外來化合物致癌作用及其評價(jià)

外來化合物致癌作用及其評價(jià)第1頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)致癌物的概念及其分類一、致癌物的概念1、化學(xué)致癌物指能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。2、化學(xué)致癌作用指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過程。第2頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月3、直接致癌物有些致癌物可以不經(jīng)過代謝活化就具有活性，稱為直接致癌物。4、前致癌物

大多數(shù)致癌物必須經(jīng)過代謝活化才具有致癌活性，這些致癌物稱為前致癌物。5、近致癌物在活化過程中接近終致癌物的中間產(chǎn)物稱為近致癌物。6、終致癌物經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化最后產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物稱為終致癌物。第3頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類一、化學(xué)致癌物是指具有誘發(fā)腫瘤形成能力的化學(xué)物。第4頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月二、化學(xué)致癌物分類

化學(xué)致癌物的種類繁多,分類方法不盡相同.先介紹常用的分類方法.一、根據(jù)致癌作用分類1、組1對人類是致癌物。

即對人類致癌性充分的。

2、組2對人類是很可能或可能致癌物。3、組2A對人類很可能是致癌物，但對人類致癌性證據(jù)有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。4、組2B對人類可能是致癌物，但對人類致癌性證據(jù)有限，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)也并不充分。5、組3現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類6、組4對人類可能是非致癌物第5頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月二、根據(jù)化學(xué)致癌物作用機(jī)制分類

（一）遺傳毒性致癌物1．直接致癌物這類物質(zhì)絕大多數(shù)是合成的有機(jī)物。包括有內(nèi)酯類如β-丙烯內(nèi)酯等；烯化環(huán)氧化物如1，2，3，4-丁二烯環(huán)氧化物；亞胺類；硫酸酯類；芥子氣和氮芥；活性鹵代烴類等等。第6頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月2．前致癌物前致癌物分為天然和人工合成兩大類。人工合成的主要有：多環(huán)或雜環(huán)芳烴類如苯并（a）芘、3-甲基膽蒽等；單環(huán)芳香胺類如鄰甲苯胺等；雙環(huán)或多環(huán)芳香胺類如聯(lián)苯胺等；喹啉類；硝基呋喃類；硝基雜環(huán)類；烷基肼類等等。

天然物質(zhì)主要有：黃曲霉毒素、環(huán)孢素A、煙草和煙氣、檳榔及酒精性飲料。第7頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月3．無機(jī)致癌物鈾、鐳、氡等可能由于其放射性致癌。鎳、鉻、鈦、錳等金屬及其鹽類可在一定條件下致癌。在無機(jī)致癌物中，有些能損傷DNA，但有些可能通過改變DNA聚合酶而致癌。第8頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）非遺傳毒性致癌物這一類致癌物經(jīng)過致突變試驗(yàn)證明，不能與DNA發(fā)生反應(yīng)。第9頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1．促癌劑

如佛波酯(TPA)是小鼠皮膚癌誘發(fā)試驗(yàn)的促癌劑；苯巴比妥對大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和糖精對膀胱癌有促癌作用。第10頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月2．細(xì)胞毒物能導(dǎo)致細(xì)胞死亡的物質(zhì)可引起代償性增生，以至發(fā)生腫瘤。如氮芥三乙酸使鋅進(jìn)入腎臟，由于鋅的毒性，造成細(xì)胞死亡，結(jié)果引起增生和腎腫瘤。第11頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月3．激素雌性激素和干擾內(nèi)分泌器官功能的物質(zhì)可引起動(dòng)物腫瘤或使這些器官的腫瘤形成增多。如孕婦使用雌性激素（已烯雌酚）保胎可能使其女兒在青春期發(fā)生陰道透明細(xì)胞癌。有些物質(zhì)不是激素，但干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)而致癌，如3-氨基三唑誘發(fā)大鼠甲狀腺腫瘤與干擾甲狀腺素合成有關(guān)。第12頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月4．免疫抑制劑如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動(dòng)物和人發(fā)生白血病或淋巴瘤，但很少發(fā)生實(shí)體腫瘤。第13頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月5．固態(tài)物質(zhì)動(dòng)物皮下包埋塑料后，經(jīng)過較長的潛伏期，可導(dǎo)致肉瘤形成。石棉在人和動(dòng)物的胸膜表面可引起胸膜間皮瘤。石棉和其他礦物粉塵，如鈾礦或赤鐵礦粉塵，可增強(qiáng)吸煙致肺癌的作用。第14頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月6．過氧化物酶體增生劑能使嚙齒動(dòng)物肝臟中的過氧化物酶體增生的各種物質(zhì)都可誘發(fā)肝腫瘤。如降血脂藥安妥明、降脂異丙酯、增塑劑鄰苯二甲酸酯和有機(jī)溶劑1，1，2-三氯乙烯。第15頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）暫未確定遺傳毒性的致癌物有不少致癌物未能證明損傷DNA，但又對其作用所知有限，不足以歸入非遺傳毒性致癌物一類。如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烴和烯烴等。另外，硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和噻吡二胺等都有致癌性。第16頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月2011-10-20-12#第三節(jié)致癌作用的機(jī)理化學(xué)致癌機(jī)制可分為兩類：

一是造成DNA損傷而引發(fā)腫瘤的遺傳毒性機(jī)制；另一是對DNA以外的靶分子作用的非遺傳毒性機(jī)制。第17頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月一、DNA加合物（DNAadducts）造成DNA損傷而引發(fā)腫瘤的遺傳毒性機(jī)制，主要與DNA發(fā)生作用，其結(jié)果是DNA加合物的形成。

第18頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月二、DNA修復(fù)與化學(xué)致癌

機(jī)體對DNA損傷相應(yīng)發(fā)展了多種形式的修復(fù)機(jī)制，即有多種酶持續(xù)地監(jiān)視著基因組的完整性，并十分有效和精確地修復(fù)各類損傷。修復(fù)的目的是將受損的部分去掉，再補(bǔ)上被除去部分的空缺。

