臨床醫(yī)學(xué)-炎癥介質(zhì)

炎癥介質(zhì)inflammatorymediator

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enflaumenOldFrenchenflammerLatin

inflammare

in-[intensivepref.]

flammare

[tosetonfire]

flamma

[flame]一、炎癥和炎癥介質(zhì)的概念二、界定炎癥介質(zhì)的條件三、炎癥介質(zhì)的共同特點(diǎn)四、主要炎癥介質(zhì)的類型、作用及其作用機(jī)制五、炎癥介質(zhì)的檢測方法炎癥（inflammation）:具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的復(fù)雜防御反應(yīng)。炎癥是最常見而復(fù)雜的病理過程，可以發(fā)生于機(jī)體的任何部位和任何組織。炎癥反應(yīng)過程中的很多現(xiàn)象如血管反應(yīng)和通透性改變，特別是白細(xì)胞的游出和吞噬作用以及再生修復(fù)過程等都涉及大量的分子機(jī)制參與。動畫炎癥的滲出過程炎細(xì)胞的吞噬過程

急性炎癥的血管擴(kuò)張、通透性增加和白細(xì)胞滲出的發(fā)生機(jī)制，是炎癥發(fā)生機(jī)制中的重要課題。除了某些致炎因子可以直接損傷血管內(nèi)皮外，這些炎癥反應(yīng)主要是通過一系列化學(xué)因子的作用實(shí)現(xiàn)的，這些化學(xué)因子稱為化學(xué)介質(zhì)或炎癥介質(zhì)（inflammatorymediator）。應(yīng)用分子生物學(xué)理論和技術(shù)，研究和掌握炎癥過程的分子機(jī)制有助于精確地引導(dǎo)或控制炎癥過程的發(fā)生、發(fā)展，是防治炎性疾病重要的理論基礎(chǔ)。一、炎癥和炎癥介質(zhì)的概念二、界定炎癥介質(zhì)的條件三、炎癥介質(zhì)的共同特點(diǎn)四、主要炎癥介質(zhì)的類型、作用及其作用機(jī)制五、炎癥介質(zhì)的檢測方法具備以下條件可認(rèn)為是炎癥介質(zhì)：用適當(dāng)濃度介質(zhì)可在相關(guān)組織引起相似的炎癥反應(yīng).炎癥時(shí)介質(zhì)能從組織中釋放.炎癥組織中存在該介質(zhì)生成的酶,當(dāng)介質(zhì)增加時(shí)酶活性增強(qiáng).體內(nèi)存在該介質(zhì)分解,吸收或脫敏的機(jī)制.該介質(zhì)過多或缺乏時(shí)對炎癥反應(yīng)有預(yù)見的影響.能證明在靶細(xì)胞上存在相應(yīng)的介質(zhì)受體,并可觸發(fā)或調(diào)節(jié)特異性炎癥反應(yīng).一、炎癥和炎癥介質(zhì)的概念二、界定炎癥介質(zhì)的條件三、炎癥介質(zhì)的共同特點(diǎn)四、主要炎癥介質(zhì)的類型、作用及其作用機(jī)制五、炎癥介質(zhì)的檢測方法①炎癥介質(zhì)來自血漿和細(xì)胞。

來自于血漿的炎癥介質(zhì)主要在肝臟合成，以前體的形式存在，需經(jīng)蛋白酶水解才能激活。

來自細(xì)胞的炎癥介質(zhì)，有些以細(xì)胞內(nèi)顆粒的形式貯存于細(xì)胞內(nèi)，在需要的時(shí)候釋放到細(xì)胞外，有些炎癥介質(zhì)在致炎因子的刺激下即刻合成。產(chǎn)生急性炎癥介質(zhì)的細(xì)胞主要是血小板、中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞（內(nèi)皮、平滑肌、纖維母細(xì)胞）和多數(shù)上皮細(xì)胞也可以產(chǎn)生炎癥介質(zhì)。②多種刺激可以激活炎癥介質(zhì)，這些刺激包括微生物產(chǎn)物和壞死組織釋放的物質(zhì)，以及被他們激活的補(bǔ)體、激肽、凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)。③大多數(shù)炎癥介質(zhì)通過與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，但也有某些炎癥介質(zhì)本身具有酶活性(如溶酶體蛋白酶)或能介導(dǎo)氧代謝產(chǎn)物造成組織損傷等效應(yīng)。④炎癥介質(zhì)作用于靶細(xì)胞可使其產(chǎn)生次級炎癥介質(zhì)，后者的作用可以與原炎癥介質(zhì)相同或相似，也可以截然相反，因而發(fā)生放大或拮抗效應(yīng)；⑤一種炎癥介質(zhì)可作用于一種或多種靶細(xì)胞，有時(shí)可產(chǎn)生不同的效應(yīng)；⑥炎癥介質(zhì)是受到精細(xì)調(diào)節(jié)的。炎癥介質(zhì)激活或分泌到細(xì)胞外后，其半衰期十分短暫，很快衰變、被酶降解滅活或被拮抗分子抑制或清除。⑦大多數(shù)炎癥介質(zhì)具有潛在的致?lián)p傷能力。一、炎癥和炎癥介質(zhì)的概念二、界定炎癥介質(zhì)的條件三、炎癥介質(zhì)的共同特點(diǎn)四、主要炎癥介質(zhì)的類型、作用及其作用機(jī)制五、炎癥介質(zhì)的檢測方法sourcesofinflammatorymediators一、細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)（一）血管活性胺（二）花生四烯酸代謝產(chǎn)物（三）血小板激活因子（四）細(xì)胞因子和趨化性細(xì)胞因子（五）一氧化氮（六）氧自由基和溶酶體成分

一、細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)(一)血管活性胺血管活性胺(vascularamines)

組胺和5-羥色胺它們以預(yù)先形成的方式儲存在細(xì)胞的分泌顆粒中，因此，在炎癥發(fā)生時(shí)最先釋放。1．組胺(histamine)

主要存在于肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞和血小板胞質(zhì)的顆粒內(nèi)。以脫顆粒的形式釋放出來。

生物學(xué)活性細(xì)動脈擴(kuò)張血管通透性增加對嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用與不同的受體結(jié)合產(chǎn)生不同的作用組胺被釋放后很快就會被組胺酶滅活

由肥大細(xì)胞釋放的組胺可與3種受體(H1、H2和H3)特異性結(jié)合并產(chǎn)生不同的效應(yīng)。與H1受體結(jié)合后主要作用于微循環(huán)，引起小動脈擴(kuò)張和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大和通透性增高(大動脈則為收縮作用)。

組胺直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞后可使其瞬間表達(dá)選擇素-P，并釋放脂性介質(zhì)，如前列腺素I2(PGI2)、血小板激活因子和白三烯B4(LTB4)。

激活的內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6和IL-8的量也顯著增多。IL-6也參與引起血管通透性升高，而IL-8對中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞均有趨化活性。

組織分布阻斷劑H1受體支氣管、胃腸、子宮等苯海拉明平滑肌，皮膚血管H2受體胃壁細(xì)胞，血管雷尼替丁H3受體中樞外周神經(jīng)末梢5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)又名血清素(serotonin)人類的5-HT存在于血小板和腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi)。血小板與膠原、凝血酶、ADP和抗原-抗體復(fù)合物等結(jié)合引起血小板凝集后釋放血小板激活因子(PAF)誘導(dǎo)發(fā)生—PAF來源于IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)過程中的肥大細(xì)胞。5-HT的作用與組胺相似，主要與血管通透性升高有關(guān)。(二)花生四烯酸的代謝產(chǎn)物

