以酰胺為底物構(gòu)建c-p鍵的方法學研究

Contents

Abstract(inChinese)......................................................................................I

Abstract(inEnglish)..........................HI

Abbreviation...................................................................................................V

Charpter1Preface.......................................................................................1

Charpter2Synthesisofa-Ketophospbonates......................................10

2.1Background....................................................................................................10

2.2ReviewoftheReportedMethods.................................................................11

2.3ResearchPlan.................................................................................................16

2.4ResultsandDiscussion..................................................................................17

2.5Conclusions....................................................................................................31

2.6ExperimentalSection....................................................................................32

References................................................................................................................45

Charpter3AsymmetricSynthesisofa-Aminophosphonates.........48

3.1Background....................................................................................................48

3.2ReviewoftheReportedMethods.................................................................51

3.3ResearchPlan................................................................................................60

3.4ResultsandDiscussion.................................................................................61

3.5Conclusions........................71

3.6ExperimentalSection....................................................................................72

References................................................................................................................90

Charpter4Conclusions............................................................................93

ListofPublications......................................................................................95

Acknowledgements..............96

萬方數(shù)據(jù)

摘要

摘要

有機合成方法學是有機化學的重要組成部分，發(fā)展高效的合成方法是當前有

機合成的主要目標之一.

a-?；姿狨ナ且活愔匾挠袡C合成中間體。它可進行許多反應(yīng)，包括還原

得到a■羥基磷酸酯，與Witting試劑反應(yīng)制得烯基磷酸酯，與羥胺、腫反應(yīng)制得

月虧、蹤類化合物等。

a-氨基磷酸酯類化合物自二十世紀五十年代被發(fā)現(xiàn)以來，其生物活性受到廣

泛關(guān)注。它具有抗菌抗病毒活性、抗癌、抗腫瘤活性以及抑制酶活性。

酰胺是一類常見的穩(wěn)定性很高的有機化合物，廣泛存在于自然界中。由于酰

股的高穩(wěn)定性，酰胺很難直接轉(zhuǎn)化，需要活化后才能與各類親核試劑反應(yīng)。三氟

甲磺酸酎（TfiO）是近年來發(fā)展的一類酰胺活化試劑。目前含P的親核試劑與活

化酰胺的反應(yīng)研究得較少。

本論文包括以下兩個方面工作:，

（1）基于T$0活化酰股，我們實現(xiàn)了溫和條件丁仲/叔酰胺向外?；姿狨サ?/p>

轉(zhuǎn)換，為合成G酰基磷酸衍生歿提供了新的合成方法。.

0

入‘R2

(1)Tf2O,baseRi人P(O)(OR)2

3(2)HP(OXOR)2

R(H)1

⑶1NHCIR=aryl,alkyl

R=Me.Et.Br

Forsecondaryamides:18examples,64-92%yield

Fortertiaryamides:17examples.51-90%yield

（2）通過鉞催化仲酰胺的還原與不對稱加成的串聯(lián)，實現(xiàn)了a-氨基磷酸酯類

化合物的不對稱合成。

I

萬方數(shù)據(jù)

摘要

o

RO-LR1

J]R2(1)(lr(COE)2CI]2,Et2SiH2,RT.toluene

RiN'------------------------------------------------------------

HO

OR，

(2)chrialcat.,H-R^Et2O,0°C

R1=aryl,alkylQR,

19examples,58-76%yield.89-98%ee

關(guān)鍵詞：酰胺a-?；姿狨-氨基磷酸酯不對稱合成

萬方數(shù)據(jù)

Abstract

Abstract

Organicsynthesismethodologyisanimportantpartoforganicchemistry,and

efficiencyisthecentralgoalinorganicsynthesis.

a-Ketophosphonatesareoneofthemostimportantandversatileclassesof

organophosphoruscompounds.a-Ketophosphonatesundergoadiverserangeof

reactionsandhavefoundmanyusefulsyntheticapplications.Forinstance,the

reductionofa-ketophosphonatesaffordsthecorrespondinga-hydroxyphosphonates,

treatmentofa-ketophosphonateswithaWittigreagentaffordsthecorresponding

vinylphosphonates;thecorrespondingoximesandhydrazonescanbeobtainedfrom

thereactionsofa-ketophosphonateswithhydroxylamineandhydrazine.

