，無死角，無顆粒脫落，天棚呈弧形線路管道內(nèi)埋，墻壁與天棚、地板、連接處呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蝕，地漏設置能防污染，100級不設地漏門光滑，關閉嚴密，開啟方向朝向潔凈度高房間藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第75頁凍干粉針劑車間設計普通性關鍵點1.凍于粉針劑生產(chǎn)工序包含：洗瓶及干燥滅菌、膠塞處理及滅菌、鋁蓋洗滌及滅菌、分裝加半塞、凍于、軋蓋、包裝等。按GMP要求其生產(chǎn)區(qū)域空氣潔凈度等級分為100級、1萬級和10萬級。其中料液無菌過濾、分裝加半塞、凍干、凈瓶塞存放為100級或1萬級環(huán)境下局部100級即為無菌作業(yè)區(qū)，配料、瓶塞精洗、瓶塞干燥滅菌為1萬級，瓶塞粗洗、軋蓋為10萬級環(huán)境。2.車間設汁力爭布局合理，遵照人、物流分開標準，不交叉返流。進入車間人員必須經(jīng)過不一樣程度凈化程序分別進入100級、1萬級和l0萬級潔凈區(qū)．進入100級區(qū)人員必須穿戴無菌工作服，洗滌滅菌后無菌工作服在100級層流保護下整理。無菌作業(yè)區(qū)氣壓要高于其也區(qū)域，應盡可能把無菌作業(yè)區(qū)布置在車間中心區(qū)域，這么有利于氣壓從較高房間流向較低房間。3.輔助用房布置要合理，清潔工具間、容器具清洗間宜設在無菌作業(yè)區(qū)外，非無菌工藝作業(yè)崗位不能布置在無菌作業(yè)區(qū)內(nèi)。物料或其它物品進入無菌作業(yè)區(qū)時，應沒置供物料、物品消毒或滅菌用滅菌室或滅菌設備。洗滌后容器具應經(jīng)過消毒或滅菌處理方能進入無菌作業(yè)區(qū)。4.車間設置凈化空調(diào)和舒適性空調(diào)系統(tǒng)可有效控制溫、濕度；并能確保培養(yǎng)室溫、濕度要求；控制區(qū)溫度為18～26℃，相對濕度為45％～65％。各工序需安裝紫外線燈。5.若有活菌培養(yǎng)如生物疫苗制品凍干車間，則要求將潔凈區(qū)嚴格區(qū)分為活菌區(qū)與死菌區(qū)，并控制、處理好活菌區(qū)空氣排放及帶有活菌污水。6按照GMP規(guī)則要求布置純水及注射用水管道。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第76頁水針針劑車間設計普通性關鍵點

生產(chǎn)環(huán)境分為三個區(qū)域：普通生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)、1萬級潔凈區(qū)。普通生產(chǎn)區(qū)包含安瓿外清處理、半成品滅菌檢漏、異物檢驗、印包等；10萬級潔凈區(qū)包含物料稱量、濃配、質(zhì)檢、安瓿洗烘、工作服洗滌等；1萬級潔凈區(qū)包含稀配、灌封，且灌封機自帶局部100級層流。潔凈等級高區(qū)域相對于潔凈等級低區(qū)域要保持5～10Pa正壓差。如工藝無特殊要求，普通潔凈區(qū)溫度為18～26℃，相對濕度為45％～65％。各工序需安裝紫外線燈。人、物流分開標準。人員在進入各個等級生產(chǎn)車間時，要先更衣，不一樣等級生產(chǎn)區(qū)需有對應等級更衣凈化辦法。生產(chǎn)區(qū)要嚴格按照生產(chǎn)工藝流程布置，各個等級相同生產(chǎn)區(qū)相對集中，潔凈等級不一樣房間相互聯(lián)絡中設置傳遞窗或緩沖間，使物料傳遞路線盡可能短捷、順暢。物流路線一條線是原輔料，物料經(jīng)過外清處理，進行濃配、稀配；另一條線是安瓿瓶，安瓿經(jīng)過外清處理后，進入洗灌封聯(lián)動線清洗、烘干．兩條線匯聚于灌封工序。灌封后安瓿再經(jīng)過滅菌、檢漏、擦瓶、異物檢驗，最終外包成整個生產(chǎn)過程。廠房內(nèi)設置與生產(chǎn)規(guī)模相適應原、輔材料，半成品、成品存放區(qū)域，且盡可能靠近與其聯(lián)絡生產(chǎn)區(qū)域，降低運輸過程中混雜與污染。存放區(qū)域內(nèi)應安排待驗區(qū)、合格品區(qū)和不合格品區(qū)；貯料稱量室，要有利于包含空調(diào)風管在內(nèi)公用管線布置。車間內(nèi)地面普通做耐清洗環(huán)氧自流坪地面，隔墻采取輕質(zhì)彩鋼板，墻與墻、墻與地面、墻與吊頂之間接縫處采取圓弧角處理，不得留有死角。水針生產(chǎn)車間需要排熱、排濕房間有濃配間、稀配間、工具清洗間、滅菌間、洗瓶間、潔具室等，滅菌檢漏需考慮通風。公用工程包含給排水、供氣、供熱、強弱電、制冷通風、采暖等專業(yè)設汁應符合GMP標準。

藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第77頁潔凈室（區(qū)）送風量和換氣次數(shù)送風量計算：亂流潔凈室送風量=潔凈室容積×換氣次數(shù)換氣次數(shù)：10000級潔凈室換氣次數(shù)n≥25次/h100000級潔凈室換氣次數(shù)n≥15次/h；300000級潔凈室換氣次數(shù)n≥12次/h；

換氣次數(shù)要求應依據(jù)熱平衡及風量平衡計算，加以驗證。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第78頁潔凈室（區(qū)）內(nèi)個別參數(shù)控制要求項目標準要求材料及裝修標準潔凈室內(nèi)表面應平整、光滑、無裂逢、接口嚴密、無顆粒脫落、防霉、防靜電、防止眩光并耐受清洗和消毒、墻壁與地面交界處宜成弧形或采取其它方法，在降低灰塵積聚和便于清潔。溫度溫度與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應，無特殊要求時，溫度應控制在18-26℃。濕度濕度與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應，無特殊要求時，溫度應控制在45～65%。照明主要工作室照度宜為300lx，對照度有特殊要求生產(chǎn)部位要設置局部照明。壓差空氣潔凈等級不一樣相鄰房間之間靜壓差應大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣靜壓差大于10帕并應有指示壓差裝置。噪聲動態(tài)測試時室內(nèi)噪聲級應≤70dBA;空態(tài)測試時亂流潔凈室宜≤60dBA，層流潔凈室應≤65dBA。新風量進入潔凈室空氣必須經(jīng)凈化處理，潔凈室內(nèi)應供給新風量，其數(shù)值應取以下風量中最大值：①亂流潔凈室總送風量10%，平流潔凈室總送風量2%；②賠償室內(nèi)排風和保持室內(nèi)正壓值所需新風量；③確保室內(nèi)每人每小時新風量≥40m3。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第79頁污染潔凈室（區(qū)）潔凈度原因來自外部污染物質(zhì)。1.大氣污染2.大氣中微生物潔凈室內(nèi)污染源主要來自四個方面：1.大氣中含塵、含菌、凈化空調(diào)系統(tǒng)中新風帶入塵粒和微生物；2.作業(yè)人員發(fā)塵；3.建筑圍護結(jié)構、設施產(chǎn)塵，這里包含墻、頂棚、地面和一些裸露管線產(chǎn)塵；4.設備及產(chǎn)品生產(chǎn)過程產(chǎn)塵。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第80頁室內(nèi)發(fā)生污染空氣主要物質(zhì)污染發(fā)生源粒狀污染物有害氣體備注人體粉塵、皮屑、污垢、細菌、纖維、化裝品體臭、CO2、氨、水蒸氣吸煙粉塵（焦油、尼古丁等）二甲基硝酸銨等CO、CO2、NO、NO2、甲醛、丙烯醛、碳氫化合物在潔凈室內(nèi)禁止吸煙，在普通空調(diào)房間內(nèi)也不宜吸煙辦公設備紙張、家俱纖維及塵粒臭氧、氨、溶劑積類（VOC）機械運轉(zhuǎn)設備轉(zhuǎn)動設備磨損粉塵、纖維、碳化油脂等潤滑油揮發(fā)物燃燒器具煙塵CO、CO2、SO2、NO2、碳氫化合物等建筑材料細菌、霉菌、壁虱、石棉纖維、玻璃纖維、粉塵等甲醛、氡氣、溶劑、粘接劑中有機溶劑揮發(fā)物（VOC）清洗、滅菌材料噴射劑（氟化碳氫化合物）、殺菌劑、防霉劑、溶劑、洗滌劑揮發(fā)物藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第81頁人員與室內(nèi)空氣污染作業(yè)人員發(fā)塵量潔凈室內(nèi)塵源，主要來自生產(chǎn)工藝設備運轉(zhuǎn)發(fā)塵，產(chǎn)品和材料運輸過程中發(fā)塵，潔凈室內(nèi)建筑內(nèi)表面等發(fā)塵和人員產(chǎn)塵。來自生產(chǎn)設備運轉(zhuǎn)中塵粒有可經(jīng)過局部排風裝置排除；按潔凈室管理要求，產(chǎn)品和材料均應進行清潔，在運輸過程中發(fā)塵量與人體發(fā)塵量相比是極少；潔凈室內(nèi)表面只要嚴格按要求進行清掃、清潔，其發(fā)塵量也可控制到極少。潔凈室塵源主要來自操作人員發(fā)塵，即使按“人凈程序”進行了人身凈化，潔凈室內(nèi)人員產(chǎn)塵仍是主要污染源。在潔凈生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)，工作人員發(fā)塵量多少與其穿著潔凈工作服種類、形式和潔凈服著裝材質(zhì)類型相關，與工作人員在潔凈室內(nèi)活動、動作幅度等原因相關。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第82頁作業(yè)人員發(fā)塵量（一）［粒/(人·min)，≥0.5μm］作業(yè)人員不一樣行為發(fā)塵量

