病理生理學(xué)阿茲海默癥

關(guān)于病理生理學(xué)阿茲海默癥第1頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

是一大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運(yùn)動(dòng)，處理感覺(jué)信息，并作出決策。

大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過(guò)度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致,隨著時(shí)間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。

神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerativedisease)第2頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)退行性疾病

(Neurodegenerativedisease)分類:阿茲海默病(Alzheimer'sdisease，AD)

肌萎縮性側(cè)索硬化癥(Amyotrophiclateralsclerosis)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥牛海綿狀腦病克雅氏病亨廷頓氏病小腦萎縮癥多發(fā)性硬化癥帕金森氏病脊髓性肌萎縮癥第3頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肌肉萎縮性側(cè)面硬化病

(Amyotrophiclateralsclerosis)俗稱為漸凍人癥，是一個(gè)漸進(jìn)和致命的神經(jīng)退行性疾病。起因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制隨意肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（motorneuron）退化所致。ALS病人由於上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（upper/lowermotorneurons）都退化和死亡並停止傳送訊息到肌肉，在不能運(yùn)作的情況下，肌肉逐漸衰弱、萎縮。最後，大腦完全喪失控制隨意運(yùn)動(dòng)的能力。這種疾病並不一定會(huì)如老人癡呆癥般影響病人的心理運(yùn)作。相反，那些患有晚期疾病的病人仍可保留發(fā)病前的記憶，同樣的人格和智力。病理學(xué):病毒感染學(xué)說(shuō)中毒學(xué)說(shuō)自身免疫學(xué)說(shuō)關(guān)系興奮性氨基酸（EAA）學(xué)說(shuō)遺傳學(xué)說(shuō)史蒂芬·威廉·霍金，StephenWilliam

Hawking，第4頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

(AtaxiaTelangiectasia,AT)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征(ataxiatelangiectasiasyndrome)又稱共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張免疫缺陷癥(immunodeficiencywithataxiatelangiectasia)、Louis-Bar綜合征Boder-Sedgwick綜合征等。皮膚、眼神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和抗體免疫功能的先天性缺陷是本病征的特點(diǎn)。該病是一種以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、眼與面部毛細(xì)血管擴(kuò)張及反復(fù)發(fā)生呼吸道感染為特點(diǎn)的慢性疾病系常染色體隱性遺傳女性多于男性。第5頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月克雅氏病

（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）又稱為皮質(zhì)紋狀體脊髓變性病或亞急性海綿狀腦?。╯ubacutespongiformvirusencephalopathy）或傳染性病毒癡呆?。╰ransmissibledementia）或早老性癡呆?。╬reseniledementia），此病是人類最常見(jiàn)的海綿狀腦病，屬于致死性的神經(jīng)退行性疾病,是一種罕見(jiàn)的主要發(fā)生在50-70歲之間的可傳播的腦病。受感染的人可以有睡眠紊亂，個(gè)性改變，共濟(jì)失調(diào)，失語(yǔ)癥，視覺(jué)喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進(jìn)行性癡呆等癥狀，并且會(huì)在發(fā)病的一年內(nèi)死亡。該病常有染色體家族遺傳傾向，并且有一個(gè)新的克雅氏病的報(bào)道(該病與牛海綿狀腦病有潛在的聯(lián)系)。此病的病理學(xué)特征包括以小腦和大腦皮層為主的海綿樣變性和朊病毒的出現(xiàn)。第6頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月亨廷頓氏病(Huntington'sdisease，HD)又稱為亨廷頓氏舞蹈癥，是一種漸進(jìn)的退化性疾病，是腦細(xì)胞的神經(jīng)原持續(xù)退化萎縮或廢棄，這種退化會(huì)造成不能控制的運(yùn)動(dòng)，失去智能，及情緒上的困擾，特別是影響到控制協(xié)調(diào)動(dòng)作神經(jīng)節(jié)時(shí)。在神經(jīng)節(jié)內(nèi)，亨丁頓舞蹈癥會(huì)針對(duì)腦皮層神經(jīng)原，特別是尾狀核特定攻擊。也會(huì)影響到控制思想，領(lǐng)悟力及記憶的腦部外層表面。是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，病發(fā)時(shí)會(huì)無(wú)法控制四肢，就像手舞足蹈一樣。亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病，癥狀通常在中年期發(fā)作。如果在不到中年就出現(xiàn)癥狀，則病情往往更加嚴(yán)重，惡化的速度通常也更快。在非常罕見(jiàn)的情況下，癥狀也可能在孩童時(shí)期就發(fā)作。第7頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小腦萎縮癥（SpinocerebellarAtrophy）是一種家族顯性遺傳神經(jīng)系統(tǒng)疾病，只要親代其中一人為此疾病患者，其子女將有50%的機(jī)率遺傳此癥并發(fā)病。這類患者發(fā)病后，行走的動(dòng)作搖搖晃晃，有如企鵝，因此被稱為企鵝家族。小腦萎縮是一種以損害脊髓及小腦為主、慢性、進(jìn)行性腦部疾病，多為家族遺傳。由于病灶范圍和發(fā)展過(guò)程不盡相同，小腦萎縮的臨床征群亦有多種類型，其主要癥狀為走路不穩(wěn)、動(dòng)作不靈、握物無(wú)力、言語(yǔ)不清，有的患者頭暈、頭重、頭脹、頭痛，伴有復(fù)視或視物模糊，吞咽發(fā)嗆，書(shū)寫(xiě)顫抖，大小便障礙等。第8頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性硬化癥