Since1950s,osaminophosphonateswerefound,theirbiologicalactivityhave

attractedwideattention.8Aminophosphonateshavebroadapplicationduetotheir

antibacteriaandantifungalactivity,andasanti-viralagentsandtheirwiderangeof

Amidesareaclassoforganiccompoundswithhighstabilitywhichexistwidelyin

nature.Becauseofthehighstabilityofamides,itisextremelydifficulttorealizethe

directtransformationofamides.Trifluoromethanesulfbnicanhydride(TfeO)isa

recentlydevelopedamideactivationreagent.Thereactionofactivatedamideswith

nucleophilicphosphorushasbeenrarelyreported.

Thisdissertationcontainsthefollowingtwoparts:

(1)Thetransformationofsecondary/tertiaryamidetoa-ketophosphonatesbased

onamideactivationbyT&O.Thisreactionprovidesanewmethodforsynthesisof

valuablea-ketophosphonates.

O

(1)Tf2O,baseRi人P(O)(OR)2

3⑵HP(O)(OR>2

R(H)1

⑶1NHCIR=aryl,alkyl

R=Me,Et,'Pr

Forsecondaryamides:18examples,64-92%yield

Fortertiaryamides:17examples,51-90%yield

萬方數(shù)據(jù)

Abstract

(2)Theasymmetricsynthesisofa-aminophosphonatesviatandemiridium

catalyzedreductionofsecondaryamideandtheasymmetricaddition.

1,R2⑴[lr(COE)2CI]2,Et2SiH2,RT,tolueneR，。/?

R'N?/

HOR'OHN

chrial

d……⑵cat.,H-/。"Et2O,0℃

R=aryl,alkylOR1

19examples,58-76%yield,89-98%ee

Keywords：amidesci>ketophosphonatesa-aminophosphonates

asymmetricsynthesis

rv

萬方數(shù)據(jù)

縮略語簡表

縮略語筒表

Acacetyl/乙?；?/p>

Araryl/芳基

atmatmosphere/大氣壓

Bnbenzyl/葦基

BINAP2,2,-bis(diphenylphosphino)-l,1'-binaphthyl/2,2'?雙二苯瞬基

聯(lián)蔡

/-Bu/-Butyl/叔丁基

COD1,5-Cyclooctadiene/1,5-環(huán)辛二烯

COECyclooctene/環(huán)辛烯

DCMdichloromethane/二氯甲烷

DIPEAdiisopropylethylamine/二異丙基乙基胺

DBUl,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene/1,8?二氮雜環(huán)[5,4,0]H-烯-7

DTBMP2,6-di-^rr-butyl-4-methylpyridine/2,&二叔丁基4甲基口比咤

EtOAcethylacetate/乙酸乙酯

ESIelectrosprayionization/電噴霧電離

2-F-Py2-fluoropyridine/2?氟毗咤

Hexhexyl/己基

HRMSHigh-resolutionmassspectroscopy/高分辨質(zhì)譜

IRinfrared/紅外

2,6-Lutidine2,6-dimethylpyridine/2,6-二甲基哦咤

LDAlithiumdiisopropylamide/二異丙基氨基鋰

MSmassspectroscopy/質(zhì)譜

mpmeltingpoint/熔點

NMRnuclearmagneticresonance/核磁共振

PGProtectivegroups/保護基

Phphenyl/苯基

(Prisopropyl/異丙基

V

萬方數(shù)據(jù)

縮略語簡表

Py(pyr)pyridine/口比咤

TBDPS/-butyldiphthylsilyl/叔丁基二苯基硅基

TEAtriethylamine/三乙胺

Tftriflate/三氟甲璜?；?/p>

TfiOtrifluoromethanesulfbnicanhydricie/三氟甲磺酸肝

TfOHtrifluoromethanesulfbnicacid/三氟甲基烷磺酸

TFAtrifluoroaceticacid/三氟乙酸

TMDS1,1,3?3-Tetramethyldisiloxane/四甲基二氫二硅氧烷

VI

萬方數(shù)據(jù)

