治療藥物監(jiān)測(cè)與合理用藥

治療藥物監(jiān)測(cè)與合理用藥第一頁(yè)，共61頁(yè)。主要內(nèi)容一、治療藥物監(jiān)測(cè)概念、意義二、TDM的藥理學(xué)基礎(chǔ)三、影響血藥濃度的因素四、TDM的臨床指征五、TDM的實(shí)施方法六、給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整2第二頁(yè)，共61頁(yè)。TDM又稱(chēng)“臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)”Clinicalpharmacokineticmornitoring，簡(jiǎn)稱(chēng)CPM什么是治療藥物監(jiān)測(cè)？(therapeuticdrugmornitoring，TDM)3第三頁(yè)，共61頁(yè)。TDM的定義采用靈敏的分析測(cè)定手段，測(cè)定血液和其他生物體液中藥物或其代謝物濃度，并運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而制定最佳用藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，做到合理用藥。

4第四頁(yè)，共61頁(yè)。TDM的意義臨床合理用藥控制藥品質(zhì)量新藥研制，老藥改進(jìn)提供法律依據(jù)5第五頁(yè)，共61頁(yè)。TDM的臨床價(jià)值使給藥方案?jìng)€(gè)體化

診斷和處理藥物過(guò)量中毒進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究,探討新藥的給藥方案降低治療費(fèi)用

避免法律糾紛6第六頁(yè)，共61頁(yè)。藥物治療中的常見(jiàn)問(wèn)題認(rèn)為藥物劑量與血藥濃度之間成線性相關(guān)如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會(huì)成線性比例的上升如果臨床觀察結(jié)果顯示病人未出現(xiàn)相應(yīng)的藥物反應(yīng)，則應(yīng)增加藥物用量

7第七頁(yè)，共61頁(yè)。藥物治療中的常見(jiàn)問(wèn)題

傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥

一些患者得到有效治療另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效還有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)8第八頁(yè)，共61頁(yè)。藥物治療中的常見(jiàn)問(wèn)題

劑量不足引起的無(wú)效被誤認(rèn)為藥物無(wú)效或選藥不當(dāng)—放棄使用劑量過(guò)大引起的中毒被誤認(rèn)為病人對(duì)藥物耐受性太差—放棄使用★最終有可能認(rèn)為該例難以治療9第九頁(yè)，共61頁(yè)。血藥濃度00時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞10第十頁(yè)，共61頁(yè)。不同患者對(duì)劑量的需求不同

劑量吸收的完全程度表觀分布容積身材與體質(zhì)藥物在體內(nèi)的分布與無(wú)活性部位結(jié)合清除速率（代謝、排泄）

血藥濃度

作用部位藥物濃度

功能狀態(tài)

擴(kuò)主病理干擾散動(dòng)產(chǎn)生耐受性轉(zhuǎn)合并用藥運(yùn)

藥物效應(yīng)濃度11第十一頁(yè)，共61頁(yè)。12第十二頁(yè)，共61頁(yè)。舉例：苯妥英鈉的個(gè)體差異42例癲癇病人，每日劑量均為300mg時(shí)測(cè)得血清苯妥英鈉濃度11例(26.2％)在有效范圍內(nèi)(10-20μg／m1)23例(54.8％)，低于10μg／m1的，8例(19％)高于20μg／ml的其中有3例超過(guò)30μg／ml

13第十三頁(yè)，共61頁(yè)?？垢哐獕旱膭┝糠秶幬锩咳談┝浚╩g）相差倍數(shù)被調(diào)查人數(shù)氫氯噻嗪50-2004400利血平0.125-1.08100肼屈嗪50-50010200普萘洛爾40-50015200胍乙啶10-5005020014第十四頁(yè)，共61頁(yè)。如何合理用藥

個(gè)體化給藥只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案，才可能使藥物治療安全有效客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)在沒(méi)有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)15第十五頁(yè)，共61頁(yè)。通過(guò)TDM和個(gè)體給藥方案使癲癇發(fā)作的控制率從47％，提高到74％

老年心衰患者地高辛中毒率從44％下降至5％以下TDM對(duì)藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)作用16第十六頁(yè)，共61頁(yè)。二、TDM的藥理學(xué)基礎(chǔ)

濃度與效應(yīng)的關(guān)系大多數(shù)藥物藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物在受體部位的濃度呈正比★直接測(cè)定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無(wú)法做到17第十七頁(yè)，共61頁(yè)。

濃度測(cè)定通常只能測(cè)定血液中的藥物濃度★血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度★藥理作用與血藥濃度相關(guān)性強(qiáng)于與每日總劑量的相關(guān)性18第十八頁(yè)，共61頁(yè)。藥物效應(yīng)與血藥濃度關(guān)系保泰松兔：300mg/kg；人：5-10mg/kg抗炎作用的有效血藥濃度均為100-150ug/ml環(huán)己巴比妥小鼠、大鼠、家兔100mg/kg代謝速度不同，維持時(shí)間相差4-7倍蘇醒時(shí)，血藥濃度均為60ug/ml19第十九頁(yè)，共61頁(yè)。藥物效應(yīng)與血藥濃度關(guān)系

