外用在骨關(guān)節(jié)炎治療中的規(guī)范應(yīng)用

外用在骨關(guān)節(jié)炎治療中的規(guī)范應(yīng)用第1頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月NSAIDs類藥物的曲折歷程NSAIDs的歷史有兩百多年，是僅次于抗生素的第二大類臨床常用藥物，是風(fēng)濕科、骨科、疼痛科的主流藥物。然而這類藥物的發(fā)展波折頗多，可以清晰地看到藥物的安全性深刻影響著臨床決策。第2頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月NSAIDs發(fā)展史—20世紀(jì)90年代以前1763EdmondStone發(fā)現(xiàn)柳樹皮退熱1875Salicin提出合成水楊酸1897

Aspirin(乙酰水楊酸鈉）合成1949

第一個NSAID-保泰松（Ciba)1971JohnVane年發(fā)表NSAID作用機制學(xué)說獲Nobel獎1974

扶他林在日本上市此后多個NSAIDs類藥物相繼上市第3頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月如何突破NSAIDs的應(yīng)用障礙NSAIDs的胃腸道毒性仍未解決探索第4頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月2010年網(wǎng)絡(luò)大調(diào)研顯示，中國近1/3的口服NSAIDs使用者經(jīng)歷過不良反應(yīng)亞洲首個針對慢性疼痛患者自我用藥習(xí)慣的調(diào)查這項網(wǎng)絡(luò)調(diào)查涵蓋1220名中國大陸地區(qū)、中國臺灣地區(qū)和泰國各地的慢性疼痛患者；

調(diào)查顯示：大多數(shù)受訪者表示，疼痛干擾了他們的日常生活，例如工作與睡眠等，甚至不能享受日常愛好與其他休閑活動；約60%的慢性疼痛患者在自行使用止痛藥；在口服使用NSAIDS藥物的受訪者中，28.4%的中國受訪者表示，他們感受到藥物的副作用，胃痛和腹痛是最普遍的副作用。另有35%的中國受訪者表示不知道有副作用?！獊喬軐W(xué)術(shù)會議，馬來西亞，2010第5頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床評估個體口服NSAIDs的危險

多數(shù)OA患者都存在高風(fēng)險OA患者中老年人占絕大多數(shù)，這一人群血壓、血脂異常需要服用降壓藥與抗凝藥的比例非常高，同時OA屬于慢性疾病，往往需要長期用藥。第6頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月隨伴發(fā)的危險因素數(shù)增加，嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率上升危險因素數(shù)*聯(lián)3種危險因素013*52468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）第7頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月NSAIDs類藥物的發(fā)展之路在何方？非選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng)爭議多年COX-2抑制劑的異軍突起COX-2抑制劑的心血管風(fēng)險再起風(fēng)波路在何方？第8頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物的發(fā)展始終在追求……療效不良反應(yīng)第9頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月如何實現(xiàn)療效與安全性兼顧從根本上解決，開發(fā)新化合物腸溶片前體藥改變給藥途徑餐后服藥直立位服藥合用其他藥物，如PPI選擇外用NSAIDs第10頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月2007年版《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》也肯定了外用NSAIDs的首選地位消除或減輕疼痛、改善功能、矯正畸形、提高生活質(zhì)量治療目的OA的總體治療原則是非藥物與藥物治療相結(jié)合，必要時手術(shù)治療，治療應(yīng)個體化治療原則藥物治療原則輕中度疼痛：在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)中重度疼痛：可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAIDs第11頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用劑型已成為國外OA治療中較為普遍的選擇UMMCAuditresearch,2000.第12頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月國內(nèi)首選外用的比例仍偏低針對骨關(guān)節(jié)炎患者，僅有14.6%醫(yī)生考慮首先選擇外用藥進行治療42.4%口服14.6%外用43.0%口服+外用慢性骨關(guān)節(jié)炎（N=925）——2010年骨科年會調(diào)研第13頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月《2007年版骨關(guān)節(jié)炎診治指南》對于手和膝關(guān)節(jié)OA，在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑。對于中重度疼痛可聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAIDs。局部外用藥可以有效緩解關(guān)節(jié)輕中度疼痛，且不良反應(yīng)輕微。——中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會第14頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月口服和外用NSAID的共同點對軟組織風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎發(fā)揮以下作用抗炎止痛消腫改善功能第15頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月口服和外用NSAID的異點口服外用功效全身局部途徑較長，經(jīng)循環(huán)直達患處早期濃度血漿>組織組織>血漿劑量較大，達峰慢較小，作用快副作用較多極少第16頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs組織中藥物濃度迅速達峰一項隨機、雙盲、對照研究，10名健康志愿者依次單次給予口服雙氯芬酸(100mg)、扶他林乳膠劑(7g/90cm2.含雙氯芬酸65mg)和安慰劑，應(yīng)用局部扶他林乳膠劑組，給藥后1-1.5小時雙氯芬酸皮下軟組織中藥物濃度達峰值，且高于口服雙氯芬酸后皮下組織藥物濃度。BurianM,etal.ClinPharmacolTher2003;74:113-20第17頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs臨床快速止痛一項隨機、雙盲、對照研究，10名健康志愿者依次應(yīng)用口服雙氯芬酸、扶他林?乳膠劑和安慰劑；應(yīng)用扶他林?乳膠劑后，疼痛閾值在1-1.5h時顯著增高（與基線期相比，P<0.007），明顯快于口服雙氯芬酸。BurianM,etal.ClinPharmacolTher2003;74:113-20第18頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月一項為期3周的多中心、隨機、對照研究，共納入受試者321名，試驗組使用扶他林?乳膠劑每次10cm，共9個手指關(guān)節(jié)應(yīng)用，4次/日，對照組使用口服NSAIDs400mg3次/日，從第11日起雙氯芬酸乳膠劑組的有效率高于口服布洛芬組。外用NSAIDs治療OA，與口服布洛芬療效相當(dāng)N=165N=156