第一章前言

第一章前言

有機磷化合物由于其化學、生物和物理性質(zhì)以及作為合成中間體的作用，已

被廣泛應(yīng)用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥等領(lǐng)域，占有不容忽視的地位。

a-?；姿峒捌溲苌锸且活惡苤匾挠袡C合成中間體。它可與Witting試

劑反應(yīng)制得烯基磷酸酯川，與羥胺、腫反應(yīng)制得后⑶、腺類⑶化合物，與“供不飽

和醛反應(yīng)制得丫-內(nèi)酯陽，還可以通過多種方式制得m羥基磷酸酯⑸。部分8羥基

磷酸酯具有很強的抗腫瘤活性，可用于對癌癥的治療⑹久a-?；姿峒捌溲苌?/p>

物本身也具有重要的作用。如外酰基磷酸酯1.1，由于鎂基與磷酸基團直接相連，

可以作為光引發(fā)劑叫a-酰基磷酸鹽1.2可以作為PTP1B的光敏抑制劑⑼（圖1.1）。

圖1.1

a-氨基磷酸及其衍生物具有抗細菌及抗病毒活性［⑼、抗癌、抗腫瘤活性中】、

抑制酶活性”2）,防輻射以及調(diào)節(jié)植物生長的作用.例如，含有毗咤基的氨基磷

酸酯1.3,對冠心病有很好的治療作用［⑶：含硫眼的氨基磷酸酯類化合物1.4,

有很好的抗腫瘤活性，是潛在的抗腫瘤細胞藥物〔現(xiàn)；含有氟取代的5-氟尿喳呢-1-

磷基三肽化合物1.5,具有較好的抑制癌細胞作用【⑸；含有氟取代的苯并喳嚶類

氨基磷酸酯1.6對人體乳腺癌細胞、前列腺癌細胞和惡性黑色素瘤等癌細胞有抑

制作用U可；含有用氨基磷酸酯活性基團的化合物1.7具有抗腫瘤活性，是最具有

潛力的抗腫瘤藥物，有很好的應(yīng)用前景【”）（圖1.2）。

1

萬方數(shù)據(jù)

第一章前言

對于手性8氨基磷酸及其衍生物，其生物活性與磷相連的a-C的絕對構(gòu)型

密切相關(guān).1986年，Lambert課題組網(wǎng)報道了具有抗菌活性的a-氨基磷酸酯

AlafosfaHn(1.8)的合成，其生物活性測試發(fā)現(xiàn)只有(S,R)構(gòu)型有很好的抗菌

活性，其他構(gòu)型的異構(gòu)體活性較差。2002年，Zon課題組【網(wǎng)報道了一系列芳香

環(huán)取代的a-氨基磷酸的合成，它們均可以作為苯丙氨酸解氨醉的抑制劑?；钚?/p>

測試發(fā)現(xiàn)，右旋的a-氨基-3,4-二氯苯基磷酸(1.9)不論在體內(nèi)還是體外對苯丙

氨酸解氨酶的抑制活性最高(圖1.3)。

圖1.3

2

萬方數(shù)據(jù)

第一章前言

酰胺是一類簡單易得、穩(wěn)定性高，反應(yīng)活性低的有機化合物。在pH為7的

水溶液中，室溫下酰胺鍵斷裂的半衰期可長達100年以上口叫由于酰胺的高穩(wěn)

定性，酰胺很難直接轉(zhuǎn)化，通常需要活化后才能與各類親核試劑反應(yīng).三氟甲磺

酸酎(TfiO)是近年來發(fā)展的一種新型的酰胺活化試劑，被用于酰胺形成碳雜鍵

以及碳碳鍵等方面的研究⑵].酰胺1.10經(jīng)三氟甲磺酸好(TfiO)活化后形成強

親電的亞胺縮鹽中間體1.11，進而與含O,S,N,H的親核試劑反應(yīng)，快速地合成

了我酸乙酯1.12、硫代酰胺1.14、橋環(huán)原酸酯1.15,唾哇咻1.16,瞇類1.18以

及亞股1.13和胺類1.17等C?1.4).

