藥物化學(xué)第4章

藥物化學(xué)第4章第一頁，共118頁。目錄第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥第二節(jié)抗癲癇藥第三節(jié)抗精神病藥第四節(jié)抗抑郁藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥第二頁，共118頁。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥第三頁，共118頁。第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物第四頁，共118頁。催眠、鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）抗癲癇5第五頁，共118頁。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用靶點(diǎn)分為：苯二氮?類非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑巴比妥類藥物其他類

6第六頁，共118頁。地西泮Diazepam安定苯甲二氮?7第七頁，共118頁。1.結(jié)構(gòu)與命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜?-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one8第八頁，共118頁。2.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯二氮?類苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核9第九頁，共118頁。3.發(fā)現(xiàn)-氯氮?Chlordiazepoxide，第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物Chlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡化分子中氧和脒結(jié)構(gòu)，不是活性的必要部分10第十頁，共118頁。4.作用靶點(diǎn)中樞的苯二氮?受體分布與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致11第十一頁，共118頁。5.藥物作用及特點(diǎn)特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大作用安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥主要用于治療神經(jīng)官能癥幾乎已取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物12第十二頁，共118頁。6.合成13第十三頁，共118頁。7.理化性質(zhì)水解性14第十四頁，共118頁?？赡嫘运馑嵝詶l件下，4,5位間開環(huán)中性和堿性條件下，重新環(huán)合4,5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度15第十五頁，共118頁。針對1,2位水解的研究在7位和1,2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4,5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)硝西泮三唑侖16第十六頁，共118頁。8.藥物代謝肝臟中進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出17第十七頁，共118頁。地西泮的代謝途徑奧沙西泮葡萄糖醛酸結(jié)合物替馬西泮葡萄糖醛酸結(jié)合物去甲地西泮第十八頁，共118頁。9.苯二氮?類藥物的構(gòu)效關(guān)系第十九頁，共118頁。10.其他苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物氯氮?20第二十頁，共118頁。10.其他苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物地西泮替馬西泮奧沙西泮21第二十一頁，共118頁。10.其他苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物氟西泮勞拉西泮22第二十二頁，共118頁。10.其他苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物硝西泮氟硝西泮23第二十三頁，共118頁。10.其他苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物溴替唑侖三唑侖艾司唑侖24第二十四頁，共118頁。第二節(jié)抗癲癇藥物第二十五頁，共118頁?？拱d癇藥物的作用抗癲癇藥物可抑制大腦神經(jīng)的興奮性，用于防止和控制癲癇的發(fā)作作用通過防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電、或提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴(kuò)散，或者通過調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（gamaaminobutyricacid,GABA）系統(tǒng)，預(yù)防和控制癲癇發(fā)作。第二十六頁，共118頁。第二節(jié)抗癲癇藥物

分類——按化學(xué)結(jié)構(gòu)酰脲類苯二氮?類二苯并氮雜?類GABA類似物脂肪羧酸類其他類等第二十七頁，共118頁。主要學(xué)習(xí)內(nèi)容

苯妥英鈉

sodiumphenytoin卡馬西平carbamazepine第二十八頁，共118頁。酰脲類——苯妥英鈉5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽（5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium）又名大倫丁鈉（dilantinsodium）具環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)第二十九頁，共118頁。二苯并氮?類——卡馬西平

結(jié)構(gòu)與命名5H-二苯并［b，f］氮雜?-5-甲酰胺5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜?類化合物二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結(jié)構(gòu)第三十頁，共118頁。卡馬西平的代謝葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物第三十一頁，共118頁?？R西平的合成第三十二頁，共118頁。相關(guān)藥物10位引入羰基，得到奧卡西平奧卡西平的耐受性更好第三十三頁，共118頁。第三節(jié)抗精神病藥第三十四頁，共118頁。第三節(jié)抗精神病藥