第19頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月DNA修復(fù)有兩種后果：正確修復(fù)：使機(jī)體內(nèi)受損的DNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)和功能。錯(cuò)誤修復(fù)：指經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上有缺陷。通常，經(jīng)錯(cuò)誤修復(fù)的細(xì)胞，盡管能夠生存并保持了部分功能，但其代價(jià)是出現(xiàn)突變。第20頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月三、癌癥相關(guān)基因1．癌基因

癌基因(oncogene)指一類在自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因，它們是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起著關(guān)鍵作用。癌基因?qū)嵸|(zhì)上是一類被激活的基因，所指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能夠促成細(xì)胞惡性表型的形成。第21頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）生長因子：EGF、TGF、gp30、p75、NAF、NDF、heregulin，sis（PDGF）、hst(KS-3)、FGF-5、FGF-6、IGF-Ⅱ、eck（2）生長因子受體或受體同源物：erbB-1、erbB-2、HER-2／neu、erbB-fms、ret、mas、trk、met、dbl、kit、eek、elk、eck、Ha-ras、Ki-ras、N-ras、gsp、gipC蛋白（3）膜結(jié)合或細(xì)胞漿酪氨酸蛋白激酶：obl、BCR-abl、src、fps/fes、fgr、yes、syn、lck、sea（4）絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶：raf/mil、pim-1、cot、mos（5）轉(zhuǎn)錄因子：c-myc、L-myc、N-myc、lyl-1、tal、scl、fos、jun、RARa/myl、erbA、evi-1、vav、gli-1、myb、rel、ski、ets第22頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月ras基因家族有5個(gè)成員：即H-ras-1、ras-2、K-ras-1、K-ras-2和N-ras。其中，H-ras和K-ras最初從大鼠肉瘤病毒中鑒定出，N-ras是從人的神經(jīng)母細(xì)胞瘤鑒定出的。ras基因家族的特征是：基因的核苷酸序列(一級結(jié)構(gòu))相差很大，幾乎完全不同，但所編碼的蛋白質(zhì)分子量大致相同，均為p2lras蛋白，且其氨基酸序列有85％的同源性。H-c-ras和K-c-ras各自定位于兩條不同的染色體上，但其中均有一個(gè)基因座位是假基因(pseudogene)。所謂假基因是指缺失了內(nèi)含子而不能轉(zhuǎn)錄的變異基因，因此也沒有蛋白質(zhì)翻譯產(chǎn)物。ras基因轉(zhuǎn)錄與翻譯后，先在胞漿中形成分子量為22kD的蛋白質(zhì)，它是P21的前體蛋白，這種前體蛋白一旦合成就被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，與細(xì)胞膜結(jié)合并修飾成為成熟的p2lras蛋白。大約24h后，p21ras被磷酸化而錨泊于細(xì)胞膜上。p2lras沒有蛋白激酶活性，但與鳥嘌呤核苷酸(GTP、GDP)有高度親和力，并具有GTP酶活性，能促使蘇氨酸磷酸化。故p2lras參與細(xì)胞內(nèi)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。p21ras的N端第12位、59位和61位氨基酸是熱點(diǎn)突變位置。第23頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月ras基因家族的表達(dá)有相對的組織特異性。H-ras主要在泌尿道腫瘤如膀胱癌、腎盂癌等中表達(dá)，K-ras主要在肺癌和結(jié)腸癌中表達(dá)較高，而N-ras則主要在造血系統(tǒng)的惡性腫瘤表達(dá)。但最近的研究指出，表達(dá)的這種組織特異性是相當(dāng)有限的，如H-ras和K-ras在膽囊癌、胰腺癌、腎母細(xì)胞瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病及黑色素瘤的表達(dá)也較高。而N-ras在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤中的表達(dá)也有一定程度增加。第24頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月2.腫瘤抑制基因

抑癌基因(anti-oncogene)抑癌基因是正常細(xì)胞分裂生長的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細(xì)胞分裂活性，或稱為腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)、腫瘤易感基因(tumorsusceptibilitygene)。這類基因?qū)?xì)胞的生長、增殖和分化起負(fù)調(diào)節(jié)作用，即抑癌作用。其發(fā)現(xiàn)是腫瘤分子生物學(xué)及癌變機(jī)制的又一重大進(jìn)展。細(xì)胞周期調(diào)控：Rb、p53腫瘤抑制基因，又稱抗癌基因，是癌細(xì)胞中另一類的常見的異?；?。腫瘤抑制基因要獲得轉(zhuǎn)化活性，兩個(gè)等位基因編碼區(qū)內(nèi)都需發(fā)生滅活性損傷。這些滅活性損傷包括等位基因丟失和編碼區(qū)滅活性突變。

