基于靶點的藥物設(shè)計

關(guān)于基于靶點的藥物設(shè)計第1頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月2主要內(nèi)容第2頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月3第一節(jié)概述第3頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月4主要內(nèi)容1.1靶點內(nèi)涵1.2靶點在藥物研究中的意義1.3靶點的研究現(xiàn)狀第4頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月5靶點（target）：具有重要的生理或病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)合位點。

這些生物大分子主要是蛋白質(zhì)，也有一些核酸或其他物質(zhì)。

類型:

基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子1.1靶點內(nèi)涵第5頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月6靶點特征:1.生物大分子;2.有結(jié)合位點;3.這個生物大分子和其他物質(zhì)結(jié)合后發(fā)生結(jié)構(gòu)變化,而且這個變化通常是可逆的;4.這個生物大分子通過結(jié)構(gòu)變化可以發(fā)揮生理和病理的調(diào)節(jié)作用;5.這個物質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的生理效應(yīng)在機(jī)體復(fù)雜調(diào)控體系中占有主導(dǎo)作用。藥物靶點與藥物作用對疾病治療有效，毒副反應(yīng)小。第6頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月71.2靶點在藥物研究中的意義1.是藥物發(fā)現(xiàn)途徑中關(guān)鍵的第一步；2.新穎的靶點意味著新的作用環(huán)節(jié)和機(jī)制，這樣的新藥有較強(qiáng)的競爭力；3.新的靶點也很容易成為競相開發(fā)的眾矢之的。第7頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月81.3靶點的研究現(xiàn)狀治療藥物的靶點約500個45%28%11%5%2%2%7%第8頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月9靶點研究技術(shù)生物信息學(xué)(Bioinformatics)

：利用信息科學(xué)、計算機(jī)科學(xué)等學(xué)科對生物信息進(jìn)行采集、處理、存儲、分析和解釋，闡述生物大分子的存在和價值?；瘜W(xué)信息學(xué)(Chemoinformatics)

：從各種信息源中提取化學(xué)信息數(shù)據(jù)，形成規(guī)則和原理，加速先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。化學(xué)基因組學(xué)（chemicalgenomics）：用小分子化合物與未知生物功能的蛋白質(zhì)相互作用，以確定細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的功能。功能基因組學(xué)（FunctionalGenomics）：又稱后基因組學(xué)（Postgenomics），在基因組或系統(tǒng)水平上全面分析基因的功能，這是在基因組靜態(tài)的堿基序列弄清楚之后轉(zhuǎn)入對基因組動態(tài)的生物學(xué)功能學(xué)研究。第9頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)藥物靶點的發(fā)現(xiàn)和確證

第10頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月11第11頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月122.1藥物靶點的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)途徑：a分子途徑：

臨床樣本、細(xì)胞模型b系統(tǒng)途徑：

臨床患者、動物模型系統(tǒng)途徑距離疾病更為接近，情況更為復(fù)雜。第12頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月13例1：LDL受體的發(fā)現(xiàn)LDL受體：是幾乎所有有核細(xì)胞表面的一種受體蛋白，可以與低密度脂蛋白(LDL)膽固醇結(jié)合，介導(dǎo)LDL被細(xì)胞內(nèi)吞，循環(huán)中70%的LDL在肝臟被攝取并代謝掉。第13頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月14降脂藥物：考來烯胺、考來替泊