人員動作普通工作服潔凈工作服分套型全套型立3390001130005580坐30117420臂上下運動298000029800018600上體前屈224000053800024200臂自由運動224000029800020600頭部運動63100015100011000上體轉(zhuǎn)動85000026600014900屈身31060500037400踏步280000086100044600步行290101000056000藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第83頁作業(yè)人員不一樣動作發(fā)塵量

(二)作業(yè)人員不一樣行為發(fā)塵量

動作≥0.3μm塵粒數(shù)（pc/min)動作≥0.3μm塵粒數(shù)(pc/min)站立或坐著100000以0.9m/s速度走動5000000手、前臂、頭、頸動500000以1.5m/s速度走動7500000整個手臂、上身、頭、頸動1000000以2.2m/s速度走動10000000坐著站起，或站著坐下2500000藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第84頁不一樣發(fā)式女工作人員發(fā)塵量1×10pc/min(≥0.5μm)

作業(yè)人員不一樣行為發(fā)塵量

動作發(fā)式靜坐起立坐下臂上下動上身前屈蹲下起立踏步綜合動作燙發(fā)2.183174.3781.9329316169卡發(fā)3.5547.66.8315.8481218注試驗者穿一樣潔凈服，做一樣動作；卡發(fā)：頭發(fā)用發(fā)卡別在腦后。藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第85頁人體發(fā)菌量生物潔凈室，包含制藥工業(yè)、生物制品工廠、醫(yī)院手術室等，必須控制人體發(fā)菌量，人體細菌散發(fā)量與服裝、人員活動及場所等原因相關。人體各部位帶菌數(shù)身體部位細菌(個/cm2)身體部位細菌個/g(ml)手100～1000鼻液10000000額10000～100000尿液約100000000頭皮約1000000糞便＞100000000腋下1000000～10000000不一樣衣著、不一樣動作時人體散發(fā)菌量/pc·(人·min)

動作服裝踏步起坐抬臂服裝普通服裝3309(1706~5845)1998(1788~2209)1652（1119～2487）連體式潔凈服770(631~842)630(626～634）--注：踏步頻率為90次/min，起立坐下為20次/min，抬臂為30次/min藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第86頁潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理潔凈室（區(qū)）環(huán)境衛(wèi)生要求

1、按要求清潔消毒：生產(chǎn)場地、走廊、緩沖室、更衣室、生產(chǎn)輔助用房等，做到內(nèi)表面光滑、潔凈、完好；門、窗、各種管道、燈具、風口及其它設施、墻壁與地面交界處等保持潔凈，無浮塵。2、地漏潔凈，己經(jīng)消毒并常保持液封狀態(tài)，蓋嚴上蓋。3、洗手池、器具和潔具清洗池等設施，應里外保持潔凈、無浮塵、垢斑和水跡。4、緩沖室、傳遞柜、傳遞窗等緩沖設施兩扇門不能同時打開，在不工作時，注意關閉傳遞設施門。5、嚴格控制進入潔凈室人數(shù)，僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員及經(jīng)同意人員進入；工作時應關閉操作間門，并盡可能降低出入次數(shù)。