花生四烯酸(arachidonicacid，AA)是二十碳不飽和酸，廣泛存在于多種器官。

正常細(xì)胞內(nèi)無游離的AA存在，而是以脂化的形式與細(xì)胞膜的磷脂結(jié)合。在致炎因子(化學(xué)、物理因子及C5a等)作用下，細(xì)胞的磷脂酶被激活，使AA從膜磷脂中釋放。炎癥時(shí)，磷脂酶主要來源于中性粒細(xì)胞的溶酶體。

AA本身無炎癥作用，當(dāng)AA釋放后經(jīng)不同代謝途徑生成前列腺素、白細(xì)胞三烯和脂質(zhì)素等代謝產(chǎn)物，從而發(fā)揮介質(zhì)作用?；ㄉ南┧岬拇x是通過2條途徑實(shí)現(xiàn)的環(huán)氧化酶途徑——合成前列腺素和血栓素。脂氧化酶途徑——生成白三烯和脂質(zhì)素。炎癥過程中化生四烯酸的代謝GenerationofarachidonicacidmetabolitesandtheirrolesininflammationRobbinsandCotranPathologicBasisofDisease9thedition前列腺素(prostaglandin,PG)PG是AA通過環(huán)氧合酶途徑生成的代謝產(chǎn)物。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)有兩類，即COX-1和COX-2。前列腺素分成多種。PGE2、PGD2、PGF2、PGI2(前列環(huán)素)和TXA2(血栓素-2)。它們分別由特異性酶合成，且有些酶的釋放具有組織局限性。血小板含有血栓素合成酶，因此，TXA2主要由血小板產(chǎn)生，這是一種有效的血小板凝集激活物和縮血管因子。血管內(nèi)皮含有前列環(huán)素合成酶，它能合成PGI2及其穩(wěn)定的終產(chǎn)物PGF2。PGI2—血管擴(kuò)張抑制血小板凝集增強(qiáng)血管通透性和其它介質(zhì)的趨化作用。PGE2是痛覺過敏物質(zhì)，致疼痛。是強(qiáng)致熱劑，致熱原即是通過它們發(fā)揮作用的。阿司匹林和消炎痛等藥物通過抑制環(huán)氧合酶阻止PG的合成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用。PGD2、PGE2和PGF2均可引起血管擴(kuò)張和充血性水腫。

2．白細(xì)胞三烯(leukotriene，LT)又名白三烯，是AA通過脂質(zhì)氧化酶(LD)途徑生成。LD有3種，分別存在于不同類型細(xì)胞中。5-LD是中性粒細(xì)胞中的主導(dǎo)性酶，細(xì)胞活化時(shí)，5-LD移位至核膜上并與膜相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白(5-LD活化蛋白)相作用，形成活性的酶復(fù)合物(5-HPETE)，其主要產(chǎn)物為5-羥基花生四烯酸（5-HETE），對中性粒細(xì)胞有趨化作用。此外，5-HPETE也可轉(zhuǎn)化為一類稱作白三烯的化合物，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4等。

biosynthesisofleukotrienesandlipoxinsviacell-cellinteractionsLTB4—對中性粒細(xì)胞有趨化作用和活化作用；能促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的凝集和粘附、氧自由基的產(chǎn)生和溶酶體酶的釋放；多種免疫調(diào)節(jié)功能；

LTB4—增強(qiáng)T細(xì)胞的抑制功能。增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的增殖。促進(jìn)NK細(xì)胞與靶細(xì)胞的結(jié)合并增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用。促進(jìn)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素和IL-2。促進(jìn)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1。LTC4、LTD4和LTE4—血管收縮、支氣管痙攣和血管通透性升高(僅限于小靜脈)。類固醇藥物能抑制花生四烯酸（AA）從膜磷脂中釋放從而減輕炎癥反應(yīng)；下調(diào)COX2、細(xì)胞因子(IL-1、TNF-α)和NO合酶(iNOS)等的基因表達(dá)；上調(diào)編碼有效抗炎蛋白(如lipocortin)基因的表達(dá)等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。

3．脂質(zhì)素(lipoxins，LX)

由AA產(chǎn)生的活性物質(zhì)。轉(zhuǎn)細(xì)胞生物合成機(jī)制(transcellularbiosyntheticmechanism)形成。血小板與白細(xì)胞相互接觸并由中性粒細(xì)胞內(nèi)衍生的中間介質(zhì)LTA4轉(zhuǎn)入后，由血小板內(nèi)的12-脂氧化酶作用LTA4所形成的代謝產(chǎn)物。脂質(zhì)素—抑制中性粒細(xì)胞的粘附及趨化作用；促進(jìn)單核細(xì)胞的粘附；刺激血管擴(kuò)張作用，從而削弱LTC4引起的血管收縮作用。(三)血小板激活因子(PAF)

血小板激活因子(platelet-activatingfactor，PAF)是一類來源于磷脂的生物活性物質(zhì)。血小板、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成。PAF能激活血小板使其凝集和釋放；參與和影響炎癥過程中一些重要的特征性反應(yīng)，包括：①引起血管和支氣管的收縮；②強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張和通透性升高作用，其作用也比組胺強(qiáng)100～1000倍；③通過提高白細(xì)胞整合素的活性，增強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附；④白細(xì)胞的脫顆粒和趨化作用；⑤刺激白細(xì)胞及其它細(xì)胞合成前列腺素和白三烯。

動物實(shí)驗(yàn)證明PAF的拮抗劑可抑制炎癥反應(yīng)。(四)細(xì)胞因子和化學(xué)趨化細(xì)胞因子1.細(xì)胞因子(cytokine，CK)是指由免疫細(xì)胞和某些其他細(xì)胞經(jīng)刺激而合成及分泌的一類生物活性物質(zhì)。從不同的角度，細(xì)胞因子有多種其他的名稱

單核因子(monokine)。淋巴因子(1ymphokine)。集落刺激因子(colony-stimulatingfactor,CSF)--可刺激骨髓干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟的細(xì)胞因子。

根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞種類不同分類：

單核因子(monokine)主要由單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF和M-CSF等。淋巴因子(1ymphokine)

T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、

IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神經(jīng)白細(xì)胞素等。非淋巴細(xì)胞、非單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子：主要由骨髓和胸腺中的基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、內(nèi)皮細(xì)胞源性IL-8和IFN-β等。根據(jù)細(xì)胞因子主要的功能不同分類：分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長因子、趨化性細(xì)胞因子和其它細(xì)胞因子等七類。其它細(xì)胞因子如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子(LIF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(PDECGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)等。細(xì)胞因子的分類：根據(jù)其作用的靶細(xì)胞及主要功能可分為下列類型：①介導(dǎo)天然免疫的CK：參與抗病毒感染和激發(fā)抗菌性炎癥反應(yīng)。這類CK多為由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子，如腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8等趨化因子和a-干擾素、IFN-β等。②介導(dǎo)特異性免疫的CK：介導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化，增生并分化成抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞；（調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活化，增生分化的CK）。如IL-2、IL-4、IL-5和轉(zhuǎn)化生長因子-a(TGF-a)等。③激活炎癥細(xì)胞的CK：如IFN、MAF、IL-8、IL-10、IL-12和MIF(巨噬細(xì)胞移動抑制因子)等主要功能是激活非特異性效應(yīng)細(xì)胞及介導(dǎo)細(xì)胞免疫效應(yīng)過程；（激活巨噬細(xì)胞的CK）④刺激造血的CK：能強(qiáng)烈刺激造血干細(xì)胞增生、分化成各種成熟的血細(xì)胞，并形成細(xì)胞集落。如IL-3、IL-7、集落刺激因子(CSF)和干細(xì)胞因子(SCF)等細(xì)胞因子的作用特點(diǎn):眾多的細(xì)胞因子有以下共同的作用特點(diǎn)。