抗精神病藥的作用在不影響意識清醒的條件下，對重癥精神病的癥狀控制有明顯效果，如控制興奮、躁動(dòng)、幻覺及妄想等癥狀。主要用于精神分裂癥也稱抗精神分裂癥藥、強(qiáng)安定藥。第三十五頁，共118頁。作用機(jī)制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)

本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能36第三十六頁，共118頁。分類—按化學(xué)結(jié)構(gòu)1．吩噻嗪類2．噻噸類（硫雜蒽類）3．丁酰苯類4．二苯氮?類5．其他類37第三十七頁，共118頁。鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride冬眠靈38第三十八頁，共118頁。結(jié)構(gòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine39第三十九頁，共118頁。三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)為兩個(gè)苯環(huán)，聯(lián)結(jié)一個(gè)含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物三環(huán)結(jié)構(gòu)不在同一平面二個(gè)苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面彎曲角40第四十頁，共118頁。

發(fā)現(xiàn)抗組織胺藥異丙嗪研究中還具有鎮(zhèn)靜作用并能延長大鼠對巴比妥的睡眠時(shí)間研究構(gòu)效關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)氯丙嗪（1952），具有很強(qiáng)的抗精神失常作用為精神病的化學(xué)治療開辟了新的領(lǐng)域41第四十一頁，共118頁。臨床應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等42第四十二頁，共118頁。合成路線43第四十三頁，共118頁。理化性質(zhì)1．還原性2．鑒別反應(yīng)44第四十四頁，共118頁。還原性苯并噻嗪母環(huán)，易被氧化注射液在日光作用下引起變質(zhì)，pH值下降部分病人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)45第四十五頁，共118頁。光化毒反應(yīng)46第四十六頁，共118頁。理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng)A．氧化變色加硝酸形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色B．苦味酸鹽結(jié)晶（mp.175~179℃）47第四十七頁，共118頁。

體內(nèi)代謝肝臟：經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種

主要有硫原子氧化苯核羥化側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化等48第四十八頁，共118頁。

代謝過程49第四十九頁，共118頁。X-線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的優(yōu)勢構(gòu)象50第五十頁，共118頁。2位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯原子則無抗精神病作用51第五十一頁，共118頁。氯丙嗪類的構(gòu)效關(guān)系

52第五十二頁，共118頁。氯丙嗪的衍生物乙酰丙嗪作用弱，但毒性低53第五十三頁，共118頁。氯丙嗪的衍生物氯普噻噸Chlorprothixene(泰爾登)54第五十四頁，共118頁。氯丙嗪的衍生物奮乃靜氟奮乃靜55第五十五頁，共118頁。氯丙嗪的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪56第五十六頁，共118頁。長效藥物利用側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯改變藥物脂溶性，延長藥物作用時(shí)間供肌注的長效藥物特別適用于拒服藥、服藥不合作以及需要長期治療的患者如:氟奮乃靜57第五十七頁，共118頁。第四節(jié)抗抑郁藥第五十八頁，共118頁。第四節(jié)抗抑郁藥引起抑郁的原因神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）和（或）5-羥色胺（5-HT）的含量降低及其受體功能低下抗抑郁藥的作用通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)NE及5-HT的含量，可達(dá)到治療效果第五十九頁，共118頁?？挂钟羲幍姆诸惛鶕?jù)藥物的作用機(jī)制分類單胺氧化酶抑制劑（MAOI）去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（新三環(huán)類）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SRI）其他類第六十頁，共118頁。鹽酸丙咪嗪imipraminehydrochlorideN,N-二甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜?-5-丙胺鹽酸鹽（3-（10,11-dihydro-5H-dibenez[b,f]azepine-5-yl）-N,N-dimethylpropan-1-aminehydrochloride）為去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑作用機(jī)制通過抑制神經(jīng)末捎對NE和5-TH的再攝取，減少NE和5-HT的氧化脫胺代謝，增加突觸間隙的NE和5-HT濃度，促進(jìn)神經(jīng)傳遞第六十一頁，共118頁。丙米嗪的代謝途徑第六十二頁，共118頁。氟西汀fluoxetine5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（非三環(huán)類）強(qiáng)烈抑制5-TH的再吸收，提高5-TH在突觸間隙中的濃度，能明顯改善抑郁癥狀，以及焦慮和睡眠障礙非三環(huán)類的抗抑郁藥S-異構(gòu)體的活性較強(qiáng)，臨床使用外消旋體第六十三頁，共118頁。氟西汀的合成第六十四頁，共118頁。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥第六十五頁，共118頁。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥疼痛是一種感覺，是人體接受體內(nèi)外的刺激而產(chǎn)生的一種痛苦的感覺反應(yīng)解除疼痛的辦法全身麻醉藥局部麻醉藥鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)痛藥（非甾體抗炎藥）麻醉性鎮(zhèn)痛藥第六十六頁，共118頁。麻醉性鎮(zhèn)痛藥(NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成癮性聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻）67第六十七頁，共118頁。分類——作用分類(靶點(diǎn)－受體)阿片受體激動(dòng)劑阿片受體部分激動(dòng)劑（混合型激動(dòng)-拮抗劑）阿片受體拮抗劑68第六十八頁，共118頁。分類——來源分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）合成鎮(zhèn)痛藥69第六十九頁，共118頁。合成鎮(zhèn)痛藥分類氨基酮哌啶嗎啡喃苯并嗎喃C70第七十頁，共118頁。主要學(xué)習(xí)內(nèi)容嗎啡鹽酸哌替啶