第25頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月p53是人類腫瘤中分布最廣泛的一種突變的腫瘤抑制基因。對p53基因的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了幾個(gè)階段，即腫瘤抗原、癌基因和腫瘤抑制基因。直到1989年才知道其癌基因的作用實(shí)際上是突變型p53基因的作用，而野生型p53是一種腫瘤抑制基因。第26頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月人p53定位于17號染色體短臂(17p13，1)，長約20kb，有11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄成2.5kbmRNA，編碼393個(gè)氨基酸的蛋白，分子量為53kD，有5個(gè)高度保守區(qū)，即第13-19，117—142，171-192，236-258，270-286。野生型p53蛋白（腫瘤抑制基因）主要參與細(xì)胞周期的G1／S交界處的檢查點(diǎn)的檢查機(jī)制，負(fù)責(zé)檢查細(xì)胞基因組的完整性，如DNA有損傷，則p53使細(xì)胞阻滯于G1期，以使其修復(fù)，如修復(fù)失敗，則p53蛋白可啟動(dòng)細(xì)胞發(fā)生凋亡。突變型p53蛋白不僅不能抑制腫瘤發(fā)生，反而促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞凋亡。此外，突變型p53蛋白的半衰期遠(yuǎn)比野生型長，野生型p53蛋白的半衰期為20min，而突變型p53蛋白的半衰期為1.4-7h。p53基因突變有三種類型，即完全丟失、顯性負(fù)突變(dominantnegativemutation)和顯性正突變(dominantpositivemutation)。完全丟失是指細(xì)胞內(nèi)兩個(gè)等位基因均丟失或失活。有時(shí)細(xì)胞內(nèi)野生型與突變型p53基因共存，但由于后者的表達(dá)產(chǎn)物的半衰期較長，使其濃度遠(yuǎn)高于野生型p53蛋白。突變型p53蛋白與野生型p53蛋白結(jié)合并使后者失去抑癌作用，這稱為顯性負(fù)突變。顯性正突變是指野生型p53基因變?yōu)橥蛔冃蚿53而獲得致癌活性。臨床上，Li-Fmurneni綜合征是一種家族性p53基因原發(fā)缺陷癥，顯性遺傳，細(xì)胞染色體缺失17p，患者受照射后，p53蛋白不能被誘導(dǎo)高表達(dá)，故患者對照射易感，易并發(fā)乳腺癌、肉瘤、腦瘤及結(jié)腸癌等多種腫瘤。第27頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月3．原癌基因(proto-oncogene)指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下它呈靜止?fàn)顟B(tài)，對細(xì)胞無害且具有重要生物學(xué)功能。原癌基因在進(jìn)化過程中高度保守，它們在細(xì)胞中行使正常的生物學(xué)功能，對細(xì)胞增殖、分化和信息傳遞的調(diào)控起重要作用。當(dāng)發(fā)生突變、缺失、病毒整合、染色體易位、基因擴(kuò)增或促長劑插入和分化功能，使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的原癌基因即是癌基因。只有化學(xué)、物理或生物等致癌因素作用于細(xì)胞后，引起原癌基因突變使之激活，轉(zhuǎn)變成癌基因后才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。第28頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月四、癌癥的發(fā)生激活原癌基因癌基因癌癥抑癌基因失活即：癌癥的發(fā)生至少涉及癌基因和抑癌基因

兩類基因的遺傳學(xué)改變.第29頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月癌基因和腫瘤抑制基因比較見下表，近年的研究表明，正常細(xì)胞必須通過腫瘤相關(guān)基因遺傳改變的積累才能形成癌細(xì)胞，遺傳改變的多樣性和復(fù)雜性導(dǎo)致癌細(xì)胞的各種表型如自主性增殖、脫離細(xì)胞周期控制點(diǎn)、細(xì)胞和結(jié)構(gòu)的非典型性、侵襲和轉(zhuǎn)移等。

表9-2致癌過程中涉及的兩組基因比較原

癌

基

因腫瘤抑制基因1.涉及細(xì)胞生長和分化1.功能不清楚，但可能涉及生長和分化(負(fù)調(diào)節(jié)?)2.存在基因家族2.存在基因家族3.在癌中被活化或擴(kuò)增3.在痛中被滅活或丟失4.因點(diǎn)突變、染色體易位或基因擴(kuò)增而活化4.因染色體丟失、染色體缺失、點(diǎn)突變、轉(zhuǎn)換、體細(xì)胞重而滅活5.幾乎沒有證據(jù)與遺傳性癌有關(guān)5.有明顯證據(jù)涉及遺傳癌和非遺傳癌第30頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月Vogelstein等(1988)描述的人結(jié)腸癌多階段模型，在引發(fā)和促長階段后還有多種遺傳學(xué)改變，因而，致癌的進(jìn)展階段也是相當(dāng)復(fù)雜的，在進(jìn)展階段中外源化學(xué)物也可能影響腫瘤的演變。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，癌的侵襲和轉(zhuǎn)移也是個(gè)復(fù)雜的過程，由相應(yīng)的基因控制，如轉(zhuǎn)移基因及轉(zhuǎn)移抑制基因。癌基因和腫瘤抑制基因的研究為鑒定化學(xué)致癌物作用靶基因提供了基礎(chǔ)。體內(nèi)存在的癌癥相關(guān)基因是癌癥發(fā)生的內(nèi)因，而環(huán)境致癌因素是癌癥發(fā)生的外因。已經(jīng)證明化學(xué)致癌物引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癌癥涉及這些癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活。染色體：5q12p18q17p改變：突變/丟失突變突變/丟失突變/丟失基因：APC/MCCDNAK-rasDCCp53低甲基化其他改變

正常上皮→上皮過度增殖→早期腺瘤→中期腺瘤→晚期腺瘤→癌癥→轉(zhuǎn)移———————————————————————————引發(fā)促長進(jìn)展結(jié)腸致癌作用的多階段模型(Vogelstein等，1988)第31頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤發(fā)病機(jī)制學(xué)說中有兩大學(xué)派：基因?qū)W說：即癌變是由于基因的改變；基因外學(xué)說：即基因表達(dá)調(diào)控失常，基因本身不一定有改變。隨著研究的廣泛和深入，兩大學(xué)派已在癌基因發(fā)病的理論中走向了統(tǒng)一：癌的發(fā)生是在多層次上異常所致，僅從單一方面去認(rèn)識(shí)與解釋都將是局限。第32頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月五、遺傳毒性致癌的過程

目前較公認(rèn)的學(xué)說是化學(xué)致癌作用至少包括3個(gè)階段：引發(fā)階段(initiation)、促長階段(pro-motion)、進(jìn)展階段(progression)。該學(xué)說已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫阶C實(shí)，而在人體只能進(jìn)行間接研究。第33頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1．引發(fā)階段