(1)絕大多數(shù)細(xì)胞因子為分子量小于25kDa的糖蛋白，分子量低者如IL-8僅8kDa。多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，少數(shù)細(xì)胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-β等以雙體形式發(fā)揮生物學(xué)作用。大多數(shù)編碼細(xì)胞因子的基因?yàn)閱慰截惢?IFN-α除外)，并由4～5個(gè)外顯子和3～4個(gè)內(nèi)含子組成。

(2)主要與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。(3)通常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)形式作用于附近細(xì)胞或細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞本身。在生理狀態(tài)下，絕大多數(shù)細(xì)胞因子只在產(chǎn)生的局部起作用。(4)高效能作用，一般在pM(10－１２M)水平即有明顯的生物學(xué)作用。(5)存在于細(xì)胞表面的相應(yīng)高親和性受體數(shù)量不多，在10～10000/每個(gè)細(xì)胞。近年來，細(xì)胞因子受體的研究進(jìn)展相當(dāng)迅速，根據(jù)細(xì)胞因子受體基因DNA序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列、同源性和結(jié)構(gòu)，可分為四個(gè)類型:

免疫球蛋白超家族、造血因子受體超家族、神經(jīng)生長因子受體超家族和趨化因子受體。(6)多種細(xì)胞產(chǎn)生，一種IL可由許多種不同的細(xì)胞在不同條件下產(chǎn)生，如IL-1除單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或巨噬細(xì)胞系產(chǎn)生外，B細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞等在某些條件下均可合成和分泌IL-1。(7)多重的調(diào)節(jié)作用(multipleregulatoryaction)，細(xì)胞因子不同的調(diào)節(jié)作用與其本身濃度、作用靶細(xì)胞的類型以及同時(shí)存在的其它細(xì)胞因子種類有關(guān)。有時(shí)動物種屬不一，相同的細(xì)胞因子的生物學(xué)作用可有較大的差異，如人IL-5主要作用于嗜酸性粒細(xì)胞，而鼠IL-5還可作用于B細(xì)胞。(8)重疊的免疫調(diào)節(jié)作用(overlappingregulatoryaction)，如IL-2、IL-4、IL-9和IL-12都能維持和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖。(9)以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮作用，細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)作用主要是通過以下三種方式:①一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-1和TGF-β分別促進(jìn)或抑制T細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生；②調(diào)節(jié)同一種細(xì)胞因子受體的表達(dá)，如高劑量IL-2可誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)高親和力IL-2受體；③誘導(dǎo)或抑制其它細(xì)胞因子受體的表達(dá)，如TGF-β可降低T細(xì)胞IL-2受體的數(shù)量，而IL-6和IFN-γ可促進(jìn)T細(xì)胞IL-2受體的表達(dá)。(10)與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成了細(xì)胞間信號分子系統(tǒng)。

生物學(xué)作用特點(diǎn)小結(jié)：細(xì)胞因子通過與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。CK的生物學(xué)作用具有多樣性，它們既可介導(dǎo)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，也可作為生長因子促進(jìn)靶細(xì)胞增生、分化及刺激造血，促進(jìn)組織修復(fù)等。CK的生物學(xué)效應(yīng)也極為復(fù)雜。①一種CK可作用于多種不同類的靶細(xì)胞，而多種CK又可作用于同一種靶細(xì)胞；②不同CK具有某些相同效應(yīng)，如IL-2和IL-4均可維持、促進(jìn)T細(xì)胞增生；③同一CK對不同靶細(xì)胞顯示不同效應(yīng)，如TNF對某些細(xì)胞株顯示毒性作用，而對纖維母細(xì)胞則可促進(jìn)其分裂和增生；④生物學(xué)作用的雙相性，CK適量時(shí)具有生理性調(diào)節(jié)作用，而過量的CK則對機(jī)體造成損傷。

細(xì)胞因子的表達(dá)與功能調(diào)節(jié)：

CK的合成分別受轉(zhuǎn)錄水平、翻譯水平、翻譯后水平及分泌水平等不同層次的調(diào)節(jié)；其表達(dá)與活化又受神經(jīng)—內(nèi)分泌、CK之間(正、負(fù)調(diào)節(jié))和CK自身(通過自分泌途徑)以及外源性和內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子(各種抗原、某些藥物和介質(zhì))等諸多因素的調(diào)節(jié)；

CK生物學(xué)活性受CK受體表達(dá)的數(shù)量、構(gòu)型和親和力的直接影響，又可通過影響CK受體的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)自身或其它CK的生物學(xué)活性。如IL-2可通過自分泌和旁分泌促進(jìn)靶細(xì)胞表達(dá)IL-2的受體(IL-2R)；IL-1和TNF等也可促進(jìn)IL-2R的表達(dá)，而TGF-β則降低IL-2R的表達(dá)。

細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中的作用：①促進(jìn)炎性細(xì)胞的滲出與趨化作用：IL-1和TNF等通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，如促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子(intercellularadhesionmolecule，ICAM-1)和血管細(xì)胞粘附分子(vascularcelladhesionmolecule，VCAM-1)，從而增強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促進(jìn)白細(xì)胞的滲出。IL-8等趨化因子可吸引中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞向病灶移動，發(fā)揮趨化作用。②激活炎性細(xì)胞：IL-1、TNF及趨化性細(xì)胞因子等可激活單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和殺傷功能，并促進(jìn)蛋白的滲出和其他炎性介質(zhì)的釋放，直接參與炎癥過程。IL-1、TNF和IL-6還可促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A蛋白、a酸性糖蛋白和某些補(bǔ)體成分，增強(qiáng)機(jī)體抵御病原微生物的能力；

③引起發(fā)熱和參與組織損傷：

IL-1和TNF-a均為內(nèi)源性致熱原，可作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱；也可刺激一系列炎癥介質(zhì)(如NO、氧自由基等)的產(chǎn)生，導(dǎo)致組織損傷，改變凝血功能，引發(fā)感染性休克等。

RobbinsBasicPathologyMajoreffects

ofIL-1

andTNF

2趨化性細(xì)胞因子(chemokine)

這是近來發(fā)現(xiàn)的一系列結(jié)構(gòu)相似，分子量約為8-10kD小蛋白；對白細(xì)胞具有激活和趨化作用的細(xì)胞因子。目前，已知的趨化性細(xì)胞因子達(dá)50余種，均具有相似的氨基酸序列，含有4個(gè)半胱氨酸并形成兩個(gè)內(nèi)部二硫鍵。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，趨化性細(xì)胞因子分為4個(gè)亞族。

(1)C-X-C趨化因子：又稱a趨化因子，主要作用于中性粒細(xì)胞(IL-8屬于這一類)。產(chǎn)生：主要由活化的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，作用：對中性粒細(xì)胞起活化和趨化作用，對單核細(xì)胞則僅起活化作用。誘導(dǎo)物：微生物產(chǎn)物及其他細(xì)胞因子(主要是IL-1

和TNF)。

(2)C-C趨化因子：又稱β趨化因子這一類趨化因子包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1a(MIP-la)和RANTES(regulatedandnormalTcellexpressedandsecreted)。對單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。大多數(shù)這類趨化因子有相互作用的特性，但嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子卻能選擇性地作用于嗜酸性粒細(xì)胞。

