PKPD與抗生素的合理使用

PK-PD與抗生素合理使用

目前一頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)一、抗生素藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)二、抗生素PK/PD分類時(shí)間依賴性抗生素濃度依賴性抗生素三、

抗生素PK/PD理論的臨床應(yīng)用目錄目前二頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)Absorption吸收Distribution分布Metabolism

代謝Excretion排泄

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)目前三頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)最小抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見(jiàn)生長(zhǎng)的藥物最低濃度。抗生素后效應(yīng)（

Postantibioticeffect,PAE）指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)的抑制效應(yīng)。藥時(shí)曲線下面積（Areaundercurve,AUC）坐標(biāo)軸與藥-時(shí)曲線圍成的面積，反映藥物的吸收程度.

抗生素藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)釋義目前四頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)1.時(shí)間－依賴性(Time-dependent):殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和(通常4～5*MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加，主要參數(shù)為T(mén)>MIC（%），如β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素除外)、克林霉素等。

抗生素的PK-PD分類2.濃度－依賴性(Concentration-dependent):抗生素后效應(yīng)長(zhǎng)，濃度與殺菌活性正相關(guān)，主要參數(shù)為AUC0-24h/MIC

或Cmax/MIC,如喹諾酮類、氨基甙類、萬(wàn)古霉素、甲硝唑類和阿奇霉素等目前五頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)

血藥濃度mg/ml001224110CmaxCmax/MICAUC（藥時(shí)曲線下面積）/MICMIC（最低抑菌濃度）

T＞MICPAE（抗生素后效應(yīng)）時(shí)間（h）

抗生素藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)目前六頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)

抗生素的PK-PD分類抗菌藥分類PK/PK參數(shù)藥物時(shí)間依賴型T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達(dá)托霉素、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B，鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿齊霉素目前七頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和多無(wú)PAE，濃度降至<MIC細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)。殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間T>MIC是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)，至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥。-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案目前八頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)一、頭孢曲松例外，半衰期較長(zhǎng)8.5小時(shí)，故12-24小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。二、碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄稀⒚懒_培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，采取2-3次/日的給藥方案-內(nèi)酰胺類--特例目前九頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長(zhǎng)。PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC

、Cmax/MIC

AUC0-24/MIC

期望值必須>100-125,

Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭(zhēng)議較大。目前十頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案基本屬時(shí)間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥。克拉霉素、阿奇霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。目前十一頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)氨基糖苷類的PD特性與給藥方案濃度-依賴性的抗生素，濃度越高殺菌作用越強(qiáng)。持續(xù)長(zhǎng)久的藥效及PAE,也具有濃度依賴性PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC,對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌的期望值應(yīng)在8-10以上。建議一日單次足量給藥：耳、腎細(xì)胞對(duì)該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時(shí)，盡管Cmax相對(duì)低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒目前十二頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)時(shí)間依賴性抗菌藥物T>MIC增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥

抗生素PK/PD理論的臨床應(yīng)用目前十三頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)時(shí)間依賴性抗生素一、增加給藥劑量增加醫(yī)療成本費(fèi)用效果比？-----不是首推的方法MIC目前十四頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)美平0.5gq8h,iv60min美平1g,q12h,iv60min二、增加給藥次數(shù)/縮短給藥間隔15目前十五頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)美平0.5gq8h,iv60min,對(duì)不同細(xì)菌的Time>MIC(%)李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期MIC(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌(268)23.3h41.5%不動(dòng)桿菌屬(211)14.3h54%陰溝腸桿菌(96)0.256.3h79%大腸埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%16目前十六頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)美平1g,q12h,iv60min對(duì)不同細(xì)菌的Time>MIC(%)MIC

(mg/L)TimeaboveMIC(h)Time>MIC(%)銅綠假單胞菌(268)24.3h35.9%不動(dòng)桿菌屬(211)15.3h44.3%陰溝腸桿菌(96)0.257.3h60.9%大腸埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期17目前十七頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)美平1g,q12hVS0.5gq8hMIC(mg/L)Time>MIC(%)0.5gq8hTime>MIC(%)1gq12h銅綠假單胞菌(268)241.5%35.9%不動(dòng)桿菌屬(211)154%44.3%陰溝腸桿菌(96)0.2579%60.9%大腸埃希菌(365)0.031100%85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.031100%85.8%李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2003年，第83卷第12期18目前十八頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)美平500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)的血藥濃度

100.010.01.0MICg/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

三、延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間19目前十九頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)美平1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%T>MIC達(dá)到概率

%（TA%）達(dá)到T>MIC的概率%（TA%）點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動(dòng)桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]20目前二十頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)獲得美平%T＞MIC達(dá)到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有顯著性優(yōu)勢(shì)

對(duì)銅綠假單胞菌美平1g，點(diǎn)滴0.5或3小時(shí)給藥時(shí)的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。21目前二十一頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)

濃度依賴的抗菌藥:

AUC/MIC

125或

Cmax/MIC10-12.5

適當(dāng)增加給藥劑量，可提高治療效果。

PK/PD理論的臨床應(yīng)用二目前二十二頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)MPC新概念現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念23目前二十三頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC療效佳，無(wú)突變MSW療效可，易突變＜MIC無(wú)效，亦無(wú)突變Timepost-administration24目前二十四頁(yè)\總數(shù)二十七頁(yè)\編于十五點(diǎn)10億中有2個(gè)10億中有200個(gè)10億中有20000個(gè)耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增野生株耐藥突變株免疫功能受損

免疫功能健康感染被清除播散爆