作用機(jī)制：增加肝臟LDL受體合成；阻止膽固醇或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇從糞便中排出；促進(jìn)膽固醇降解。第14頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月15一直困擾免疫學(xué)家的問題是，機(jī)體的免疫系統(tǒng)是通過何種方式識別病原微生物，繼而產(chǎn)生免疫應(yīng)答的？這種免疫識別的機(jī)制是什么？例2：Toll樣受體（Toll-likereceptors,TLR）第15頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月16TLR的發(fā)現(xiàn)第16頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月172.2藥物靶點的識別和確證靶點識別：是靶點評價的第一階段，在此過程中發(fā)現(xiàn)那些可能與疾病相關(guān)的分子。正向識別過程（從表型到基因）：疾病——識別哪些靶點與其相關(guān)。逆向識別過程（從基因到表型）：改變某一靶點表達(dá)——觀測疾病相關(guān)現(xiàn)象變化。第17頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月18第18頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月19第19頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月20靶點確證包括：(1)在疾病相關(guān)的細(xì)胞和組織中測定該靶點的表達(dá)情況;(2)調(diào)節(jié)靶點表達(dá)水平,觀察有無相應(yīng)的表型變化;(3)在動物模型上測定靶點與表型的關(guān)系。靶點確證技術(shù)(1)微擾RNA(siRNA)和反義技術(shù)直接對mRNA進(jìn)行調(diào)控；(2)利用肽核酸、鎖核酸、鋅指、核酶在轉(zhuǎn)錄水平上對mRNA進(jìn)行調(diào)控。第20頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月21靶點優(yōu)化多個靶點都對某一疾病表型起決定作用，優(yōu)選出最佳靶點第21頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月222.3藥物靶點研究的主要技術(shù)平臺1.生物信息學(xué)2.基因芯片3.人類遺傳學(xué)基因識別方法4.生化途徑的研究5.基因敲除6.反義技術(shù)第22頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月232.基因芯片在一塊基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探針。當(dāng)溶液中帶有熒光標(biāo)記的核酸序列，與基因芯片上對應(yīng)位置的核酸探針產(chǎn)生互補(bǔ)匹配時，通過確定熒光強(qiáng)度最強(qiáng)的探針位置，獲得一組序列完全互補(bǔ)的探針序列。第23頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月3.人類遺傳學(xué)基因識別方法定位克隆從一種致病基因的染色體定位出發(fā)逐步縮小范圍，最后克隆該基因。系統(tǒng)的定位克隆工作①遺傳學(xué)分析(確定致病基因染色體定位)交換分析、連鎖不平衡分析②分子生物學(xué)分析染色體異常(缺失、易位等)分析、基因文庫的篩選與基因克隆第24頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月254.生化通路途徑的研究5.基因敲除

確定基因和表型之間的關(guān)系

把編碼目標(biāo)蛋白的基因敲除，產(chǎn)生不在表達(dá)該基因的動物，研究該目標(biāo)蛋白的功能。切除部分

---觀察整體---推測功能第25頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月6.反義技術(shù)：根據(jù)核酸雜交原理，針對待研究靶點的核苷酸序列，設(shè)計合成與之互補(bǔ)的DNA寡核苷酸系列。

反義寡聚核苷酸（由7到30個核苷酸組成）與mRNA特異性結(jié)合，阻斷翻譯過程第26頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)

基于靶點的藥物設(shè)計方法第27頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月28主要內(nèi)容3.1基因性靶點及藥物設(shè)計方法3.2機(jī)制性靶點及藥物設(shè)計方法第28頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月29靶點分類：基因性靶點:與疾病特異性相關(guān)的基因或基因產(chǎn)物。

1.這些基因或基因產(chǎn)物帶有變異

2.能引起更高的疾病風(fēng)險

機(jī)制性靶點:通過生物學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，影響某一個分子機(jī)制就足以獲得顯著的治療效果。第29頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月30一、基因性靶點藥物優(yōu)點：1.選擇性強(qiáng)：藥物能選擇性的調(diào)節(jié)疾病相關(guān)基因或基因產(chǎn)物。2.副作用少：對機(jī)體中其他的基因或分子機(jī)制沒有影響。局限：1.患者數(shù)量少：基因變異引起的疾病通常具有種族性和家族性。2.通常疾病都是由多種因素引起的，每個致病基因的作用很小。

第30頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月31針對基因性靶點進(jìn)行藥物設(shè)計的主要流程：確定基因的有效性

基因的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因動物高通量篩選證實原理先導(dǎo)物優(yōu)化1.人類基因組計劃2.后基因組時代

得到小分子化合物

確證機(jī)制試驗在轉(zhuǎn)基因動物體內(nèi)進(jìn)行。

第31頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月32二、機(jī)制性靶點及藥物設(shè)計方法優(yōu)勢：

1.可應(yīng)用于多基因引起的疾病。

2.可應(yīng)用于非基因突變引起疾病。第32頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月33針對機(jī)制性靶點進(jìn)行藥物設(shè)計的主要流程：確定靶點的有效性