(3)C趨化因子：又稱γ細(xì)胞因子，C趨化因子對淋巴細(xì)胞有相對特異性。

(4)CX3C趨化因子：這類趨化因子中唯一的成員就是fractalkine。它有兩種存在形態(tài)，一種是細(xì)胞表面的結(jié)合蛋白，受到炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)后能黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上，而它本身也能促進(jìn)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞黏附；另一種則是可溶性的，由膜結(jié)合蛋白的水解酶衍生而來，同樣對單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化活性。

除了調(diào)節(jié)白細(xì)胞激活和趨化活性外，趨化性細(xì)胞因子還可作用于纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和造血干細(xì)胞等，也可與蛋白多糖之類的細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合。趨化性細(xì)胞因子的這種分布和定位對于維持趨化濃度梯度是十分重要的，是白細(xì)胞趨化和游出進(jìn)入組織所必需的。細(xì)胞因子及其相關(guān)制劑對下述疾病有治療或預(yù)防的價(jià)值:感染性疾病細(xì)菌性膿毒血癥休克（bacterialsepticshock,BSS）

BSS發(fā)生的重要原因:細(xì)菌壁內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過量的IL-1和TNF-α。注射重組IL-1受體拮抗劑或有中和活性的TNF-α單克隆抗體可明顯降低其死亡率。干擾素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感染性生殖器疣的治療。IFN-γ對利什曼原蟲和弓形蟲感染也有療效。

IL-5可被用于寄生蟲感染；

IL-12可被用于糾正艾滋病(AIDS)患者Th1細(xì)胞的進(jìn)行性減少。腫瘤由IL-2活化的NK細(xì)胞稱為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)。LAK細(xì)胞具有廣譜的腫瘤殺傷活性。人們進(jìn)行了在體外用IL-2誘生LAK細(xì)胞，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)治療惡性腫瘤的嘗試，這一療法在某些腫瘤患者取得了使腫瘤縮小的效果。近年發(fā)現(xiàn)用組合細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IFN)加抗CD3mAb誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，稱CIK(cytokineinducedkillers),其殺瘤作用強(qiáng)于LAK。

拮抗IL-2或IL-2受體的制劑也可用于T細(xì)胞性白血病的治療。

IL-6是漿細(xì)胞瘤細(xì)胞的自分泌生長因子，促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤的形成和發(fā)展。高水平表達(dá)IL-6的IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)廣泛的、致死性的漿細(xì)胞增殖。應(yīng)用IL-6的單克隆抗體可抑制體外培養(yǎng)漿細(xì)胞的增殖和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展。

IFN-α因可抑制細(xì)胞的增殖對毛細(xì)胞白血病和艾滋病相關(guān)的Kaposi's肉瘤有療效。移植物的排斥

抗IL-2或IL-2受體的制劑可抑制同種移植物的排斥。在動物實(shí)驗(yàn)中，用偶聯(lián)白喉毒素的IL-2選擇性殺傷活化的T細(xì)胞，可抑制腎及心臟移植后的排斥反應(yīng)。注射重組IL-1受體拮抗劑可明顯延長動物心臟移植物的存活。血細(xì)胞減少癥

多種細(xì)胞因子可被應(yīng)用于血細(xì)胞減少癥的治療?？捎肎M-CSF、M-CSF和G-CSF治療白細(xì)胞減少癥，EPO(促紅細(xì)胞生成素)治療紅細(xì)胞減少癥，IL-11治療血小板減少癥。超敏反應(yīng)

IL-4和IL-13可誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生免疫球蛋白重鏈的類別轉(zhuǎn)換而分泌IgE。抑制IL-4和IL-13可能預(yù)防、治療I型超敏反應(yīng)。治療自身免疫性疾病

IL-10可能治療由Th1細(xì)胞引起的自身免疫性疾病。中和IL-2或IL-2受體的制劑可能用于某些自身免疫性疾病的治療?？筎NF的中和抗體可以減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)損傷。細(xì)胞因子舉例白細(xì)胞介素(interleukin,IL)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)干擾素(interferon,IFN)腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)轉(zhuǎn)化生長因子-β家族(transforminggrowthfactor-βfamily,TGF-βfamily)趨化因子家族(chemokinefamily)其它細(xì)胞因子

細(xì)胞因子舉例1.白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1979年開始命名。由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或其它非單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在細(xì)胞間相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程中起重要調(diào)節(jié)作用，凡命名的白細(xì)胞介素的cDNA基因克隆和表達(dá)均已成功，目前已報(bào)道IL-1～I(xiàn)L-15。

IL-1是一種單核因子。1972年Gery等發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞培養(yǎng)的上清液中含有一種可溶性物質(zhì)，這種物質(zhì)可促進(jìn)小鼠胸腺細(xì)胞對植物血凝素(PHA)的有絲分裂反應(yīng)。起初命名為淋巴細(xì)胞激活因子(lymphocyte-activatingfactor,LAF)或內(nèi)源性致熱原(endogenouspyrogen)、破骨細(xì)胞激活因子(osteoclastactivatingfactor)、黑色素瘤細(xì)胞生長抑制因子(melanomagrowthinhibitoryfactor)等，1979年國際統(tǒng)一命名為IL-1。

IL-1的產(chǎn)生IL-1可由多種細(xì)胞合成和分泌：單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、表皮細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦膠質(zhì)星形細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞(mesangialcell)、滑膜襯里細(xì)胞(synovialliningcell)、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、胎盤細(xì)胞、白血病細(xì)胞等在某些條件下亦可產(chǎn)生IL-1許多因素可以直接影響單核-巨噬細(xì)胞IL-1的分泌:①細(xì)胞因子—對IL-1產(chǎn)生具有增強(qiáng)作用。②細(xì)菌，病毒，LPS

在外周血中20pg/ml內(nèi)毒素刺激單核細(xì)胞即可產(chǎn)生IL-1，因此在一般培養(yǎng)條件下，由于微量內(nèi)毒素的污染可刺激單核細(xì)胞分泌IL-1。10ng/mlLPS可使單核細(xì)胞合成IL-1增加100倍。③蛋白激酶C(PKC)的激活劑(PMA)具有強(qiáng)烈的刺激作用。④皮質(zhì)類固醇和前列腺素則對IL-1的產(chǎn)生有抑制作用。IL-1的生物學(xué)作用IL-1具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，并有致熱和介導(dǎo)炎癥的作用，它的生物學(xué)功能是通過與相應(yīng)高親和力受體結(jié)合而介導(dǎo)的，IL-1作用無明顯的種屬特異性，人IL-1可作用于小鼠源性的細(xì)胞。(1)促進(jìn)胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞的活化、增殖和分化:T細(xì)胞經(jīng)抗原、有絲分裂原刺激后表達(dá)IL-1受體，在IL-1作用下T細(xì)胞被活化，由G0期進(jìn)入G１期?；罨蟮腡細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ、GM-CSF、IL-4等細(xì)胞因子，并表達(dá)IL-2受體進(jìn)而T發(fā)生增殖和分化。