(MultipleSclerosis）是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？梢鸶鞣N癥狀，包括感覺(jué)改變、視覺(jué)障礙、肌肉無(wú)力、憂郁、協(xié)調(diào)與講話困難、嚴(yán)重的疲勞、認(rèn)知障礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致活動(dòng)性障礙和殘疾。多發(fā)性硬化癥影響腦和脊髓的神經(jīng)細(xì)胞──神經(jīng)元。癥狀:體感覺(jué)（觸覺(jué)）發(fā)生問(wèn)題象是手腳麻木或是感到刺痛失去肌肉的強(qiáng)度或是靈敏度走路，平衡，或協(xié)調(diào)出現(xiàn)問(wèn)題因?yàn)槭巧窠?jīng)發(fā)炎所引起的視覺(jué)問(wèn)題第9頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月帕金森氏癥

(Parkinson'sDisease)是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)，它會(huì)損害患者的動(dòng)作技能、語(yǔ)言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測(cè)和大腦底部基底核(basalganglia)以及黑質(zhì)(substantialnigra)腦細(xì)胞快速退化，無(wú)法制造足夠的神經(jīng)引導(dǎo)物質(zhì)多巴胺(Dopamine)和膽堿作用增強(qiáng)有關(guān)。腦內(nèi)需要多巴胺來(lái)指揮肌肉的活動(dòng)；缺乏足夠的多巴胺就產(chǎn)生各種活動(dòng)障礙。第10頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月帕金森氏癥

(Parkinson'sDisease)癥狀靜止時(shí)顫抖(restingtremor):單邊或雙邊的手臂會(huì)不由自主地抖動(dòng)。雙腿、雙腳或下巴也會(huì)有抖動(dòng)的現(xiàn)象。僵直(rigidity):中樞性的持續(xù)性肌肉緊張，導(dǎo)致肌肉疼痛或是身體無(wú)法伸直。運(yùn)動(dòng)不能（akinesia）和運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesias):呈現(xiàn)面部表情獃滯，足部蜷縮等癥狀姿勢(shì)保持反射障礙(posturalinstability):呈現(xiàn)前傾姿勢(shì)、細(xì)碎步行、加速步行等狀態(tài)第11頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿茲海默病

(Alzheimer'sdisease，AD)

一?基本概念二?病理改變?nèi)?臨床表現(xiàn)

四?病理生理機(jī)制五?實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)第12頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、概念是一種原因不明、表現(xiàn)為智力與認(rèn)知功能減退和行為及人格改變的進(jìn)行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是老年癡呆的一種最常見(jiàn)的形式AugusteD,thepatientdescribedinthe1906casestudybyDrAloisAlzheimerandthefirstpersonwithclinicopathologicaldiagnosisofwhatsubsequentlybecameknownasAlzheimerdisease.第13頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿茲海默病(Alzheimer'sdisease，AD)