71第七十一頁，共118頁。一、嗎啡Morphine來自希臘語Morpheus72第七十二頁，共118頁。結(jié)構(gòu)和命名7,8-二脫氫-4,5a-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃-3,6a-二醇鹽酸鹽三水合物7,8-didehydro-4,5a-epoxy-17-methylmorphinan-3,6a-diolhydrochloridetrihydrate73第七十三頁，共118頁。１．嗎啡結(jié)構(gòu)特點(diǎn)保留四個(gè)雙鍵的氫化菲核（環(huán)A、B、C）與菲核環(huán)β相稠合的N-甲基哌啶環(huán)連接環(huán)A與環(huán)C的氧橋環(huán)A上的一個(gè)酚羥基與環(huán)C上的醇羥基74第七十四頁，共118頁。

１．嗎啡結(jié)構(gòu)特點(diǎn)部分氫化菲核五個(gè)環(huán)組成的剛性分子整個(gè)分子呈T型具光學(xué)活性、幾何異構(gòu)75第七十五頁，共118頁。2．來源罌粟科（papaveraccae）植物罌粟未成熟果的漿汁阿片中至少含有25種生物堿Morphine含量最高，是主要鎮(zhèn)痛成分76第七十六頁，共118頁。3．理化性質(zhì)1）酸堿性2）還原性3）脫水及分子重排4）鑒別反應(yīng)77第七十七頁，共118頁。1）酸堿性Morphine為兩性物質(zhì)pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.078第七十八頁，共118頁。2）還原性含酚及氮雜環(huán)Morphine及其鹽類易被氧化嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色79第七十九頁，共118頁。氧化產(chǎn)物（光照空氣氧化）雙嗎啡，毒性大（偽嗎啡）N-氧化嗎啡80第八十頁，共118頁。3）脫水及分子重排酸性溶液中加熱，生成阿樸嗎啡對嘔吐中樞有顯著興奮作用臨床上用作催吐劑81第八十一頁，共118頁。4）嗎啡的鑒別反應(yīng)a．鐵氰化鉀+三氯化鐵作用b．中性三氯化鐵試液c．甲醛硫酸試液d．鉬酸銨硫酸溶液e．稀硫酸+碘酸鉀溶液+氨水f．亞硝酸反應(yīng)82第八十二頁，共118頁。

4．吸收與代謝吸收本品口服易自胃腸道吸收肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射60%～70%的Morphine在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合代謝脫N-甲基變?yōu)槿ゼ谆鶈岱热ゼ谆鶈岱然钚缘?、毒性?/p>