(2)促進(jìn)B細(xì)胞功能:協(xié)同IL-4等細(xì)胞因子刺激B細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)免疫球蛋白的合成和分泌。(3)刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖:現(xiàn)已證實(shí)IL-1與Stanley(1986)報(bào)道的血細(xì)胞生成素(hemopoietin-1)是同一種分子。IL-1刺激造血細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生CSF，增加造血細(xì)胞CSF受體的數(shù)量，并協(xié)同IL-3、IL-6、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、SCF等因子刺激造血功能，對粒單系祖細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞均有刺激作用。IL-1可刺激干細(xì)胞產(chǎn)生SCF,IL-1本身可作用早期干細(xì)胞，激活干細(xì)胞從Go期進(jìn)入增殖周期。IL-1能預(yù)防化療造成的骨髓抑制已進(jìn)入臨床Ⅱ期驗(yàn)證。(4)增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性:

通過提高NK細(xì)胞對IL-2等細(xì)胞因子的敏感性增強(qiáng)其殺傷活性，IL-1與IL-2或IFN有協(xié)同刺激NK細(xì)胞活性的作用。(5)促進(jìn)多種免疫分子的基因表達(dá):

如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、TNF-α、TNF-β、INF-β、G-CSF、M-CSF、GM-CSF,IL-2Rα鏈(Tac),補(bǔ)體C2、粘附分子以及c-fos、c-myc和c-jun等原癌基因的表達(dá)。(6)刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和TNF，并通過單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-8介導(dǎo)對中性粒細(xì)胞的趨化作用。IL-1誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，刺激中性粒細(xì)胞釋放炎癥蛋白和炎癥介質(zhì)，直接參與炎癥發(fā)生過程。IL-1與臨床

(1)發(fā)熱:IL-1是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)

IL-1引起發(fā)熱作用與內(nèi)毒素不同，IL-1對熱敏感，反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受。

IL-1引起發(fā)熱的機(jī)理：可能是IL-1促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞釋放PGE2，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。阿斯匹林、消炎痛等能抑制PGE2的合成，可作為解熱劑。PGE2對IL-1產(chǎn)生有負(fù)反饋?zhàn)饔?。老齡人或癌癥患者單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1能力低于正常人，可能與感染后不易出現(xiàn)明顯發(fā)熱等臨床癥狀有關(guān)。

(2)促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性期蛋白(acutephaseprotein):

如C-反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A蛋白(serumamyloidAprotein,SAA)和α酸性糖蛋白(α-acidglycoprotein,αAGP)以及某些補(bǔ)體的組分，有利于機(jī)體抵抗病原微生物等，是機(jī)體非特異性防御因素之一。低劑量IL-1可提高動物對腦型和惡性瘧疾的抵抗力。(3)對間質(zhì)細(xì)胞和其它細(xì)胞的作用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)囊內(nèi)巨噬細(xì)胞受到刺激和活化后可分泌IL-1，刺激滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分泌大量PGE2、膠原酶和中性蛋白酶等，從而使關(guān)節(jié)中的膠原組織降解，骨質(zhì)吸收，局部血管通透性增加，直接參與關(guān)節(jié)的病理損傷。多種關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)液中可測出高水平IL-1。

IL-1還可刺激腦組織神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，形成瘢痕，與癲癇發(fā)作可能有關(guān)。

IL-1刺激腎小球系膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)纖維化和慢性腎功衰竭。(4)抗腫瘤作用由于IL-1能協(xié)同IL-2、IFN-γ誘導(dǎo)CTL和NK細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)殺傷細(xì)胞IL-2受體的表達(dá)以及成纖維細(xì)胞分泌IL-6，因此具有抗腫瘤作用。臨床已試用IL-1治療腫瘤。(5)抗放射作用小鼠注射IL-1100ng可提高白細(xì)胞水平，延長存活時(shí)間，能預(yù)防放療造成的骨髓抑制。臨床上已試用IL-1治療骨髓移植。最近在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-1能降低血糖水平，有可能成為治療糖尿病的新藥。2.集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)

根據(jù)不同細(xì)胞因子刺激造血干細(xì)胞或分化不同階段的造血細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成不同的細(xì)胞集落，分別命名為G(粒細(xì)胞)-CSF、M(巨噬細(xì)胞)-CSF、GM(粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)-CSF、Multi(多重)-CSF(IL-3)、SCF、EPO等。不同CSF不僅可刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖和分化，還可促進(jìn)成熟細(xì)胞的功能。

M-CSF巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF)又稱CSF-1，最初發(fā)現(xiàn)其存在于血清、尿或其它體液中，能刺激骨髓造血祖細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落的形成。

M-CSF的產(chǎn)生多種細(xì)胞均可產(chǎn)生M-CSF，包括:

成纖維細(xì)胞、子宮內(nèi)膜中分泌型上皮細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、腦星狀細(xì)胞、成骨細(xì)胞；

LPS等激活的巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等；多種腫瘤細(xì)胞如原粒細(xì)胞性白血病、淋巴母細(xì)胞性白血病、肺腺癌細(xì)胞、乳腺癌和卵巢癌等。M-CSF的生物學(xué)作用

M-CSF是炎癥反應(yīng)中的介質(zhì)，并可提高巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞和微生物的能力。人M-CSF可作用于小鼠，而小鼠的M-CSF生物學(xué)作用則具有種屬的特異性。合理應(yīng)用重組人M-CSF有助于提高機(jī)體免疫應(yīng)答水平，現(xiàn)已用于治療某些腫瘤，提高化療后總白細(xì)胞和粒細(xì)胞水平，還可治療小兒慢性中性粒細(xì)胞減少癥。

M-CSF可能與某些癌癥、全身性紅斑狼瘡和骨質(zhì)疏松癥等疾病發(fā)生有關(guān)。白血病、淋巴細(xì)胞惡性增生、骨髓增殖性疾病、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、全身性紅斑狼瘡以及免疫性血小板減少性紫瘢病人血清或血漿中M-CSF的水平可升高。CSF的臨床應(yīng)用多種CSF已廣泛應(yīng)用于臨床治療多種疾病，體內(nèi)應(yīng)用CSF可提高循環(huán)血液中的血細(xì)胞，糾正貧血，減少感染等并發(fā)癥，可明顯改善癥狀，降低病死率。其主要適應(yīng)癥是下列原因引起的血液細(xì)胞減少。(1)腫瘤化療引起的血液細(xì)胞減少；(2)腫瘤放療引起的血液細(xì)胞減少；(3)骨髓移植后重建造血功能；(4)再生障礙性貧血以及慢性腎衰、腫瘤及失血引起的貧血；(5)艾滋病、骨髓發(fā)育異常綜合征(MDS)患者血細(xì)胞減少；(6)燒傷等3.干擾素(interferon,IFN)1957年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，最初發(fā)現(xiàn)某一種病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種物質(zhì)可干擾另一種病毒的感染和復(fù)制，因此而得名。根據(jù)干擾素產(chǎn)生的來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ，他們分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞所產(chǎn)生。各種不同的IFN生物學(xué)活性基本相同，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。IFN-α/β的生物學(xué)作用(1)抗病毒作用:IFN-α/β具有廣譜的抗病毒作用，其作用機(jī)理是:①通過抑制某些病毒的吸附、脫衣殼和最初的病毒核酸轉(zhuǎn)錄、病毒蛋白合成以及成熟病毒的釋放等不同環(huán)節(jié)；②通過NK、巨噬細(xì)胞和CTL殺傷病毒感染靶細(xì)胞。(2)抑制某些細(xì)胞的生長(cytostatic):

抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖，其機(jī)理可能通過使細(xì)胞停留在G0/G1期，降低DNA合成，下調(diào)c-myc、c-fos等細(xì)胞原癌基因轉(zhuǎn)錄水平，下調(diào)某些生長因子受體表達(dá)，如EGFR、胰島素-ⅠR和M-CSFR等。(3)免疫調(diào)節(jié)作用:

