GLP受體激動(dòng)劑,何時(shí)用？用多久？(GSA)

GLP-1受體激動(dòng)劑，何時(shí)用？用多久？

LIRA-2013-19

目前一頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)主要內(nèi)容2型糖尿病需要多因素綜合管理人GLP-1類似物—早期應(yīng)用、長(zhǎng)期獲益目前二頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)β細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因

多數(shù)常規(guī)治療方法無法改變?chǔ)录?xì)胞功能Lebovitz,DiabetesReviews1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128診斷后時(shí)間（年）β細(xì)胞功能

(%,HOMA-B)診斷時(shí)患者已經(jīng)喪失50%的β細(xì)胞功能診斷前β細(xì)胞功能推算目前三頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meier.Diabetologia2008;51:703-132型糖尿病患者的β細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂、細(xì)胞數(shù)量減少目前四頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-P成人胰島更新時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)年成人非糖尿病個(gè)體，年齡43~94歲體瘦者BMI<25kg/m2，體胖者BMI>25kg/m2提示2型糖尿病患者β細(xì)胞需要長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的保護(hù)才能獲益65432105年2.5年體瘦者(n=17)體胖者(n=31)胰島的存活時(shí)間（年）目前五頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)小結(jié)2型糖尿病的進(jìn)展根源是胰島β細(xì)胞功能紊亂β細(xì)胞功能在T2DM診斷時(shí)已衰減至約50%，須盡早保護(hù)和改善，從而延緩疾病進(jìn)程成人胰島的更新需要2.5~5年，提示人GLP-1類似物對(duì)2型糖尿病患者β細(xì)胞的影響可能需要長(zhǎng)時(shí)間才能獲益目前六頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)主要內(nèi)容2型糖尿病需要多因素綜合管理人GLP-1類似物—早期應(yīng)用、長(zhǎng)期獲益目前七頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)高血糖腸促胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加胰高糖素生成增加腎臟葡萄糖重吸收增加多種發(fā)病機(jī)制共同影響T2DM的發(fā)生和進(jìn)展RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture目前八頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)目標(biāo)值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.2≤10.0HbA1c(%)<7.0血壓(mmHg)<130/80HDL-C(mmol/L)男性女性>1.0>1.3甘油三酯(mmol/L)<1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病<2.6<2.07體重指數(shù)(kg/m2)<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小時(shí))主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周）>150項(xiàng)目治療目標(biāo)血糖空腹血糖﹤110mg/dl餐后2小時(shí)﹤140mg/dl住院患者140-180mg/dl0HbA1C總體：≤6.5%（個(gè)體化控制目標(biāo)）對(duì)健康狀況不佳者可放寬血壓﹤130/80

mmHg血脂HDL-C男性﹥40mg/dl;女性﹥50mg/dlTG﹤150mg/dlLDL-C(mg/dl)最高?！?0mg/dl;高危﹤100mg/dl體重至少減少體重5-10%;或者避免體重增加抗凝（阿司匹林）心血管疾病二級(jí)預(yù)防和高危患者的一級(jí)預(yù)防國內(nèi)外糖尿病指南均強(qiáng)調(diào)綜合性糖尿病管理強(qiáng)調(diào)用“綜合性糖尿病管理方案”代替常規(guī)的糖尿病管理即“以全面考慮糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的預(yù)防為治療目標(biāo)”，而不僅僅是關(guān)注于“血糖的達(dá)標(biāo)”指南強(qiáng)調(diào)綜合性糖尿病管理方案包括：降糖、降壓、調(diào)脂、體重管理和抗凝HandelsmanYatel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;中國2型糖尿病防治指南2010版2011年AACE指南2010年中國指南目前九頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)Steno-2研究：

長(zhǎng)期強(qiáng)化綜合管理顯著降低死亡率和心血管事件病程較短的患者，早期強(qiáng)化多因素干預(yù)，并長(zhǎng)期堅(jiān)持可以顯著改善患者的預(yù)后GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358:580-91隨訪期間心血管事件累積發(fā)生率隨訪年數(shù)HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003任何心血管事件累積發(fā)生率（%）HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015累積死亡率（%）隨訪年數(shù)隨訪期間累積死亡率59%46%2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干預(yù)措施在研究開始8年后結(jié)束強(qiáng)化治療包括生活方式、血糖、血壓、血脂等多因素干預(yù)計(jì)劃在隨機(jī)入組后的第4、第8年和發(fā)生60例死亡后三次測(cè)定終點(diǎn)指標(biāo)常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組目前十頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)小結(jié)多種發(fā)病機(jī)制共同影響T2DM的發(fā)生和進(jìn)展國內(nèi)外指南一致強(qiáng)調(diào)，T2DM應(yīng)針對(duì)多重因素綜合治療Steno-2研究顯示：長(zhǎng)期強(qiáng)化綜合管理可以顯著減少終點(diǎn)事件早期、長(zhǎng)期保護(hù)