或稱啟動(dòng)階段(initiation)為化學(xué)致癌作用的第一步驟。它通常是一相對迅速的過程，化學(xué)致癌物對靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生損傷作用，經(jīng)細(xì)胞分裂增殖固定下來，造成單個(gè)或少量細(xì)胞發(fā)生永久性、不可逆的遺傳性改變，即成為突變細(xì)胞，或稱為“啟動(dòng)細(xì)胞，(initiatedcells)。這就是引發(fā)階段，即化學(xué)致癌物不可逆地將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的起始步驟。具有引發(fā)作用的化學(xué)物質(zhì)，稱為引發(fā)劑(initiator)或啟動(dòng)劑。第34頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月2．促長階段(pro-motion)（1）引發(fā)物作用之后，促癌物的作用是長期、慢性，才能引起腫瘤；（2）引發(fā)物單獨(dú)作用一般不會(huì)引起腫瘤，即僅有引發(fā)物是不夠的；（3）只有促癌物的慢性作用而沒有引發(fā)物的作用也不會(huì)引起腫瘤；（4）引發(fā)物與促長物的作用先后次序十分重要，引發(fā)必須發(fā)生在促長之前；（5）引發(fā)產(chǎn)生的作用是不可逆改變，促長在早期階段的改變是可逆的。具有促長作用的化學(xué)物質(zhì)，稱為促長劑(promotor)。第35頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

3．進(jìn)展階段

(progression)

為化學(xué)致癌作用的第三階段，指在腫瘤形成過程中，在促進(jìn)之中或之后，細(xì)胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學(xué)改變，其標(biāo)志為遺傳不穩(wěn)定性增加和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤的特征，如生長速度、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力及生化、免疫性能改變。關(guān)于進(jìn)展機(jī)制，與引發(fā)和促長相比，了解甚少，仍有待今后研究。

第36頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月引發(fā)、促長和進(jìn)展三個(gè)階段是對化學(xué)致癌過程的基本劃分。通常難以清楚地界定三個(gè)階段，為了講述或研究的方便分為三個(gè)階段。實(shí)際上腫瘤的發(fā)生、發(fā)展非常復(fù)雜，有許多方面還需進(jìn)一步闡明。

第37頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月Vogelstein等(1988)描述的人結(jié)腸癌多階段模型，在引發(fā)和促長階段后還有多種遺傳學(xué)改變，因而，致癌的進(jìn)展階段也是相當(dāng)復(fù)雜的，在進(jìn)展階段中外源化學(xué)物也可能影響腫瘤的演變。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，癌的侵襲和轉(zhuǎn)移也是個(gè)復(fù)雜的過程，由相應(yīng)的基因控制，如轉(zhuǎn)移基因及轉(zhuǎn)移抑制基因。癌基因和腫瘤抑制基因的研究為鑒定化學(xué)致癌物作用靶基因提供了基礎(chǔ)。體內(nèi)存在的癌癥相關(guān)基因是癌癥發(fā)生的內(nèi)因，而環(huán)境致癌因素是癌癥發(fā)生的外因。已經(jīng)證明化學(xué)致癌物引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癌癥涉及這些癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活。

染色體：5q12p18q17p改變：突變/丟失突變突變/丟失突變/丟失基因：APC/MCCDNAK-rasDCCp53低甲基化其他改變

正常上皮→上皮過度增殖→早期腺瘤→中期腺瘤→晚期腺瘤→癌癥→轉(zhuǎn)移———————————————————————————引發(fā)促長進(jìn)展結(jié)腸致癌作用的多階段模型(Vogelstein等，1988)第38頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月六、非遺傳毒性致癌的過程

傳統(tǒng)上將致癌過程中致癌因素對于DNA所引起的一系列啟動(dòng)作用列為遺傳機(jī)制，而對于DNA外靶子所起的作用稱為非遺傳毒性機(jī)制，或稱非突變學(xué)說，文獻(xiàn)中亦稱為漸成學(xué)說(epigenetictheory)。非遺傳毒性致癌機(jī)制的證據(jù)是一部分致癌物用目前已有的常用致突變試驗(yàn)不能檢出其致突變性，常見的非遺傳毒性致癌物有石棉、激素、免疫抑制劑、多氯聯(lián)苯及二惡英類TCDD等。第39頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月非遺傳毒性致癌機(jī)制涉及的因素:關(guān)于非遺傳毒性致癌機(jī)制涉及的因素很多，目前研究得比較充分的主要有：細(xì)胞間隙連接通訊(gapjunction-intracellularcommunication，GJIC)，信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，紡錘絲系統(tǒng)，DNA修復(fù)系統(tǒng)以及基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)等。它們在不同方面不同程度上參與了多階段的致癌過程。雖然，對于非遺傳毒性致癌機(jī)制的了解遠(yuǎn)不如對遺傳毒性致癌機(jī)制，但是，對于某些致癌因素，這些非遺傳毒性致癌機(jī)制對于它們所誘導(dǎo)的致癌過程起著關(guān)鍵作用，是不容忽視的方面。第40頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

2011-10-25-13#第四節(jié)致癌作用的影響因素一、聯(lián)合作用（—）致癌性的增強(qiáng)除促癌劑可增強(qiáng)致癌作用外，還有助癌劑也有這種作用。助癌劑是在接觸致癌物之前或同時(shí)接觸的情況下增強(qiáng)整個(gè)致癌過程。機(jī)理可能有：第41頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

1．增強(qiáng)致癌物的吸收；2．增強(qiáng)遺傳毒性致癌物的代謝活化或使其解毒減弱；3．抑制DNA修復(fù)；4．選擇性增強(qiáng)DNA受損細(xì)胞的增殖。

同時(shí)接觸或先后接觸兩種或多種致癌物，致癌作用有時(shí)可增強(qiáng)，表現(xiàn)為相加或協(xié)同作用，被稱為共致癌作用或協(xié)同致癌作用。如二乙亞硝胺和偶氮染料都可分別誘發(fā)肝癌，同時(shí)接觸則肝癌發(fā)生率相對增高。第42頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）致癌性的抑制在許多動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非致癌物與致癌物同時(shí)存在，可出現(xiàn)拮抗現(xiàn)象。多發(fā)生于非致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌物相似的情況下，特別是前者的劑量遠(yuǎn)較后者為高時(shí)尤易發(fā)生。如多環(huán)芳烴經(jīng)部分羥化后失去致癌活性，再與原先完整的芳烴結(jié)構(gòu)物質(zhì)同時(shí)存在時(shí)，將抑制后者的致癌性。拮抗作用的可能機(jī)理如下：第43頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月拮抗作用的機(jī)理可能是：1．在靶器官中發(fā)生競爭性的取代；2．活化作用酶系統(tǒng)酶活性發(fā)生改變；3．全身作用使解毒效果和受體比例發(fā)生改變。