發(fā)病機(jī)制1.β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)2.tau蛋白學(xué)說(shuō)3.阿茲海默病的分子遺傳學(xué)第14頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第15頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)Hardy和Higgins提出的淀粉樣瀑布假說(shuō)為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可,該假說(shuō)認(rèn)為Aβ的過(guò)量產(chǎn)生是AD病理的重要誘發(fā)因素之一。該蛋白前體(amyloidprecursorprotein,APP)異常降解為對(duì)神經(jīng)元有毒性作用的不溶解性Aβ。Aβ是構(gòu)成老年斑的核心成分，也被認(rèn)為是多種因素導(dǎo)致AD的共同途徑。

第16頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第17頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第18頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2.tau蛋白學(xué)說(shuō)Tau蛋白過(guò)度磷酸化通常在人體內(nèi)Tau蛋白磷酸化/去磷酸化維持平衡，而Aβ能誘導(dǎo)Tau蛋白過(guò)度磷酸化，使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，過(guò)磷酸化的Tau蛋白形成雙螺旋絲及神經(jīng)纖維纏結(jié)而沉積于腦中導(dǎo)致神經(jīng)元變性。異常磷酸化tau蛋白與正常tau蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合管蛋白，抑制微管聚集，導(dǎo)致正常情況下它具有的穩(wěn)定微管和促進(jìn)管蛋白聚合成微管的作用喪失，從而導(dǎo)致微管的解體及細(xì)胞骨架的破壞；而微管網(wǎng)絡(luò)的瓦解使正常的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致突觸丟失及逆行性退行性改變第19頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.阿茲海默病的分子遺傳學(xué)

早發(fā)家族性1q31-32,PS2基因，12個(gè)外顯子，448個(gè)氨基酸14q24.2-24.3,PS1基因10個(gè)外顯子

4467個(gè)氨基酸與APP加工轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)21q21.1-21.3,APP基因19個(gè)外顯子晚發(fā)家族性、散發(fā)性19q13.2,ApoE基因（有2、3、4三個(gè)等位基因）第20頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、病理改變腦內(nèi)特定部位額葉frontallobe及顳葉temporallobes（大腦皮層，大腦基底部的梅那特核團(tuán)，海馬hippocampus，杏仁核amygdala）神經(jīng)元損傷而致的漸進(jìn)性死亡。這些特定部位既參與學(xué)習(xí)、記憶的形成和邏輯思維的建立，又參與情緒、行為的調(diào)控。

1.老年斑塊（Senileplaque，Neuriticplaques

2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊

(neuriticplaques,NP)3.神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillarytangles)第21頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.老年斑塊（Senileplaque，Neuriticplaques糾結(jié)的神經(jīng)系細(xì)胞周圍推積一些細(xì)胞殘骸,即是老年斑塊,有些是良性,有些則具有神經(jīng)毒性,尤其是含BuChE之的斑塊,其核心有龐大蛋白分子片段(β-AmyloidProtein,β-AP)不正常堆積第22頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊

(neuriticplaques,NP)

這種斑塊是細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)，在AD病人的腦中常見(jiàn)，特別是在海馬和新皮質(zhì)中主要是由β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積所致,是一種致密的、不溶性的結(jié)構(gòu)Aβ來(lái)自淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)經(jīng)α、β、γ-分泌酶水解而來(lái)APP分子結(jié)構(gòu)模式圖APP分子的剪切

神經(jīng)炎性斑塊的形成過(guò)程發(fā)病機(jī)制之一第23頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.神經(jīng)炎性斑塊的分布區(qū)域第24頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊

(neuriticplaques,NP)

第25頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillarytangles)細(xì)胞學(xué)層面可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞怪異.雜亂的糾結(jié)在一起,表示鄰近細(xì)胞骨架發(fā)生病變?NFTs中包含了成對(duì)的螺旋絲狀體(PairedHelicalFilaments,PHFs)不正常的推積,由phosphorylatedtubuleassociated(tau-?)protein磷氧化小管相關(guān)的tau-?蛋白質(zhì)所組成,與維持細(xì)胞的形狀和結(jié)構(gòu)有關(guān)第26頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.神經(jīng)原纖維纏結(jié)的分布區(qū)域第27頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四.病理生理機(jī)制淀粉樣蛋白斑塊假說(shuō)神經(jīng)纖維纏結(jié)假說(shuō)炎性機(jī)制神經(jīng)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基代謝異常膽堿能機(jī)制目前藥物治療的基礎(chǔ)第28頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.炎癥反應(yīng)