細(xì)胞長(zhǎng)期綜合管理多重因素β目前十一頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)主要內(nèi)容2型糖尿病需要多因素綜合管理人GLP-1類似物—早期應(yīng)用、長(zhǎng)期獲益目前十二頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)分泌能力胰島素原/胰島素第一時(shí)相胰島素分泌β細(xì)胞功能(HOMA-B)β細(xì)胞量2型糖尿病患者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體外研究β細(xì)胞凋亡β細(xì)胞的葡萄糖敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbadetal.Diabetologia

2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes

2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91人GLP-1類似物利拉魯肽對(duì)β細(xì)胞具有多重積極作用目前十三頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)早期應(yīng)用利拉魯肽，顯著改善胰島素分泌功能Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)深色＝基線值(%)；漸變色＝變化值(%)（聯(lián)合SU）（聯(lián)合MET）71%70%目前十四頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)移植后48小時(shí)，

利拉魯肽治療小鼠β細(xì)胞凋亡顯著減少胰島移植以后，利拉魯肽治療可以減少β細(xì)胞凋亡(p<0.05)Meranietal.Endocrinol2008;149:4322–8安慰劑利拉魯肽西羅莫司西羅莫司+利拉魯肽凋亡β細(xì)胞（%）紅色：胰島素；綠色：凋亡細(xì)胞核；西羅莫司，免疫抑制劑安慰劑利拉魯肽西羅莫司西羅莫司+利拉魯肽n=5/組目前十五頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)GLP-1對(duì)不同靶組織具有多重積極作用L細(xì)胞分泌GLP-1GLP-1心臟保護(hù)作用心臟輸出大腦

神經(jīng)保護(hù)作用

食欲胰島素分泌和合成β細(xì)胞新生β細(xì)胞凋亡α細(xì)胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖輸出胰島素敏感性胰腺肝臟心臟肌肉腸道BaggioLLetal.Gastroenterol2007;132;2131–57血糖目前十六頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)飲食/鍛煉開始一種口服藥治療加用第三種口服藥或開始胰島素治療加用另一種口服藥糖尿病發(fā)展LEAD-2研究利拉魯肽＋METvs.格列美脲＋MET26周,雙盲,雙模擬,安慰劑和活性對(duì)照平行研究(n=1091)1796研究利拉魯肽＋METvs.格列美脲＋MET26周,雙盲,雙模擬,安慰劑和活性對(duì)照平行研究(n=929)LEAD-1研究利拉魯肽vs.TZD（與SU聯(lián)用）26周，雙盲，雙模擬，安慰劑和活性對(duì)照，平行組研究(n=1041)1860(LIRA-DPP-4i)研究利拉魯肽＋METvs.西格列?。玀ET26+52周,活性對(duì)照,開放平行研究(n=665)利拉魯肽在2型糖尿病早期應(yīng)用的臨床研究Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)

目前十七頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)1796研究聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2

聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1

聯(lián)合SULiravs.DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀基線

HbA1c(%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.68.68.58.48.48.5早期應(yīng)用利拉魯肽，HbA1c下降可達(dá)1.5%HbA1c下降幅度（％）全人群HbA1c

變化(利拉魯肽vs.DPP-4i);或者在既往OAD單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用(LEAD-2,-1，1796研究)

***p<0.0001vs.活性對(duì)照藥.數(shù)據(jù)來自26周核心試驗(yàn).************Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)

目前十八頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)既往單藥治療的患者使用利拉魯肽后HbA1c下降更明顯Marreetal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)LEAD-1與磺脲類

聯(lián)合LEAD-2與二甲雙胍

聯(lián)合既往單藥治療的患者既往聯(lián)合治療的患者既往單藥治療的患者既往聯(lián)合治療的患者利拉魯肽0.6mg利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲羅格列酮安慰劑目前十九頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)

(+SU)利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲羅格列酮安慰劑FPG下降幅度：利拉魯肽1.2mg：－1.57mmol/L

利拉魯肽1.8mg：－1.59mmol/L

羅格列酮：－0.88mmol/L

安慰劑：+1.01mmol/LLEAD-1研究：利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖－2.7－2.5－1.8－1.8－0.4利拉魯肽0.6mg利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg羅格列酮安慰劑Marre

etal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1)目前二十頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)

(+MET)利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲羅格列酮安慰劑FPG下降幅度：利拉魯肽1.2mg：－1.6mmol/L