第44頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

三、宿主因素1、

物種、品系和器官特異性在人和動(dòng)物，腫瘤發(fā)生常存在物種差異。此種差異與生物轉(zhuǎn)化的差異有關(guān)。如豚鼠對芳香胺2-AAF有抗性，其原因是該致癌物僅能小量轉(zhuǎn)化為近致癌物N-羥化衍生物，而大量轉(zhuǎn)化為不致癌的7-羥化衍生物。再如2-萘胺可誘導(dǎo)人、犬、猴和倉鼠膀胱癌，但對小鼠僅誘發(fā)肝癌和肺癌，在大鼠和兔幾乎對各器官均不能誘發(fā)腫瘤。第45頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

2、

年齡新生動(dòng)物幼仔對某些致癌物比年齡較大者易感。如多環(huán)芳烴類在新生大鼠或小鼠能很快誘發(fā)肝臟腫瘤，但在初成年者則不易誘發(fā)。同樣，黃曲霉毒素B1可對新生小鼠誘發(fā)肝臟腫瘤，對斷奶小鼠則不能誘發(fā)。第46頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

3．性別和內(nèi)分泌平衡

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)某些腫瘤在某一性別發(fā)生較多,試驗(yàn)研究也同樣證實(shí)這一現(xiàn)象。如2-AAF主要在雄性大鼠誘發(fā)肝癌；鄰氨基偶氮甲苯對雌性小鼠比雄性更易誘發(fā)肝癌。內(nèi)分泌平衡的保持極為復(fù)雜，一種激素含量的改變往往引起全面重新調(diào)節(jié)，直至達(dá)到新的平衡。對于胚胎、新生兒和性成熟前期，無論動(dòng)物或人，外來化合物都可對內(nèi)分泌器官的分化造成永久影響，以后由于內(nèi)分泌平衡失調(diào)或組織受體反應(yīng)的改變而致癌。如孕婦服用大量的二乙基已烯雌酚可使其女兒青春期前的陰道癌危險(xiǎn)性增高。

第47頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

第五節(jié)食品中化學(xué)物的化學(xué)致癌作用

癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病。在很多國家，癌癥死亡率占死因順位的第二位，甚至第一位。降低癌癥的發(fā)生率和死亡率是整個(gè)醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)。癌癥的病因很復(fù)雜，有遺傳因素和環(huán)境因素（化學(xué)性、物理性及生物性因素）等。癌癥的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)研究將有助于闡明癌癥的本質(zhì)，并且將有助于采取適當(dāng)?shù)拇胧┻M(jìn)行有效的預(yù)防和阻斷癌癥的發(fā)生。第48頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)物致癌作用的研究已有多年的歷史。近幾十年來，化學(xué)致癌問題引起了廣泛的關(guān)注。國際癌癥研究所在1970年左右指出，80％～90％的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素，約占90％以上。Doll和Peto于1981年報(bào)告了歸因于環(huán)境因素的癌癥死亡的百分率(范圍):煙草30％(25％～40％)，酒精3％(2％～4％)，飲食35％(10％～70％)，食品添加劑＜1％，生殖和性行為7％(1％～13％)，職業(yè)4％，污染2％，工業(yè)產(chǎn)品＜1％，藥品和醫(yī)學(xué)處置1％，地球物理因素(包括紫外線等)3％，感染10％?，未知7％。其中，化學(xué)因素約占77％。

第49頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)致癌(chemicalcarcinogenesis)：是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程，具有這種作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)。在此，“癌”的含義已作了推廣，包括上皮的惡性變(癌)，也包括間質(zhì)的惡性變(肉瘤)及良性腫瘤。

第50頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1．

蛋白質(zhì)(1)蛋白質(zhì)在大部分情況下能預(yù)防癌癥的發(fā)生。如胃癌高發(fā)地日本和智利，近年來隨著牛奶飲用量的增加，胃癌的發(fā)病率也隨之下降。而我國食管癌高發(fā)區(qū)，蛋白質(zhì)人均攝入量遠(yuǎn)低于正常水平，每天飲用1杯牛奶補(bǔ)充蛋白質(zhì)后，發(fā)病率明顯降低。另有數(shù)據(jù)表明，經(jīng)常食用適量大豆制品的人，癌癥發(fā)病率會(huì)降低一半以上，經(jīng)常飲用豆?jié){的人發(fā)病率降低70%。這是因?yàn)榇蠖怪胁粌H蛋白質(zhì)含量豐富，而且含有蛋白酶抑制劑，能有效抑制癌細(xì)胞的生長。此外，蛋白質(zhì)能制造多種抗體，增加人體的免疫力。所以補(bǔ)充足量的蛋白質(zhì)，可以提高身體自身的診病能力和防御能力。(2)但攝入過量蛋白質(zhì)，如攝入蛋白質(zhì)增加到正常需要量的2～3倍時(shí)，腫瘤發(fā)病率明顯升高。當(dāng)一個(gè)人每日攝取100克以上的蛋白質(zhì)時(shí)，身體中的鈣、磷、鐵、鋅、鎂就開始大量流失，而這些礦物質(zhì)都與抑制癌細(xì)胞生長有關(guān)。另外還有一些研究資料表明，過量攝入蛋白質(zhì)還會(huì)使維生素A喪失抗癌的作用，對人體產(chǎn)生巨大危害。即：蛋白質(zhì)攝入量過低或過高，都不利于癌癥的預(yù)防。第51頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）如蛋白質(zhì)低于正常，對偶氮染料致癌性的易感程度增高；（4）完全缺乏蛋白質(zhì)可減少某些致癌物誘發(fā)特異器官腫瘤的可能性。第52頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月2．