促進(jìn)大多數(shù)細(xì)胞MHCⅠ類抗原的表達(dá)，活化NK細(xì)胞和CTL。(4)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞:IFN-α/β殺傷腫瘤細(xì)胞主要是通過促進(jìn)機(jī)體免疫功能，提高巨噬細(xì)胞、NK和CTL的殺傷水平。IFN的臨床應(yīng)用IFN是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的基因工程產(chǎn)品，目前IFN-α、IFN-β、IFN-γ都有基因工程產(chǎn)物，40多個(gè)國家使用干擾素制劑，治療30多種疾病，但主要用于臨床腫瘤、病毒性感染等治療。(1)治療病毒性感染:IFN對慢性活動性乙型肝炎、慢性活動性丙型肝炎、單純皰疹病毒性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎、新生兒巨細(xì)胞病毒性腦炎以及鼻病毒和冠狀病毒引起的普通感冒有一定療效。(2)抗腫瘤:IFN對多種腫瘤近期有良好療效,如毛細(xì)胞白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮膚瘤、腎肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨髓瘤等。

IFN抗腫瘤的機(jī)理:①抑制腫瘤細(xì)胞增殖；②誘導(dǎo)NK、CTL等殺傷細(xì)胞，并協(xié)同IL-2增強(qiáng)LAK活性；③誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHCⅠ類抗原，增加對殺傷細(xì)胞的敏感性。

4.腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)

最初發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)能造成腫瘤組織壞死而得名。根據(jù)其產(chǎn)生來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF-α和TNF-β兩類，前者由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，后者由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，又名淋巴毒素(lymphotoxin,LT)。兩類TNF基本的生物學(xué)活性相似，除具有殺傷腫瘤細(xì)胞外，還有免疫調(diào)節(jié)、參與發(fā)熱和炎癥的發(fā)生。大劑量TNF-α可引起惡液質(zhì)，因而TNF-α又稱惡液質(zhì)素(cachectin)。

TNF的產(chǎn)生(1)TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，LPS是較強(qiáng)的刺激劑。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF對單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α有刺激作用，而PGE則有抑制作用。

T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、LAK、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF-α。TNF的生物學(xué)活性TNF-α與TNF-β的生物學(xué)作用極為相似，這可能與分子結(jié)構(gòu)的相似性和受體的同一性有關(guān)。但在某些生物學(xué)作用方面也有不同之處。(1)殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞:TNF在體內(nèi)、體外均能殺死某些腫瘤細(xì)胞,或抑制增殖作用。

腫瘤細(xì)胞株對TNF-α敏感性有很大的差異，TNF-α對極少數(shù)腫瘤細(xì)胞甚至有刺激作用。用放線菌素D、絲裂霉素C、放線菌酮等處理腫瘤細(xì)胞(如小鼠成纖維細(xì)胞株L929)可明顯增強(qiáng)TNF-α殺傷腫瘤細(xì)胞活性。體內(nèi)腫瘤對TNF-α的反應(yīng)也有很大的差異，與其體外細(xì)胞株對TNF-α的敏感性并不平行。同一細(xì)胞系可能有敏感株和抵抗株如L929-S和L929-R。靶細(xì)胞內(nèi)源性TNF的表達(dá)可能會使細(xì)胞抵抗外源性TNF的細(xì)胞毒作用，因此，通過誘導(dǎo)或抑制內(nèi)源性TNF的表達(dá)可改變細(xì)胞對外源性TNF的敏感性。TNF殺傷腫瘤的機(jī)理還不十分清楚，與補(bǔ)體或穿孔素(perforin)殺傷細(xì)胞相比，TNF殺傷細(xì)胞沒有穿孔現(xiàn)象,而且殺傷過程相對比較緩慢。TNF殺傷腫瘤組織細(xì)胞可能與以下機(jī)理有關(guān)。①直接殺傷或抑制作用:TNF與相應(yīng)受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細(xì)胞溶解。也有認(rèn)為TNF激活磷脂酶A2，釋放超氧化物而引起DNA斷裂，磷脂酶A2抑制劑可降低TNF的抗病效應(yīng)。TNF可或改變靶細(xì)胞糖代謝,使細(xì)胞內(nèi)pH降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。②通過TNF對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)T細(xì)胞及其它殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。③TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。(2)提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產(chǎn)生，增強(qiáng)ADCC功能，刺激細(xì)胞分泌髓過氧化物酶。

TNF預(yù)先與內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)可使其增加MHCⅠ類抗原、ICAM-1(細(xì)胞間粘附分子，CD54)的表達(dá)，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，從而刺激機(jī)體局部炎癥反應(yīng)，TNF-α的這種誘導(dǎo)作用要比TNF-β為強(qiáng)。

TNF刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-1。(3)抗感染:如抑制瘧原蟲生長，抑制病毒復(fù)制(如腺病毒Ⅱ型、皰疹病毒Ⅱ型)，抑制病毒蛋白合成、病毒顆粒的產(chǎn)生和感染性，并可殺傷病毒感染細(xì)胞。TNF抗病毒機(jī)理不十分清楚。(4)TNF是一種內(nèi)源性致熱原，引起發(fā)熱，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白的合成。TNF引起發(fā)熱可能是通過直接刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞和刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1而引起，還可通過IL-1、TNF-α刺激其它細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。(5)促進(jìn)髓性白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，如促進(jìn)髓性白血病細(xì)胞ML-1、單核細(xì)胞白血病細(xì)胞U937、早幼粒白血病細(xì)胞HL60的分化，機(jī)理不清楚。TGF-β可抑制TNF-α多種生物學(xué)活性，但不抑制TNF-α對髓性白血病細(xì)胞分化的誘導(dǎo)作用，甚至還有協(xié)同效應(yīng)。(6)促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化:TNF促進(jìn)T細(xì)胞MHCⅠ類抗原表達(dá)，增強(qiáng)IL-2依賴的胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞增殖能力。TNF-α對某些腫瘤細(xì)胞具有生長因子樣作用，并協(xié)同EGF、PDGF和胰島素的促增殖作用，促進(jìn)EGF受體表達(dá)。TNF也可促進(jìn)c-myc和c-fos等與細(xì)胞增殖密切相關(guān)原癌基因的表達(dá)，引起細(xì)胞周期由Go期向G1期轉(zhuǎn)變。最近報(bào)道TNF-β(LT)是EB病毒轉(zhuǎn)化淋巴母細(xì)胞的自分泌生長因子，抗LT抗體能抑制EB病毒轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞的增殖。

TNF與臨床(1)感染性休克:

目前認(rèn)為革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、中毒性休克是由于細(xì)菌內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生過量TNF-α，引起發(fā)熱，心臟、腎上腺嚴(yán)重?fù)p害，呼吸循環(huán)衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平與病死率正相關(guān)。其發(fā)病機(jī)理可能是TNF刺激內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥、組織損傷和凝血。TNF也是急性肝壞死的重要因素。病毒性暴發(fā)型肝衰竭外周血細(xì)胞誘生TNF，IL-1活性升高，且與病情程度相關(guān)。

TNF介導(dǎo)內(nèi)毒素性休克的機(jī)理還不很清楚。有認(rèn)為TNF能促進(jìn)前凝血酶原活性物質(zhì)生成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，改變凝血功能；還促進(jìn)吞噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和白三烯，導(dǎo)致DIC和內(nèi)毒素休克。