ZacherJ.etal.AktRheumatol2001;26:7-14.雙氯芬酸乳膠劑口服布洛芬45504035302520151050臨床有效率（%）治療天數(shù)

1234567891012141618202224第19頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月65.554.543.53

156789101112131415161718192021222324雙氯芬酸乳膠劑口服布洛芬疼痛程度（cm）VAS治療天數(shù)雙氯芬酸乳膠劑疼痛的緩解率24.5%,口服布洛芬組緩解率21%。外用NSAIDs治療手部骨關(guān)節(jié)炎

與口服NSAIDs療效相當(dāng)

ZacherJ.etal.AktRheumatol2001;26:7-14.N=165N=156第20頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs緩解膝部OA疼痛癥狀

與口服雙氯芬酸鈉比較扶他林?乳膠劑組從開始用藥到疼痛緩解的時間，顯著短于口服NSAIDs組[1]魚云霞,等.醫(yī)師進修雜志,

2005,28(12):53-54.第21頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs緩解膝部OA疼痛癥狀

與口服雙氯芬酸鈉相當(dāng)魚云霞,等.醫(yī)師進修雜志,

2005,28(12):53-54.外用NSAIDs與口服雙氯芬酸均可有效緩解活動痛與關(guān)節(jié)壓痛（p<0.05），兩者相當(dāng)?shù)?2頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs避免口服藥常見全身副作用與口服藥相比，全身不良反應(yīng)發(fā)生率低第23頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月骨關(guān)節(jié)炎止痛治療流程骨關(guān)節(jié)炎輕中度疼痛重度疼痛外用NSAIDs*外用NSAIDs+口服NSAIDs局部組織高濃度血藥濃度低不經(jīng)胃腸道代謝沒有胃腸道，心血管副作用DavidGrace.etal.TheJournalofRheumatology1999,26(12):2659-2663強效安全+*特別是單關(guān)節(jié)，急性發(fā)作期第24頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月首選口服NSAIDsOA治療中，不規(guī)范治療在臨床實踐中普遍存在每次劑量小療程不足過早停藥使用次數(shù)過少胃腸道、心血管高風(fēng)險患者使用口服NSAIDs，不聯(lián)合PPI等抑酸藥第25頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月不能規(guī)范治療的原因?qū)ν庥盟幆熜У膿?dān)心？對藥物過量的擔(dān)心對費用的擔(dān)心第26頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs高劑量給藥，

進入系統(tǒng)循環(huán)的量仍很少Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.第27頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs高劑量給藥，

與口服給藥血漿Cmax相差42倍2270:53.8=42.2Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.A組B組C組第28頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月提高外用NSAIDs給藥劑量