脂肪許多化學(xué)致癌物，尤其是當(dāng)靶器官為大腸或激素敏感器官如乳腺、子宮內(nèi)膜和前列腺等時(shí)，在動(dòng)物試驗(yàn)中高脂肪飼料可使致癌作用增強(qiáng)。第53頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月脂肪是膳食中能量密度最高的成分。它在膳食總能量中所占比例隨工業(yè)化和城市化的進(jìn)展而增大。研究表明，總脂肪水平高的膳食可能增加肺、直腸、乳腺、前列腺等部位癌的危險(xiǎn)性；動(dòng)物性脂肪和／或飽和脂肪水平高的膳食可能增加肺、結(jié)腸、直腸、乳腺、子宮內(nèi)膜、前列腺等部位癌的危險(xiǎn)性。膽固醇水平高的膳食可能增加肺癌和胰腺癌的危險(xiǎn)性。第54頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月高脂肪膳食可增加肥胖癥的危險(xiǎn)性，而肥胖會(huì)增加癌的危險(xiǎn)性，因此高脂肪膳食是引起癌的間接危險(xiǎn)性因素。肥胖會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性，以及肥胖很可能增加絕經(jīng)女性乳腺癌和腎癌的危險(xiǎn)性?？傊緮z入量與其他膳食成分的攝入量有相關(guān)性。脂肪的攝入量與蔬菜和水果的攝入量可能呈負(fù)相關(guān)；而與肉、肉制品和奶制品存在很明顯的正相關(guān)。第55頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月大多數(shù)研究所涉及人群的脂肪攝入量的差別不夠大，難以對攝入量極高與極低的效應(yīng)進(jìn)行對比。因此，如果脂肪攝入量低于總能量攝入的20％－25％才有防癌作用，那么迄今在歐洲和北美洲已做過的研究中幾乎沒有一項(xiàng)研究能夠發(fā)現(xiàn)這一效應(yīng)，因?yàn)樵谄溲芯繉ο笾兄緮z入量低到如此程度的人數(shù)不夠多。第56頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)于脂肪與經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)常見的癌（包括與肥胖有關(guān)的癌）的關(guān)系曾進(jìn)行過廣泛的研究。美國科學(xué)院在1982年報(bào)告《膳食、營養(yǎng)與健康》中的結(jié)論是：膳食脂肪與癌（特別是乳腺癌和結(jié)腸癌）存在因果關(guān)系。該報(bào)告提出的6條膳食指南中有一條便是建議將總脂肪攝入量減少到占總能量的30％，并附言“將總脂肪攝入量精確地定為30％尚無足夠的科學(xué)依據(jù)。但實(shí)際上，已有的科學(xué)數(shù)據(jù)表明甚至應(yīng)該更進(jìn)一步減少總脂肪的攝入量?！币话銓⒖傊緮z入量的上限定為占總能量攝入的30％；而工業(yè)化國家中有時(shí)從實(shí)際出發(fā)定為占總能量攝入的35％。一般建議飽和脂肪的攝入量不應(yīng)超過總能量攝入的10％；建議膽固醇攝入量的上限為300mg/d。第57頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月3．

碳水化合物人類結(jié)腸癌的發(fā)生與低渣易消化食物有關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)麥麩、米糠和果膠能降低某些大腸致癌物的致癌性。高溶解度的碳水化合物可增加飼料中致癌物的吸收。第58頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月碳水化物是世界上大多數(shù)國家膳食中能量的主要來源。碳水化物包括淀粉、非淀粉多糖（NSP，膳食纖維的主要成分）和糖，這是一些化學(xué)上相似但生理效應(yīng)不同的物質(zhì)?，F(xiàn)有資料一致表明：NSP／纖維含量高的膳食可減少胰腺、結(jié)腸、直腸和乳腺等部位癌危險(xiǎn)性；高淀粉的膳食可減少結(jié)腸、直腸癌的危險(xiǎn)性；精制淀粉含量高的膳食可能增加胃癌的危險(xiǎn)性；膳食中如果食鹽含量較高，蔬菜、水果及其他保護(hù)性食物少也可能使胃癌的危險(xiǎn)性增加；此外精制糖含量高的膳食可能增加結(jié)腸、直腸癌的危險(xiǎn)性。第59頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)于碳水化物（淀粉、纖維或糖本身）攝入量的流行病學(xué)研究迄今還很少，而主要是研究與其有關(guān)的食物。世界衛(wèi)生組織注意到復(fù)雜碳水化物含量高的膳食“似乎有利于降低多種癌的發(fā)病率”，因而建議膳食總能量的50％－70％應(yīng)來自復(fù)雜碳水化物；還推薦膳食纖維的攝入量應(yīng)在16－24g/d。有研究報(bào)道，蔗糖攝入量與乳腺癌死亡率呈正相關(guān)，而復(fù)雜的碳水化物則與乳腺癌死亡率呈負(fù)相關(guān)的趨勢。此外研究發(fā)現(xiàn)蔗糖攝入量多而不同時(shí)攝入相應(yīng)量的膳食纖維可增加結(jié)腸／直腸癌的危險(xiǎn)性。在用二甲基苯蒽誘發(fā)大鼠乳腺癌實(shí)驗(yàn)中，用簡單糖飼養(yǎng)大鼠的乳腺癌發(fā)生率顯著高于用淀粉飼養(yǎng)的大鼠。第60頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月4．