TNF抗體(抗血清或單克隆抗體)在小鼠、家兔和狒狒體內(nèi)均有效地阻止致死性內(nèi)毒素休克的發(fā)生。應(yīng)用抗TNFMcAb治療膿毒癥和化膿性休克已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，抗TNF嵌合抗體治療細(xì)菌性感染也已開始Ⅰ期臨床試驗(yàn)。(2)TNF與病毒復(fù)制的關(guān)系:TNF還具有類似IFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白質(zhì)的合成，從而抑制病毒的復(fù)制，并與IFN-α和IFN-γ協(xié)同抗病毒作用。另一方面，TNF誘導(dǎo)HIV-I基因在T細(xì)胞中表達(dá)?？赡芘c艾滋病發(fā)病有關(guān)。艾滋病患者單核細(xì)胞TNF-α產(chǎn)生增加，血清中TNF-α水平升高。5.轉(zhuǎn)化生長因子-β家族(transforminggrowthfactor-βfamily,TGF-βfamily)由多種細(xì)胞產(chǎn)生，主要包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白(BMP)等。TGF-β的產(chǎn)生(1)機(jī)體多種細(xì)胞均可分泌非活性狀態(tài)的TGF-β。在體外，非活性狀態(tài)的TGF-β又稱為latencyassociatedpeptide(LAP)，通過酸處理可被活化。在體內(nèi)，酸性環(huán)境可存在于骨折附近和正在愈合的傷口。蛋白酶的裂解作用可使TGF-β復(fù)合體變?yōu)榛罨疶GF-β。一般在細(xì)胞分化活躍的組織常含有較高水平的TGF-β，如成骨細(xì)胞、腎臟、骨髓和胎肝的造血細(xì)胞。

TGF-β1在人血小板和哺乳動物骨中含量最高；

TGF-β2在豬血小板和哺乳動物骨中含量最高；

TGF-β3以間充質(zhì)起源的細(xì)胞產(chǎn)生為主。(2)活化后T細(xì)胞或B細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β水平比靜止細(xì)胞明顯為高。(3)幾乎所有腫瘤細(xì)胞內(nèi)均可檢測到TGF-βmRNA。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤在體內(nèi)可分泌較高水平的TGF-β。TGF-β的生物學(xué)作用起初對TGF-β的生物學(xué)功能研究主要在炎癥、組織修復(fù)和胚胎發(fā)育等方面，近年來發(fā)現(xiàn)TGF-β對細(xì)胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β1、β2和β3功能相似，一般來說，TGF-β對間充質(zhì)起源的細(xì)胞起刺激作用，而對上皮或神經(jīng)外胚層來源的細(xì)胞起抑制作用。(1)抑制免疫活性細(xì)胞的增殖:(2)對細(xì)胞表型的調(diào)節(jié):①抑制IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞活化抗原的表達(dá)，對CD3表達(dá)未見有影響。②抑制IFN-γ誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞MHCⅡ類抗原表達(dá)。(3)抑制淋巴細(xì)胞的分化:

(4)抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生:抑制IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生。(5)其它調(diào)節(jié)作用:①促進(jìn)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和雪旺氏細(xì)胞的生長。TGF-β1、TGF-β2促進(jìn)人成纖維細(xì)胞IL-6的產(chǎn)生，其機(jī)理可能是通過對IL-6基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。②抑制上皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。TGF-β可拮抗EGF的某些生物學(xué)功能。③促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達(dá)和抑制ECM的降解，對細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、增殖和分化過程起著重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)。動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，局部注射TGF-β可以促進(jìn)傷口愈合和典型肉芽組織形成。④單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的趨化劑，但不引起脫顆粒和氧化物的產(chǎn)生。⑤抑制淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。⑥促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組織胺。(6)TGF-β1與原癌基因表達(dá):TGF-β1能誘導(dǎo)c-sis的表達(dá)，但抑制c-myc的表達(dá)。

TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3在大多數(shù)生物學(xué)作用方面非常相似，但在有些作用方面可有很大差異，如TGF-β2對血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血祖細(xì)胞的生長抑制作用僅為TGF-β1和TGF-β3的1%。

TGF-β在治療傷口愈合，促進(jìn)軟骨和骨修復(fù)以及通過免疫抑制治療自身免疫性疾病和移植排斥等方面有潛在的應(yīng)用前景。6.趨化因子家族(chemokinefamily)包括兩個(gè)亞族:(1)C-X-C/α亞族，主要趨化中性粒細(xì)胞

(2)C-C/β亞族，主要趨化單核細(xì)胞趨化因子由組織細(xì)胞和微生物產(chǎn)生的趨化劑對白細(xì)胞的趨化作用是炎癥發(fā)生過程中重要的起始步驟，也是機(jī)體防御和清除入侵病原體等異物先天性免疫功能的一個(gè)重要方面。

1986年以前，“經(jīng)典”的(classical)白細(xì)胞趨化物質(zhì)主要有補(bǔ)體片段C5a、白三烯B4(leukotrininB4,LTB4)、血小板激活因子(platelet-activatingfactor,PAF)C-X-C亞族(α亞族)白細(xì)胞介素8/中性粒細(xì)胞激活蛋白1

IL-8/NAP-1(interleukin-8/neutrophil-activatingprotein1)中性粒細(xì)胞激活蛋白2/結(jié)締組織激活肽Ⅲ/β-凝血球蛋白

NAP2/CTAPⅢ/βTG(neutrophile-activatingprotein2/connectivetissue-activatingpeptideⅢ/β-thromboglobulin)中性粒細(xì)胞激活蛋白4

NAP-4(neutrophil-activatingprotein4)生長相關(guān)基因α/黑素瘤生長刺激活性

GROα/MGSA(growthrelatedgeneα/melanomagrowth-stimulatingactivity)生長相關(guān)基因β

GROβ(growthrelatedgeneβ)生長相關(guān)基因γ

GROγ(growthrelatedgeneγ)血小板因子-4PF-4(plateletfactor-4)78氨基酸上皮細(xì)胞來源的中性粒細(xì)胞活化劑

ENA-78(a78-residueepithelialcell-derivedneutrophil-activator)γ干擾素誘生蛋白-10

γIP-10(interferonγ-inducibleprotein-10)γ干擾素誘生的單核因子

Mig(monokineinduciblebyγ-interferon)粒細(xì)胞趨化蛋白2

GCP-2(granulocytechemoattractantprotein-2)C-C亞族(β亞族)單核細(xì)胞趨化蛋白-1/單核細(xì)胞趨化和激活因子

MCP-1/MCAF(monocytechemoattractantprotein-1/monocytechemotacticandactivatingfactor)單核細(xì)胞趨化蛋白-2MCP-2/HC14(monocytechemoattractantprotein-2)單核細(xì)胞趨化蛋白-3MCP-3/NC28(monocytechemoattractantprotein-3)巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1αMIP-1α/LD78(macrophageinflammatoryprotein-1α)巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1βMIP-1β/Act-2(macrophageinflammatoryprotein-1β)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌，活化時(shí)表達(dá)下降的因子