血藥濃度（mg/L）50-100>250350-400550-850800-11001250-14001600-1800療效或中毒鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重癥中毒致死藥物的效應(yīng)不是由劑量而是由血藥濃度決定的例1：血水楊酸鹽血藥濃度與療效和毒性的關(guān)系20第二十頁(yè)，共61頁(yè)。藥物效應(yīng)與血藥濃度關(guān)系

藥物的效應(yīng)不是由劑量而是由血藥濃度決定的

血藥濃度（mg/L）10-2020-3030-40>40療效或中毒抗癲癇眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神失常例2：苯妥英鈉血藥濃度與療效和毒性的關(guān)系21第二十一頁(yè)，共61頁(yè)。名稱(chēng)濃度范圍名稱(chēng)濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍22第二十二頁(yè)，共61頁(yè)。三、影響血藥濃度的因素藥物因素制劑因素藥物的相互作用生理因素：年齡、性別病理因素：肝、腎功能等遺傳因素：環(huán)境因素：機(jī)體因素23第二十三頁(yè)，共61頁(yè)。例：影響因素（年齡）

小兒與成人藥物半衰期（h）的比較藥物嬰兒兒童成人慶大霉素3-61-31-2.5地高辛35-88/30-60茶堿23-362.3-4.54.1-7.0撲熱息痛494.53.6苯妥英25-10010-2012-1824第二十四頁(yè)，共61頁(yè)。例：影響因素（年齡）藥物成年人老年人T1/2比值年齡T1/2（h）年齡T1/2（h）（老年人/成年人）卡那霉素20-501.7870-904.72.64奈替米星542.3745.02.17地西泮303265702.19奧沙西泮255.1535.61.1地高辛275172731.43奎尼丁23-347.2560-699.71.34苯巴比妥20-4071>701071.51阿司匹林212.38773.711.5625第二十五頁(yè)，共61頁(yè)。26第二十六頁(yè)，共61頁(yè)。四、TDM的臨床指征并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。★一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)27第二十七頁(yè)，共61頁(yè)。哪些藥物無(wú)需進(jìn)行TDM的藥物？28第二十八頁(yè)，共61頁(yè)。無(wú)需進(jìn)行TDM的藥物藥物安全范圍大，不必劑量個(gè)體化如青霉素類(lèi)抗生素藥物效應(yīng)強(qiáng)度在臨床上能定量者，可以藥效作為劑量個(gè)體化標(biāo)準(zhǔn)如降壓藥、降血糖藥血藥濃度與藥理效應(yīng)無(wú)相關(guān)性如細(xì)胞毒類(lèi)抗生素29第二十九頁(yè)，共61頁(yè)。需進(jìn)行TDM藥物的基本條件是

什么？30第三十頁(yè)，共61頁(yè)。需TDM藥物的基本條件藥效和毒性反應(yīng)與血藥濃度呈一定相關(guān)性需長(zhǎng)時(shí)間用藥判斷藥物療效指標(biāo)不明顯已知有效濃度范圍和藥代動(dòng)力學(xué)的參數(shù)具有快速、靈敏、準(zhǔn)確和特異性測(cè)定方法31第三十一頁(yè)，共61頁(yè)。TDM適應(yīng)癥毒：安全范圍窄且個(gè)體差異大的藥物飽：在治療劑量下，具非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物難：藥物中毒反應(yīng)與所治療疾病癥狀相似久：長(zhǎng)期服藥又發(fā)生毒性反應(yīng)的藥物聯(lián)：聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生相互作用變：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變腎、肝、心和胃腸道等臟器疾患生物利用度差異大，同劑量時(shí)血濃差異大找：常用劑量下無(wú)效需查找原因時(shí)個(gè)別情況下確定病人是否按醫(yī)囑服藥提供醫(yī)學(xué)法律依據(jù)32第三十二頁(yè)，共61頁(yè)。需進(jìn)行TDM的藥物

分類(lèi)藥品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A、FK506抗生素氨基甙類(lèi)、萬(wàn)古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等33第三十三頁(yè)，共61頁(yè)。某些藥物的治療濃度范圍和中毒范圍（ug/ml）藥物治療濃度范圍可能中毒范圍峰濃度谷濃度峰濃度谷濃度茶堿10-2020-355-10（新生兒）苯巴比妥15-30>40撲米酮5-15>15卡馬西平8-12（單用）>124-8(聯(lián)合用藥)苯妥英鈉10-20>206-14（新生兒，<3月嬰兒）丙戊酸50-100>100乙琥胺40-100>10034第三十四頁(yè)，共61頁(yè)。五、TDM的實(shí)施方法

明確診斷選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案給藥觀察臨床療效不好測(cè)定血藥濃度維持原方案治療處理數(shù)據(jù)，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，重新好35第三十五頁(yè)，共61頁(yè)。四、TDM的實(shí)施方法（一）TDM流程申請(qǐng)取樣數(shù)據(jù)處理測(cè)定結(jié)果的解釋36第三十六頁(yè)，共61頁(yè)。TDM申請(qǐng)必須填寫(xiě)的信息首先應(yīng)當(dāng)重視病人資料的收集