6、潔凈區(qū)內(nèi)操作時，動作要穩(wěn)、輕、少，不做與操作無關動作及無須要交談。

藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第87頁潔凈室（區(qū)）環(huán)境衛(wèi)生要求7、潔凈區(qū)內(nèi)全部物品應定數(shù)、定量、定置，無無須要物品。

8、潔凈區(qū)所用各種器具、容器、設備、工具、臺、椅、清潔工具等均應選取無脫落物、易清洗、易消毒、不生銹、不長霉材質(zhì)，不宜使用竹、木、陶餈、鐵等材質(zhì)。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出架、柜和設備。9、使用后清潔衛(wèi)生工具要及時清洗潔凈、消毒并及時干燥，并置于通風良好潔具清洗間內(nèi)要求位置。用前、用后要檢驗拖布、抺布是否會脫落纖維。不一樣空氣潔凈度等級生產(chǎn)區(qū)使用不一樣清潔工具，二者不能互用。進入無菌室清潔工具需先進行滅菌。清潔劑、消毒劑要定時交替使用。

10、文件、筆等須經(jīng)潔凈處理，進入無菌室物品還須經(jīng)滅菌處理。11、生產(chǎn)過程中廢棄物應及時裝入潔凈不產(chǎn)塵粒容器或口袋中，密閉放在指定地點；并要求，在生產(chǎn)結(jié)束時及時去除出潔凈區(qū)。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第88頁物料衛(wèi)生要求1、投入生產(chǎn)原輔料必須符合藥用標準，不洗即用內(nèi)包裝材料、容器，其生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度等級必須與藥品生產(chǎn)相一致。對能夠重復洗用盛裝容器，應按SOP要求清洗潔凈。2、物料進入生產(chǎn)前，應在拆包間（外包裝清潔處理室）除去第一層外包裝。不能除去外包裝應對包裝抺擦、吸塵等潔凈處理，確保清潔、無塵，進入無菌室物料還需要先進行滅菌。

3、應依據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選取適宜工藝用水；直接與藥品（中間產(chǎn)品）接觸設備、工具、容器、內(nèi)包裝容器最終一次沖洗用水應與生產(chǎn)用水一致。4、應依據(jù)驗證結(jié)果要求對工藝用水監(jiān)測周期，確保工藝用水符合質(zhì)量標準要求。5、與藥品直接接觸干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應經(jīng)凈化處理、符合生產(chǎn)要求。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第89頁生產(chǎn)過程衛(wèi)生要求

1、各車間、工序、崗位、容器、工具、地漏、更衣室、緩沖室、設備等均應按對應清潔操作規(guī)塵進行清潔、消毒。2、各車間、工序、崗位均應制訂定置圖，實施定置管理，保持在生產(chǎn)過程中良好生產(chǎn)秩序。3、生產(chǎn)中使用各種器具、容器應清潔，表面不得有異物、遺留物。容器、工具等使用后馬上按其清潔SOP清洗潔凈,必要時進行消毒，不得有斑跡及清潔劑、消毒劑等殘留。4、生產(chǎn)工作間、流水線、設備、容器等均應有衛(wèi)生狀態(tài)標志。5、每批生產(chǎn)結(jié)束時，應按要求清場。

潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第90頁生產(chǎn)過程衛(wèi)生要求6、潔凈區(qū)生產(chǎn)，必須在凈化空調(diào)系統(tǒng)運得到達自凈后才能開始。（凈化空調(diào)系統(tǒng)正常運行不少于30min。）7、非無菌藥品液體制劑配制、過濾、灌封、滅菌等過程應在要求時間內(nèi)完成。8、中藥提取浸膏（清膏、稠膏）應置密閉容器中冷凍（或陰涼）保留，并要求存放期限。9、原料藥生產(chǎn)時，物料、中間產(chǎn)品、原料藥在廠房或廠房之間流轉(zhuǎn)時應有防止混同與污染辦法，如顯著標識、分隔放置、容器加蓋等。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第91頁設備衛(wèi)生