利拉魯肽1.8mg：－1.7mmol/L

格列美脲：－1.3mmol/L

安慰劑：+0.4mmol/LLEAD-2研究：利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉魯肽0.6mg利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑格列美脲**p<0.001,***p<0.0001利拉魯肽vs.安慰劑－2.6－2.3－1.7－0.6－2.5Nauck

etal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)目前二十一頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)早期應(yīng)用利拉魯肽，可顯著降低體重達(dá)3.7Kg?1.2利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮西格列汀0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%?2.6*2.1?2.8*-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.51.00.3*2.11796研究聯(lián)合二甲雙胍

LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍

LEAD-1聯(lián)合SU-4.0?2.8*?3.7*Lira–DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍?0.2*體重變化(kg)0.1*?2.4*?2.2*整體人群的體重改變(Liravs.DPP-4i:52周);與二甲雙胍單藥治療(LEAD-2:26周；1796研究:16周);與磺脲類藥物合用（LEAD-1；26周）；*與對(duì)照藥物有顯著差異?1.2Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)

目前二十二頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)1-5-6-7-4-3-2-10-2.80.4-2.3-0.9-4.3-3.6***早期應(yīng)用利拉魯肽，顯著降低收縮壓-0.7-0.9-0.6-0.9-2.6-2.8

收縮壓的變化(mmHg)1796研究聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍LEAD-1聯(lián)合SULiravs.DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮西格列汀整體人群的血壓改變(Liravs.DPP-4i:26周);與二甲雙胍單藥治療(LEAD-2,6,1796研究,:26周);*與對(duì)照藥物有顯著差異Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);YangWetal.DiabetObesMetab2011;13:81-8;Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(Liravs.DPP-4i)

目前二十三頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)不同HbA1c控制水平時(shí)的低血糖發(fā)生率LEAD1~6研究薈萃分析；N=3967；LOCF，末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲26周時(shí)HbA1c水平（LOCF）薈萃分析：應(yīng)用利拉魯肽低血糖發(fā)生少目前二十四頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)與傳統(tǒng)早期治療藥物相比，

利拉魯肽達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者更多(1)

達(dá)到終點(diǎn)的受試者

(%)****利拉魯肽1.8mg(n=1513)利拉魯肽1.2mg(n=1077)艾塞那肽(n=186)西格列汀(n=210)磺脲類(n=447)噻唑烷二酮類(n=226)甘精胰島素(n=226)安慰劑(n=505)*****************p<0.0001vs.利拉魯肽1.8mg;**p<0.001vs.利拉魯肽1.8mg;***p<0.0001vs.利拉魯肽1.2mgHbA1c<7.0%+無體重增加

+無低血糖一項(xiàng)薈萃分析顯示與對(duì)照藥相比，利拉魯肽組達(dá)到上述三重復(fù)合終點(diǎn)的受試者明顯更多ZinmanBetal.DiabetesObesMetab.2012;14:77-82目前二十五頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)*p<0.01vs.liraglutide1.8mg達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)的患者比率（％）利拉魯肽1.8mgn=1363利拉魯肽1.2mgn=896艾塞那肽n=231磺脲類n=490噻唑烷二酮類n=231甘精胰島素n=232安慰劑n=524HbA1c<7.0%+無體重增加+SBP<130mmHg與傳統(tǒng)早期治療藥物相比，利拉魯肽達(dá)復(fù)合終點(diǎn)的患者更多(2)一項(xiàng)薈萃分析顯示與對(duì)照藥相比，利拉魯肽組達(dá)到上述三重復(fù)合終點(diǎn)的受試者明顯更多ZinmanBetal.DiabetesObesMetab.2012;14:77-82目前二十六頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)0.0HbA1c持續(xù)顯著降低0體重顯著降低SBP降低Nauck

etal.DiabetesObesMetab2012;Sep17;DOI:10.1111/dom.12012血壓變化（mmHg）LEAD-2研究：利拉魯肽持續(xù)觀察長(zhǎng)達(dá)2年，多重獲益顯著LDL-C降低脂質(zhì)水平改變（mmol/L）HbA1c(%)體重(kg)0.6mg利拉魯肽+二甲雙胍1.2mg利拉魯肽+二甲雙胍1.8mg利拉魯肽+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍二甲雙胍單藥目前二十七頁\總數(shù)三十一頁\編于十三點(diǎn)平均值(1.96SE);繼續(xù)服用利拉魯肽治療者加拓展期結(jié)果為全分析集(FAS).換藥者為第2全分析集,近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)集(LOCF)0.052周時(shí)西格列汀改為利拉魯肽時(shí)間（周）在52周時(shí)改為利拉魯肽時(shí)間（周）體重變化（kg）HbA1C（%）體重持續(xù)顯著降低