靶點的發(fā)現(xiàn)靶點的確證高通量篩選證實原理先導(dǎo)物優(yōu)化疾病狀態(tài)下發(fā)生改變的受體、酶、基因等靶點。

得到小分子化合物

確證機(jī)制試驗在與疾病相關(guān)的動物模型體內(nèi)進(jìn)行。

第33頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月34

步驟：

小結(jié)

第34頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)實例第35頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月36主要內(nèi)容4.1瘦素的研究4.2抗消化性潰瘍藥物的研究4.3治療早老性癡呆藥物的研究第36頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月37

瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)激素,主要由脂肪組織合成,通過受體介導(dǎo),作用于靶組織,抑制食欲并參與調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)等。

肥胖、糖尿病等疾病的發(fā)生與瘦素及其受體功能異常有密切關(guān)系。4.1基因性靶點及藥物設(shè)計實例：瘦素的研究第37頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月381.發(fā)現(xiàn)編碼瘦素的基因1950年，Ingalls等發(fā)現(xiàn)一株近親繁殖的小鼠食欲亢進(jìn)，過度肥胖，其體重可以達(dá)到正常小鼠的3倍，并且患有糖尿病。進(jìn)一步的研究證明，這種小鼠的肥胖是由于一個基因發(fā)生了隱性突變引起的，遂將此基因命名為肥胖基因（ObeseGene，ObGene）。ob基因編碼瘦素（Leptin，LP），是一種在脂肪組織合成分泌的蛋白類激素，主要功能是調(diào)控進(jìn)食、能量及體重。瘦素和其他激素一樣，需要與特異的受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)作用。第38頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月392.ob基因缺陷動物模型確證靶點：67g不注射瘦素注射瘦素大小相同，ob基因缺陷缺乏Leptin引起肥胖35g第39頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月40瘦素的作用㈠通過與神經(jīng)系統(tǒng)的瘦素受體（OB-R）結(jié)合發(fā)揮作用。㈡LP能夠增加有機(jī)體的能量消耗。㈢LP直接作用于脂肪組織消耗體脂。第40頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月41藥物設(shè)計1.瘦素類似物：短肽類物質(zhì)

僅對瘦素基因突變的患者有效。家族性相關(guān)基因缺陷→肥胖2.瘦素增敏劑——蛋白酪氨酸磷酸酶第41頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月42基于癥狀的途徑新藥設(shè)計實例：4.2機(jī)制性靶點及藥物設(shè)計實例：

抗消化性潰瘍藥物的研究第42頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月43第43頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月44

胃酸的分泌機(jī)制第44頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月45針對胃酸機(jī)制進(jìn)行藥物設(shè)計的代表藥物：第45頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月46第46頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月47早老性癡呆癥，又稱阿爾茨海默病（Alzheimer‘sDisease）。是一種以進(jìn)行性認(rèn)知和記憶功能損傷為特征的神經(jīng)退行性疾病。

據(jù)中國阿爾茨海默病協(xié)會2011年的公布調(diào)查結(jié)果顯示，全球有約3650萬人患有癡呆癥，每7秒就有一個人患上此病，平均生存期只有5.9年，是威脅老人健康的“四大殺手”之一。4.3機(jī)制性靶點及藥物設(shè)計實例：

治療早老性癡呆藥物的研究第47頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)于AD的假說神經(jīng)退行性疾病淀粉樣蛋白假說自由基損傷假說鈣離子通道受損假說炎癥反應(yīng)假說膽堿能損害假說第48頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月49基于膽堿能假說的藥物設(shè)計膽堿能假說的提出：乙酰膽堿傳遞的信號與認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶有關(guān)。乙酰膽堿不足，導(dǎo)致患者記憶減退，行為、個性發(fā)生異常。90%AD患者腦內(nèi)缺乏乙酰膽堿。第49頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月50合成地點:軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)均為乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)。乙酰膽堿在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)生物合成。

神經(jīng)沖動使乙酰膽堿釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，產(chǎn)生效應(yīng)。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活,見圖.

A:過渡態(tài)B:乙?；傅?0頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月511.膽堿酯酶抑制劑：這類藥物是治療AD的主要藥物。第一代是他克林，上市較早，有一定效