礦物質(zhì)與維生素許多礦物質(zhì)與維生素是體內(nèi)一些酶的輔酶或輔因子，缺乏可對機(jī)體的產(chǎn)生影響，使之對致癌物反應(yīng)異常。如：核黃素對偶氮染料誘發(fā)大鼠肝癌有影響，還與口腔的腫瘤誘發(fā)過程有關(guān)。維生素A攝入不足使人類易患宮頸癌或膀胱癌。維生素E和其它合成抗氧化劑可減輕某些致癌物對一些靶器官誘發(fā)腫瘤。硒也有抗氧化作用，似乎也能降低腫瘤發(fā)生率。維生素C和E能防止亞硝胺和亞硝酰胺形成，可降低肝、呼吸道和上消化道的腫瘤形成。第61頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）類胡蘿卜素 關(guān)于β胡蘿卜素可降低癌危險(xiǎn)性的假說是近年才提出來的。較早年的一些研究的注意力集中于視黃醇。這是因?yàn)橐朁S醇在細(xì)胞分化中有作用，還因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示大劑量視黃醇可抑制人工誘發(fā)的癌。很多證據(jù)顯示類胡蘿卜素可改變一些部位癌的危險(xiǎn)性。第62頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）維生素C有相當(dāng)多的證據(jù)顯示維生素C可影響一些部位癌的危險(xiǎn)性。一項(xiàng)預(yù)先收集血樣的前瞻性研究的結(jié)果顯示，死于胃癌者的血清中維生素C的基礎(chǔ)水平低于未患胃癌者。一項(xiàng)地區(qū)性相關(guān)研究曾報(bào)告，血清維生素C水平與胃癌有較弱的保護(hù)性相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示維生素C可抑制腫瘤的形成。胃癌的危險(xiǎn)性降低與維生素C的攝入量較高有關(guān)，慢性萎縮性胃炎者的胃液中維生素C濃度較低。維生素C含量高的膳食很可能降低胃癌的危險(xiǎn)性。第63頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）葉酸有少量證據(jù)提示葉酸可能影響癌危險(xiǎn)性。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌危險(xiǎn)性的下降與葉酸攝入量較高有關(guān)；研究還發(fā)現(xiàn)葉酸攝入量與直腸癌有也一定相關(guān)，結(jié)腸、直腸腺瘤的危險(xiǎn)性與葉酸和蛋氨酸的攝入量少有關(guān)。葉酸和蛋氨酸攝入量低使結(jié)腸、直腸癌危險(xiǎn)性的增加可以因攝入大量酒精而加重。有證據(jù)提示葉酸和蛋氨酸含量高的膳食可能有降低結(jié)腸、直腸癌危險(xiǎn)性的作用，但證據(jù)不足。（四）視黃醇 由于視黃醇在細(xì)胞分化中的作用使許多研究者對它在人類癌癥中的作用產(chǎn)生興趣。有大量流行病學(xué)研究分析了視黃醇攝入量與癌危險(xiǎn)性間的相關(guān)性。關(guān)于視黃醇與一些部位癌危險(xiǎn)性間的相關(guān)性有相當(dāng)不少的證據(jù)，其中以視黃醇攝入量與皮膚黑色素瘤的危險(xiǎn)性負(fù)相關(guān)的證據(jù)最為有力。（五）維生素E有少量證據(jù)提示，維生素E有可能影響癌的危險(xiǎn)性。維生素E含量高的膳食有可能降低肺癌和子宮頸癌的危險(xiǎn)性。關(guān)于膳食維生素E可降低結(jié)腸、直腸癌危險(xiǎn)性的證據(jù)不足，但提示攝入量高者的危險(xiǎn)性較低。第64頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月礦物質(zhì)與腫瘤與癌危險(xiǎn)性關(guān)系比較密切的礦物質(zhì)和微量元素，如鈣、硒、碘和鐵，其他礦物質(zhì)和微量元素與癌危險(xiǎn)性關(guān)系的證據(jù)均不多。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌危險(xiǎn)性增加與大量攝入富含碘的食物（如海產(chǎn)品）有關(guān)。碘含量過高的膳食有可能增加甲狀腺癌的危險(xiǎn)性。鈣攝入量過高可能使結(jié)腸癌和直腸癌危險(xiǎn)性輕微地下降。高硒膳食可能預(yù)防肺癌。關(guān)于對其他部位癌影響的數(shù)據(jù)很少。高鐵膳食可能增加肝癌和結(jié)腸、直腸癌的危險(xiǎn)性。第65頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月五、其他生物活性化合物與腫瘤谷物、蔬菜、水果、豆類及其他植物性食物除含維生素和礦物質(zhì)之外，還含有多種具有生物活性的微量成分。這些生物活性化合物包括：蔥屬化合物、二硫醇硫酮、異硫氰酸鹽、類萜烯化合物、異黃酮類、蛋白酶抑制物、植酸、多酚類、葡萄異硫氰酸鹽和吲哚、類黃酮類、植物固醇、皂苷類和香豆素類。第66頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月蔥屬化合物存在于蔥屬蔬菜中，包括洋蔥、大蒜、大蔥和韭菜。攝入大量蔥屬化合物有可能降低胃癌的危險(xiǎn)性。第67頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月二硫醇硫酮和異硫氰酸鹽、苯甲基異硫氰酸鹽、苯乙基異硫氰酸鹽及蘿卜硫素等均存在于十字花科蔬菜中。異硫氰酸鹽也存在于其他一些蔬菜及調(diào)料中，也可人工合成。D-檸檬烯是研究得最多的一種類萜烯化合物，它是柑桔類水果果皮油的重要成分，常被添加到非酒精性軟料、冰激凌、甜食、烘烤食品、果凍、布丁及口香糖中作為調(diào)味劑。一般認(rèn)為D-檸檬烯是一種安全的食品香料。植物雌激素類物質(zhì)（包括黃酮類及木脂素類）存在于植物性食物中。谷物和豆類（包括高梁、小米，特別是大豆）均含異黃酮類化合物；其含量因收獲的時(shí)間和生長地點(diǎn)的不同而異。第68頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月類黃酮類物質(zhì)存在于水果、蔬菜、咖啡、茶、可樂及含酒精飲料中。槲皮黃酮、四羥基典酮和楊梅黃酮是廣泛分布在多種蔬菜和水果中的黃酮醇類。漿果、蕃茄、薯類、蠶豆、西藍(lán)花、意大利南瓜及洋蔥是槲皮黃酮最豐富的來源。蘿卜、辣根，甘藍(lán)及萵苣菜中四羥基黃酮含量較高。其他一些類黃酮類物質(zhì)（柑橘黃酮、川皮苷及蕓香苷）存在于柑橘類水果中。第69頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月酚類化合物存在于新鮮蔬菜和水果中，茶和果酒中含量也較高。水果和果仁，特別是草莓、樹莓、黑莓、核桃及美洲山核桃中含有高濃度的鞣花酸。蛋白酶抑制物廣泛分布于多種植物中，谷物和豆類中含量尤其豐富。在谷物（包括大麥、小麥、麥及黑麥）中，蛋白酶抑制物質(zhì)占水溶性蛋白質(zhì)的5％－10％。大豆、菜豆及鷹嘴豆及其他豆類中均含有蛋白酶抑制物，并在制成罐頭或加工（包括制成豆腐）后仍有殘留。植酸（肌醇六磷酸）主要存在于谷物、堅(jiān)果、種籽及豆類中。谷物和蔬菜中典型的植酸含量按干重計(jì)分別為0.1％－2.0％及0.01％－0.1％。芝麻、花生及大豆中植酸含量很高，按干重計(jì)算分別為5.4％、2.5％、1.0％及1.4％。第70頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月目前一般認(rèn)為：蔥屬化合物可能通過誘導(dǎo)酶的解毒系統(tǒng)而具有抗癌作用。也有人曾推測蔥屬蔬菜是通過在胃內(nèi)抑制細(xì)菌將硝酸鹽轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽而起到防癌作用的。蔥屬化合物具有抗菌性，可能有抗幽門螺桿菌的作用。二硫醇酮是通過抑制一些使致癌物活化的酶或通過誘導(dǎo)一些解毒酶而起防癌作用的。異硫氰酸鹽在是一種具有阻斷和抑制兩種作用的物質(zhì)。而且它們可誘導(dǎo)解毒酶，并可抑制細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)向癌發(fā)展的腫瘤的表達(dá)。某些異硫氰酸鹽有致甲狀腺腫作用。萜類，如D-檸檬烯，被認(rèn)為可能通過誘導(dǎo)一組谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的酶而預(yù)防癌的發(fā)生。第71頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月植物雌激素有多種生物學(xué)效應(yīng)。它們具有抗病毒、抗激素和生長抑制作用。植物雌激素有弱的雌激素作用，能與類固醇激素競爭一些酶和受體，它們也刺激肝臟產(chǎn)生與性激素結(jié)合的球蛋白。通過這些途徑可能改變類固醇激素的代謝；還可能通過抑制依賴激素的癌細(xì)胞的生長和增殖而降低癌危險(xiǎn)性。第72頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月第六節(jié)化學(xué)致癌物危險(xiǎn)評價(jià)