AD患者有一個(gè)緩慢的炎癥病理改變過(guò)程。Aβ可激活膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)炎癥反應(yīng)，激活的膠質(zhì)細(xì)胞可使炎癥介質(zhì)生成增加，慢性炎癥產(chǎn)物分別在AD病理?yè)p傷的不同階段起作用，并貫穿其病理發(fā)展的全過(guò)程，最后造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生紊亂，最終使神經(jīng)細(xì)胞死亡。

第29頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4.神經(jīng)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和

自由基代謝異常神經(jīng)細(xì)胞的死亡有兩種形式即細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死，細(xì)胞凋亡由“死亡基因”表達(dá)增加所致細(xì)胞壞死來(lái)自不可控制的大量離子內(nèi)流和細(xì)胞溶解。兩者都與鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基的形成過(guò)多相關(guān)。Aβ作用于神經(jīng)元膜表面的受體可引起Ca2+內(nèi)流，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+持續(xù)升高并同時(shí)存在自由基時(shí)，最后會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元環(huán)路失衡，腦的整合功能障礙。

第30頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.膽堿能機(jī)制膽堿能假說(shuō)是AD發(fā)病機(jī)制中最重要的假說(shuō)之一。AD患者的癡呆程度與皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）的缺失相關(guān)。在AD患者腦內(nèi)，可發(fā)現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元喪失，膽堿能神經(jīng)纖維退行性變。第31頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床病例性別：女年齡：65歲癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受損)情感簡(jiǎn)單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進(jìn)行性加重病理：雙側(cè)大腦皮層萎縮、腦溝增寬病程：3年第32頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月病例分析診斷:阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)診斷依據(jù):1.癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受損)情感簡(jiǎn)單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進(jìn)行性加重2.病理：雙側(cè)大腦皮層萎縮、腦溝增寬檢查及測(cè)試:腦電圖.CT.磁共振成像單光子發(fā)射斷層掃描正電子發(fā)射斷層掃描基因檢測(cè)：APP、PS-1或PS-2，ApoE4ELISA：檢測(cè)腦脊液tau蛋白和β-AP第33頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第34頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月日常生活能力量表

(ActivityofDailyLivingScale，ADL)

1自己可以做2有些困難3需要幫助4根本無(wú)法做1.自己搭公共車輛2.到家附近的地方去3.自己做飯（包括生火）4.做家務(wù)5.吃藥6.吃飯7.穿衣服、脫衣服8.梳頭、刷牙等9.洗自己的衣服10.在平坦的室內(nèi)行走

11.上下樓梯

12.上下床，坐下或站起

13.提水煮飯、洗澡

14.洗澡（水已放好）

15.剪腳趾甲

16.逛街、購(gòu)物

17.定時(shí)去廁所

18.打電話

19.處理自己錢財(cái)

20.獨(dú)自在家第35頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):C-tau、ADP-tau和PHF-tau在血漿、腦脊液早期敏感度分析研究背景:目前還沒(méi)有特異的AD治療方法，故爭(zhēng)取早期診斷進(jìn)行防治非常重要。由于tau蛋白的病理變化出現(xiàn)在AD的早期，在AD腦組織中的tau蛋白水平明顯增高，因此關(guān)于tau蛋白在AD早期診斷中的作用研究倍受關(guān)注。因?yàn)閠au蛋白是一種細(xì)胞內(nèi)成分，在細(xì)胞外液中的濃度極低，故在血液或血清中找不到tau蛋白，近年來(lái)應(yīng)用一種非常敏感的夾層ELISA技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在AD早期，大多數(shù)病人腦脊液中的tau蛋白升高，因此量化測(cè)定腦脊液中的tau蛋白可能成為AD早期診斷的一項(xiàng)有用指標(biāo)。由于各個(gè)研究的樣本量相對(duì)小，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室采用的tau樣品和ELISA技術(shù)方面的不同，已報(bào)道的腦脊液tau蛋白水平差別大，臨界值范圍從1pg/mL到600pg/mL，因此，必須進(jìn)一步研究以確定其在AD早期診斷中的作用以及AD腦脊液tau蛋白升高的特異性和敏感性，追蹤研究以確定AD腦脊液tau蛋白水平是否與認(rèn)知功能減退的速度以及神經(jīng)元變性有關(guān)。

第36頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月研究?jī)?nèi)容:

研究tau的三種蛋白,在血漿、腦脊液早期敏感度分析,是否便于診斷早期阿爾茨海默病。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):選