1、每一批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束,每一天生產(chǎn)結(jié)束必須按標準操作規(guī)程清潔設備。清潔要求做到設備主體清潔，無跑、冒、滴、漏，軸見光、設備見本色；設備周圍無油垢、無油污、無污水、無雜物；2、難以清洗潔凈毒性藥材或重金屬藥材生產(chǎn)使用設備、容器、工具、衡器、管道應按品種專用。3、原料藥生產(chǎn)設備，更換品種時,必須對設備進行徹底清潔。在同一設備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時，如有影響產(chǎn)品質(zhì)量殘留物，更換批次時，也應對設備進行徹底清潔。難以清潔特定類型設備可專用于特定中間產(chǎn)品、原料藥生產(chǎn)或儲存。4、經(jīng)常使用工具、零配件等應存放于指定工具柜內(nèi)，整齊碼放、專員保管。潔凈室內(nèi)使用工具、模具、零配件等應從物流通道進入，并按要求清潔、消毒，入室后定置、整齊碼放于符合潔凈室要求柜內(nèi)。5、潔凈室內(nèi)清掃工具宜采取真空清掃設備，如吸塵機，盡可能不用掃帚，不能使用撣子。6、按標準操作規(guī)程要求清理捕塵裝置、管道系統(tǒng)和集塵器內(nèi)粉塵，注意動作要輕，防止揚起灰塵。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第92頁人員衛(wèi)生

1、穿戴要求：

①依據(jù)各生產(chǎn)區(qū)域要求穿戴工作服，并恪守凈化程序。②穿戴潔凈工作服時，要從上往下穿戴，要對著鏡子檢驗穿戴工作服情況，要求帽子要包蓋全部頭發(fā)，口罩要遮住口鼻、胡須、衣服要拉（扣）好，鞋要趿好，褲頭要束在衣服外等。③在300000級和100000級空氣潔凈度等級潔凈區(qū)工作，每班洗一次潔凈衣褲、帽和口罩；更換品種時，必須換洗工作服；工作鞋每七天最少洗2次。④更換下來工作服應分區(qū)域集中，裝入專用容器中，標識顯著。⑤不一樣顏色、款式工作服（即不一樣區(qū)域、不一樣崗位工作服）不能同時在同一洗衣機內(nèi)洗滌。⑥潔凈工作服應存放在使用工作服潔凈度等級一致保管（柜）中保管。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第93頁人員衛(wèi)生

2、個人衛(wèi)生：

①隨時注意保持個人清潔衛(wèi)生，做到“四勤”；勤剪指甲，勤剪發(fā)剃須，勤換衣服，勤洗澡洗頭。②工作前洗潔凈手，不涂抺化裝品，上崗時不佩戴飾物、手表。③不攜帶個物品進入生產(chǎn)區(qū)，不在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)吃東西及吸煙。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)飲水間要潔凈、整齊，對生產(chǎn)不造成污染。④潔凈室內(nèi)隨時注意保持手清潔，手在消毒以后，不再接觸與工作無關物品，不裸手直接接確藥品及與藥品直接接觸設備、容器表面。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第94頁潔凈室（區(qū)）作業(yè)程序

人員進出潔凈室（區(qū)）標準程序：

人員進入潔凈區(qū)操作人員更衣程序（流程圖）

進脫（穿）普通生產(chǎn)區(qū)工作鞋穿（脫）潔凈工作鞋（拖鞋）脫（穿）普通生產(chǎn)區(qū)工作服洗手穿（脫）潔凈工作服手消毒緩沖間潔凈區(qū)出藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第95頁科學洗手六步法藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第96頁人員培訓和更衣人員環(huán)境控制區(qū)主要微生物污染源

--只有身體健康者方可進入環(huán)境控制區(qū)受訓范圍應包含工作于環(huán)境控制區(qū)全部些人員

--包含生產(chǎn)操作人員、環(huán)境監(jiān)測人員、現(xiàn)場維修人員培訓內(nèi)容--GMP

--無菌工藝基礎原理

--生產(chǎn)和操作程序與產(chǎn)品污染相關性

--基礎知識基礎無菌操作技術

--嚴格執(zhí)行更衣規(guī)范要求

--只能用無菌器具與無菌物料相接觸

--全部活動慢而輕

--人員身體應一直置于層流區(qū)之外

--任何操作方式不得影響產(chǎn)品無菌性藥品生產(chǎn)過程中微生物控制第97頁物料進出潔凈室（區(qū)）標準程序潔