20%為游離型主要經(jīng)腎臟排出83第八十三頁，共118頁。5．作用Morphine作用阿片受體鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用用于抑制劇烈疼痛麻醉前給藥84第八十四頁，共118頁。作用機(jī)制自七十年代初證實(shí)腦中存在阿片受體各種鎮(zhèn)痛藥與受體的親和力和鎮(zhèn)痛效力相關(guān)阿片受體分為、、和σ四種(Morphine是、、三種受體的激動(dòng)劑)不同受體興奮產(chǎn)生各自的生物效應(yīng)85第八十五頁，共118頁。6．內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)1974年從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了二個(gè)腦啡肽（Enkephalins）亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin）在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用86第八十六頁，共118頁。結(jié)構(gòu)分析嗎啡具有類似腦啡肽的部分立體結(jié)構(gòu)87第八十七頁，共118頁。7．鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)簡化哌替啶Pethidine美沙酮88第八十八頁，共118頁。二、鹽酸哌替啶

PethidineHydrochloride杜冷?。―olantin）89第八十九頁，共118頁。1．結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相當(dāng)于MorphineA、D環(huán)類似物

90第九十頁，共118頁。2．合成91第九十一頁，共118頁。3．理化性質(zhì)常溫下在空氣中穩(wěn)定

容易吸潮，應(yīng)密閉保存制成的片劑吸潮后易變黃水解性在酸催化下容易水解在pH4時(shí)穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞92第九十二頁，共118頁。4．代謝主要代謝物為哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄

肝臟93第九十三頁，共118頁。5．臨床作用阿片受體激動(dòng)劑用于各種劇烈疼痛的止痛鎮(zhèn)痛活性僅為Morphine的1/10但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少起效快，作用時(shí)間短還具有解痙作用

作用特點(diǎn)94第九十四頁，共118頁。6．同類藥物氮原子上基團(tuán)改變酯基的改變環(huán)上取代基的引入等阿尼利定

安那度爾

芬太尼

95第九十五頁，共118頁。

7．鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮96第九十六頁，共118頁。Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方97第九十七頁，共118頁。三點(diǎn)模型8．鎮(zhèn)痛藥受體模型98第九十八頁，共118頁。埃托啡鎮(zhèn)痛活性比Morphine高萬倍提出四點(diǎn)、五點(diǎn)模型另：激動(dòng)劑、拮抗劑結(jié)合部位

如：NalorphineNaloxone的不同8．鎮(zhèn)痛藥受體模型99第九十九頁，共118頁。

9．構(gòu)效關(guān)系100第一百頁，共118頁。結(jié)構(gòu)改造—同類藥物可待因海洛因氫可酮101第一百零一頁，共118頁。結(jié)構(gòu)改造—同類藥物二氫埃托啡丁丙諾啡長效，用于鎮(zhèn)痛和戒毒鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于緩解癌癥疼痛

102第一百零二頁，共118頁。結(jié)構(gòu)改造—同類藥物-拮抗劑納洛酮

納曲酮

研究阿片受體的工具藥，解毒劑103第一百零三頁，共118頁。結(jié)構(gòu)改造-結(jié)構(gòu)簡化哌替啶Pethidine美沙酮104第一百零四頁，共118頁。鎮(zhèn)痛藥研究方向?qū)ふ腋咝А⒌投?、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)105第一百零五頁，共118頁。主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1．重點(diǎn)藥物嗎啡，哌替啶

2．嗎啡受體和內(nèi)啡呔3．成癮性和研究方向106第一百零六頁，共118頁。第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物第一百零七頁，共118頁。第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物一、抗帕金森病藥（AntiparkinsonismAgents）分類擬多巴胺藥外周脫羧酶抑制劑多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺加強(qiáng)劑單胺氧化酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑其他藥物抗膽堿藥、抗組胺藥、抗抑郁藥、谷氨酸受體拮抗劑、腺苷受體拮抗劑、5-羥色胺激動(dòng)劑等第一