1.年齡2.體重、身高3.合并用藥4.劑量、服藥時(shí)間、5.采血時(shí)間

5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等6.病人的依從性7.其他疾病的影響37第三十七頁(yè)，共61頁(yè)。

樣本及其優(yōu)缺點(diǎn)檢測(cè)樣品優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)地位血漿血清與作用部位濃度相關(guān)可定時(shí)采樣；準(zhǔn)確病人不易接受最常用唾液唾液藥濃與游離血藥濃度相關(guān)；無(wú)創(chuàng)采樣，不受時(shí)間，地點(diǎn)的限制，易接受濃度較低，有干擾因素有前景尿液尿濃高，受試者易于配合尿濃與血濃相關(guān)性不理想，受腎功能影響；不準(zhǔn)確，易污染常用38第三十八頁(yè)，共61頁(yè)。采樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱(chēng)偏谷濃度。懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。39第三十九頁(yè)，共61頁(yè)。

明確測(cè)定物質(zhì)1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4.對(duì)映體的監(jiān)測(cè)40第四十頁(yè)，共61頁(yè)。（二）TDM的分析方法簡(jiǎn)介光譜法色譜法免疫法41第四十一頁(yè)，共61頁(yè)。1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專(zhuān)一性差42第四十二頁(yè)，共61頁(yè)。2.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結(jié)構(gòu)高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)——手性藥物優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢測(cè)缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣c：通量不夠43第四十三頁(yè)，共61頁(yè)。3.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）44第四十四頁(yè)，共61頁(yè)。熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點(diǎn)：1.無(wú)環(huán)境污染和輻射傷害2.自動(dòng)化程度高，樣品需求量少3.重現(xiàn)性好，檢測(cè)速度快缺點(diǎn)：1.試劑盒價(jià)格昂貴,有效期短，檢測(cè)樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用于批量檢測(cè)。2.不能同時(shí)對(duì)多種藥物檢測(cè)45第四十五頁(yè)，共61頁(yè)。血藥濃度測(cè)定儀器儀器：美國(guó)雅培公司IMX全自動(dòng)快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。46第四十六頁(yè)，共61頁(yè)。（三）結(jié)果解釋1.明確測(cè)定目的，掌握患者資料2.將實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)作比較3.求算病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并與群體比較4.綜合判斷，是否修改原給藥方案47第四十七頁(yè)，共61頁(yè)。實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值不符合時(shí)應(yīng)考慮的因素比較結(jié)果應(yīng)考慮的因素實(shí)測(cè)值>或<預(yù)測(cè)值病人是否按醫(yī)囑用藥藥物制劑的生物利用度偏高或偏低，ka比預(yù)想的慢或快，與采樣時(shí)間也有關(guān)，蛋白結(jié)合率增加或下降消除比預(yù)想的快或慢Vd比預(yù)想的小或大48第四十八頁(yè)，共61頁(yè)。綜合判斷和處理意見(jiàn)比較結(jié)果應(yīng)考慮的因素結(jié)果在有效范圍內(nèi)，臨床有效，參數(shù)與已知的一致給藥方案合適，不需修改結(jié)果<有效范圍，臨床有效，參數(shù)與已知不一致給藥方案合適，待病情有變?cè)贉y(cè)結(jié)果<有效范圍，臨床無(wú)效，參數(shù)與已知不一致根據(jù)新參數(shù)修改給藥方案后再測(cè)結(jié)果在有效范圍內(nèi)，臨床無(wú)效，參數(shù)與已知的不一致根據(jù)新參數(shù)修改給藥方案，慎重的提高血濃，密切觀察臨床情況。49第四十九頁(yè)，共61頁(yè)。峰-谷濃度法調(diào)整給藥方案測(cè)定血藥濃度結(jié)果與期望血藥濃度比較建議調(diào)整方案峰濃度谷濃度劑量間期預(yù)期預(yù)期不變不變高高減少或不變?cè)黾拥透咴黾釉黾拥偷驮黾踊虿蛔儨p少高低減少減少高預(yù)期減少不變低預(yù)期增加不變預(yù)期高不變?cè)黾宇A(yù)期低不變減少50第五十頁(yè)，共61頁(yè)。目標(biāo)濃度的概念目標(biāo)濃度無(wú)絕對(duì)的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值?！餅榱吮苊馑腊嵊蔡子行舛人斐傻闹委熓д`，近年來(lái)有人提出目標(biāo)濃度的概念。51第五十一頁(yè)，共61頁(yè)。一般人的茶堿有效濃度范圍10-20μg／ml有的老年患者的有效濃度4μg／ml當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7μg／ml（一般人的MEC)時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。舉例：茶堿52第五十二頁(yè)，共61頁(yè)。六、給藥方案

在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療程等。

53第五十三頁(yè)，共61頁(yè)。設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，必須明確的要點(diǎn)：

(1)目標(biāo)血藥濃度范圍(2)藥代動(dòng)