化學(xué)致癌物危險(xiǎn)評價(jià)包括兩方面：一是定性的，即該化學(xué)物能否致癌；二是定量的，即進(jìn)行劑量反應(yīng)關(guān)系分析，以推算可接受的危險(xiǎn)度的劑量，或人體實(shí)際可能接觸劑量下的危險(xiǎn)度。由于致癌是一種后果嚴(yán)重的毒性效應(yīng)，因此致癌性評定的工作極其復(fù)雜。需要嚴(yán)密設(shè)計(jì)的人群流行病調(diào)查才能判定對人的致癌性；動(dòng)物試驗(yàn)只有長期終生試驗(yàn)才被公認(rèn)為確切證據(jù)。這些調(diào)查和試驗(yàn)都不容易進(jìn)行，因此先進(jìn)行致突變試驗(yàn)，可對受試物的致癌性進(jìn)行初步推測。對非遺傳毒性致癌物則需要進(jìn)行體外惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)和短期動(dòng)物致癌試驗(yàn)。

第73頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月一、構(gòu)效關(guān)系分析致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)種類繁多，分析從一種同系物著手，找出該系物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)中與致癌性關(guān)系最密切的構(gòu)份，以及其他構(gòu)份改變時(shí)所產(chǎn)生的影響。如對數(shù)百種多環(huán)芳烴類化合物的小鼠皮膚癌誘發(fā)試驗(yàn)結(jié)果做的構(gòu)效關(guān)系分析表明，不僅化學(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化都關(guān)系著致癌性的強(qiáng)弱，而且與其立體結(jié)構(gòu)性的變化也有密切關(guān)系。

第74頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、短期試驗(yàn)

（一）通過致突變試驗(yàn)進(jìn)行致癌物篩檢此篩檢又稱為短期致癌物篩檢試驗(yàn)。首先應(yīng)明確，致突變試驗(yàn)是依據(jù)大多數(shù)致癌物具有致突變性而大多數(shù)非致癌物無致突變性來對受試物進(jìn)行致突變檢測。篩檢陽性的受試物可能是具有遺傳毒性的致癌物，也可能是具有遺傳毒性的非致癌物；陰性的受試物可能是非遺傳毒性的非致癌物，還有可能是非遺傳毒性的致癌物。

第75頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月1、試驗(yàn)組合

根據(jù)目前對致癌機(jī)理的認(rèn)識(shí)，遺傳毒性致癌物可能有多種致癌機(jī)理，因此要求試驗(yàn)組合盡可能反映較多的遺傳學(xué)終點(diǎn)。

致突變試驗(yàn)觀察到的現(xiàn)象所反映的事件稱為遺傳學(xué)終點(diǎn)。國際環(huán)境致突變物致癌物防護(hù)委員會(huì)1983年提出把致突變試驗(yàn)所反映的遺傳學(xué)終點(diǎn)分為5類：第76頁，課件共86頁，創(chuàng)作于2023年2月2、5類遺傳學(xué)終點(diǎn)：1．DNA完整性的改變（形成加合物、斷裂、交聯(lián)）；2．DNA重排或交換；3．DNA堿基序列改變；4．染色體完整性改變；5．染色體分離改變。

一般在試驗(yàn)組合中，每一遺傳學(xué)終點(diǎn)只選