COX-2抑制率顯著升高對COX-2的抑制是NSAIDs類發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用的主要機制，對COX-2的抑制與劑量相關(guān)，高劑量外用雙氯芬酸可顯著提高抑制率。Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.第29頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs高劑量給藥，與口服給藥

對COX-1影響存在質(zhì)的差異口服雙氯芬酸給藥后血藥濃度迅速升高，少數(shù)患者可能因此發(fā)生抑制血小板功能的情況，但外用高劑量外用雙氯芬酸組對COX-1的抑制達不到影響血小板功能的程度。第7日時測定給藥后2小時COX-1抑制率。Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.第30頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月藥代動力學(xué)特點決定了

外用NSAIDs系統(tǒng)安全性高外用NSAIDs血漿濃度<口服用藥的10%（0.2-8.0%)1血漿生物活性不到口服的3-5%2-5避免了藥物首過效應(yīng)因此可降低全身毒性DrugTherPerspect1999;13(12）：11-13Drugs2000sep:60(3);555-574RoySD,ManoukianE.JPharmSci1995Oct;84(10):1190-64.

TaburetAM,SinglasE,GlassRCetal.JClinPharmTher1995Apr;20(2):101-75.

FlouvatB,RouxA,Delhotal-LandesB.Arzneimittelforschung1989Jul;39(&):812-531第31頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月Eg：扶他林乳膠劑的最大使用劑量FDA推薦扶他林乳膠劑（VE）最大日給藥劑量為32g，此劑量基于安全應(yīng)用1年的臨床數(shù)據(jù)BarafH,etal.Presentedatthe2007WorldCongressonOsteoarthritisJean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.因此，不必過分擔(dān)心給藥過量問題第32頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs足量應(yīng)用，第1周即顯著緩解OA疼痛BarafHS,etal.ThePhysicianandSportsmedcine2010;38(2):19-28.研究方法：外用雙氯芬酸鈉凝膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側(cè)膝部應(yīng)用（日最高劑量32g），應(yīng)用12周。*P≤0.05,?P≤0.01,?P≤0.005外用雙氯芬酸鈉凝膠(n=207)安慰劑(n=212)與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉在1周內(nèi)疼痛相關(guān)的各種評分均顯著降低第33頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs足量應(yīng)用，OA疼痛緩解率高反應(yīng)率（%）反應(yīng)率（%）WOMAC疼痛活動痛BarafHS,etal.ThePhysicianandSportsmedcine2010;38(2):19-28.外用雙氯芬酸鈉凝膠（n=207)安慰劑(n=212)*P≤0.05,?P≤0.01,?P≤0.005,?P

≤0.001外用雙氯芬酸鈉凝膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側(cè)膝部應(yīng)用（日最高劑量32g），應(yīng)用12周。與安慰劑相比，外用雙氯芬酸鈉組疼痛緩解率更高第34頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月與口服布洛芬相比，

外用NSAIDs胃腸道不良反應(yīng)更少

雙氯芬酸二乙胺乳膠劑組口服布洛芬組病例數(shù) n % n %不良反應(yīng) 3621.8 4226.9因不良反應(yīng)而中斷的總數(shù)53.01610.3因胃腸反應(yīng)中斷 10.6 85.1

ZacherJ.etal.AktRheumatol2001,26:7-14第35頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月外用NSAIDs足量給藥，

胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)外用雙氯芬酸鈉凝膠組與安慰劑組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率相似，且僅安慰劑組的1例腹瀉懷疑與試驗藥物相關(guān)。給藥劑量：4g*4次/d，單或雙側(cè)膝部應(yīng)用（日最高劑量32g），應(yīng)用12周。BarafHS,etal.ThePhysicianandSportsmedcine2010;38(2):19-28.第36頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月口服NSAIDs可能由于胃腸道不良反應(yīng)

使治療費用激增369例上消化道出血住院病人中有16.5％在出血前10d內(nèi)服用過NSAID，消化道出血病人平均住院13天16.5%的消化道出血患者前10日內(nèi)服用過NSAIDN=369陳文等,中華風(fēng)混病學(xué)雜志,2002,6(1):31-34.第37頁，課件共43頁，創(chuàng)作于2023年2月而口服NSAIDs聯(lián)合PPI日治療費用

亦顯著增加《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》

如果患者胃腸道不良反應(yīng)的危險性較高，可選用非選擇性NSAIDs加用H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等胃黏膜保護劑。聯(lián)合PPI后，日治療費用增加約10