RANTES(reduceduponactivation,normalTexpressedandsecreted)趨化因子除趨化和激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞或某些T細(xì)胞亞群外，有些成員還可趨化嗜酸性粒細(xì)胞，或趨化嗜堿性粒細(xì)胞并刺激其釋放組織胺。某些趨化因子還具有刺激造血細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角化細(xì)胞或黑色素瘤細(xì)胞的生長。趨化因子除了以游離形式發(fā)揮作用外，還可結(jié)合到細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)或內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而趨化白細(xì)胞到相應(yīng)的組織或血管內(nèi)皮處，聚集并激活中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞。下面僅就C-X-C亞族中的IL-8以及C-C亞族中RANTES作一介紹。IL-81986年Kownatzki等首先證實(shí)了單核細(xì)胞可產(chǎn)生一種中性粒細(xì)胞趨化因子。不同實(shí)驗(yàn)室根據(jù)這種因子不同的生物學(xué)活性有不同的命名，如中性粒細(xì)胞激活蛋白-1(neutrophil-activatingprotein-1,NAP-1)，單核細(xì)胞來源的中性粒細(xì)胞趨化因子(monocyte-derivedneutrophilchemotacticfactor,MDNCF),單核細(xì)胞來源的中性粒細(xì)胞激活肽(monocyte-derivedneutrophil-activatingpeptide,MDNAP)，中性粒細(xì)胞激活因子(neutrophil-ac-tivatingfactor,NAF)，中性粒細(xì)胞激活肽(neutrophil-activatingpeptide,NAP)，T淋巴細(xì)胞趨化因子(Tlymphocytechemotacticfactor,TCF)和內(nèi)皮細(xì)胞來源的中性粒細(xì)胞激活肽(endothelial-derivednentrophil-activatingpeptide,EDNAP)。

1988年基因克隆成功，屬于C-X-C亞族(α亞族)成員，目前文獻(xiàn)中多采用名稱是IL-8(interleukin-8)/NAP-1。IL-8的產(chǎn)生(1)IL-1、TNF、LPS和PMA均能誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞等合成和分泌IL-8。(2)絲裂原活化的T細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-8。(3)人類多種腫瘤細(xì)胞均可高表達(dá)IL-8。甲狀腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤等可產(chǎn)生IL-8，星狀細(xì)胞瘤、肝癌、腎細(xì)胞癌等則需在IL-1β或TNF-α等刺激下才合成和分泌IL-8。IL-8的生物學(xué)活性(1)趨化和激活中性粒細(xì)胞:IL-8的這種效應(yīng)無明顯種屬特異性。動物腹腔或靜脈注射IL-8可引起外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加。IL-8可使中性粒細(xì)胞外形改變，促進(jìn)其脫顆粒，激活中性粒細(xì)胞釋放超氧化物(O2-、H2O2)和溶酶體酶。局部注射IL-8可趨化中性粒細(xì)胞，并刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生白三烯B4(LTB4)而使皮下血漿滲出，IL-8還能促進(jìn)中性粒細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞下的基質(zhì)蛋白。(2)趨化嗜堿性粒細(xì)胞，并刺激其釋放組織胺，可能與速發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。(3)趨化T淋巴細(xì)胞:可趨化部分靜止的CD4+或CD8+T細(xì)胞，這種趨化作用需要單核細(xì)胞的同時(shí)存在。局部注射IL-8可使局部和引流區(qū)淋巴結(jié)T細(xì)胞明顯增多。IL-8還可明顯趨化IL-2活化的NK細(xì)胞。(4)IL-8也是黑色素瘤細(xì)胞的自分泌生長因子。IL-8與臨床目前關(guān)于IL-8與疾病的關(guān)系的研究僅僅開始。已發(fā)現(xiàn)牛皮癬皮屑中和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液中含有IL-8，IL-8可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生軟骨降解酶，引起關(guān)節(jié)組織損傷，皮質(zhì)激素能抑制非特異性炎癥可能與抑制IL-8的產(chǎn)生有關(guān)。

某些與中性粒細(xì)胞積聚有關(guān)的炎癥和呼吸系統(tǒng)疾病局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎癥性結(jié)腸炎、肺纖維化或成人呼吸窘迫綜合征、支氣管肺泡灌洗液、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、敗血癥休克、急性腦膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。IL-8水平升高往往與局部浸潤的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量相平行。IL-8與IL-1、TNF-α、G-CSF、GM-CSF或IFN等聯(lián)合應(yīng)用有可能治療中性粒細(xì)胞減少癥以及HIV所致的免疫缺陷癥等。腫瘤局部注射IL-8可趨化中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞，在治療腫瘤中可能有應(yīng)用前景。RANTES（調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子）

RANTES(reduceduponactivation,normalTcellexpressedandsecreted),國內(nèi)尚未見翻譯的專業(yè)術(shù)語，從產(chǎn)生條件角度來試譯，似為此種趨化因子在正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌，活化時(shí)其產(chǎn)生水平則降低。

RANTES最初認(rèn)為是只是T細(xì)胞產(chǎn)生的，以后發(fā)現(xiàn)，RANTES與凝血酶刺激人血小板所釋放的嗜酸性粒細(xì)胞趨化物質(zhì)是同一種分子。腎小管上皮細(xì)胞、腎小球膜細(xì)胞、腎臟、肝臟等也可表達(dá)RANTES。人和小鼠RANTES在氨基酸水平上同源性在90％以上。RANTES屬于C-C亞族(β亞族)成員。RANTES對多種白細(xì)胞具有趨化或/和刺激作用:(1)趨化單核細(xì)胞；(2)趨化未刺激的CD4+CD45RO+記憶T細(xì)胞以及活化后的CD4+和CD8+T細(xì)胞；(3)趨化嗜酸性粒細(xì)胞并刺激其脫顆粒；(4)是嗜堿性粒細(xì)胞較強(qiáng)的趨化劑，但刺激其組織胺等介質(zhì)釋放的作用較弱；(5)RANTES預(yù)處理T細(xì)胞可增加其與IL-1α刺激內(nèi)皮細(xì)胞的粘附能力。7.其它細(xì)胞因子如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子(LIF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(PDECGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)等。細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用目前，細(xì)胞因子已廣泛應(yīng)用于臨床多種疾病的治療，其中以干擾素、各種集落刺激因子最為常用。部分細(xì)胞因子已獲美國FDA批準(zhǔn)投放市場，有的細(xì)胞因子已進(jìn)行不同階段的臨床試驗(yàn)或正在申請獲準(zhǔn)投放市場。美國FDA批準(zhǔn)投放市場的重組細(xì)胞因子細(xì)胞因子商品名適應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)日期IFN-α2aRoferon-A毛細(xì)胞性白血病1986.6

艾滋病相關(guān)的Kaposi氏肉瘤1988.11INF-α2bIntronA毛細(xì)胞性白血病1986.6

生殖器疣1988.6

艾滋病相關(guān)的Kaposi氏肉瘤1988.11

非甲非乙肝炎(丙型肝)1991.2IFNαn3Alferon生殖器疣1989.10IFN-γ1bActimmune慢性肉芽腫1989.10α-EPOEopgen慢性腎功衰竭合并貧血1989.6

G-CSFNeupogenfilgrastim化療后中性粒細(xì)胞減少癥1991.2GM-CSFProkineSargramostim自身骨髓移植1991.3

LeukineSargramostim自身骨髓移植1991.3

美國尚未投入市場的重組細(xì)胞因子開發(fā)狀況細(xì)胞因子適應(yīng)癥開發(fā)現(xiàn)狀

IL-1α預(yù)防化療和放療所致的骨髓抑制，腫瘤I/Ⅱ期臨床IL-1β預(yù)防化療和放療所致的骨髓抑制，腫瘤I/Ⅱ期臨床傷口愈合Ⅱ期臨床IL-2腫瘤Ⅲ期臨床與IFN-α聯(lián)合用于腫瘤治療臨床試驗(yàn)?zāi)I細(xì)胞