圖1.4

近年來，我們課題組以及加拿大的Bdlange產(chǎn)出22]和Charette課題組網(wǎng)也發(fā)

展了基于三氟甲磺酸酎(T60)活化酰胺形成C-C鍵的反應(yīng).其中，我們課題

組"2"發(fā)展了叔酰胺直接還原雙烷基化反應(yīng);叔、仲酰胺直接還原單烷基化反應(yīng);

叔、仲酰胺去胺基烷基化制備酮的反應(yīng)；叔酰胺的類Knoevenagel反應(yīng)以及仲酰

胺還原偶聯(lián)反應(yīng)(圖1.5).

3

萬方數(shù)據(jù)

第一章前言

RR

W

R"-NN-R-

ii

HH

(1)Tf20,2-F-Py

(2)Et3SiH

⑶Sml2

O

(1)Tf0,DTBMP(1)TfO,base

2(H)R、42

⑵R1MgBr⑵R1MgBr

(3)R2M2⑶HO*

3

'，NHR'R"orNH2R"

然而，含P的親核試劑與T&O活化酰胺的反應(yīng)研究得較少。2015年，本實

驗室的常宗首次通過T6O活化仲、叔酰胺與亞磷酸二乙酯反應(yīng)，實現(xiàn)了a-氨基

雙磷酸酯的合成網(wǎng)（圖1.6）。

one-pot

(1)TfO,base(EtO)2(O)PxP(OXOEt)2

2RXE

(2)HP(O)(OEt)

2I,

R3(H)

1.19or1.201.21or1.22

Forsecondaryamides:55-93%yield

Fortertiaryamides:72-95%yield

圖1.6

本論文中，我們將在該研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)探索含P親核試劑與T6O活化

酰胺的反應(yīng)。

鑒于華酰基磷酸酯類化合物在合成中的廣泛用途，本論文的研究目標之一

4

萬方數(shù)據(jù)

第一章前言

為：以T60活化酰胺進行單磷?；磻?yīng)，發(fā)展一種&?；姿狨ヮ惢衔镄碌?/p>

合成方法(圖L7)。

⑴0

4R2Tf2。,base人)

R1R1P(0)(0R2

工、(2)HP(O)(OR)

R(H)⑶1NHCI2

圖1.7

鑒于手性體氨基磷酸酯類化合物豐富的生理活性和廣闊的應(yīng)用前景，本論

文的研究目標之二為：通過對仲酰胺先還原再加成的策略，實現(xiàn)G氨基磷酸酯

類化合物的不對稱合成(圖1.8).

o⑴[H]o

R1/0-

R’6市I、

(2)chrialcat.,H-F^OR'

OR'

圖1.8

5

萬方數(shù)據(jù)

笫一章前言

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萬方數(shù)據(jù)

第一章前言

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26.Wang,A.E.;Chang,Z.;Sun,W.T.;Huang,P.Q.Org.Lett.2015,17,732-735.

萬方數(shù)據(jù)

第二章a-?；姿狨サ暮铣?/p>

第二章所?；姿狨サ暮铣?/p>

第一節(jié)研究背景

近幾十年來，有機磷化合物由于其化學、生物和物理性質(zhì)以及作為合成中間

體的作用，已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥等領(lǐng)域，占有不容忽視的地位。

G?；姿峒捌溲苌锸且活惡苤匾挠袡C合成中間體。

(EtOhOP^Xy^

OHO^Rp3

NO2

HOyJ

2.2

>PO(OEt)2

r\

2.3

0H

RPO(OEt)2

2.4

Me3SiO,,,^CN

,fP0(0Et)

RPO(OEt)2

22.5R

鄧、

'PO(OEt)2RPO(OEt)2

IX

2.9

2.82.7

圖2.1

a-?；姿狨タ梢耘c不同的碳親核試劑反應(yīng)，例如由外酰基磷酸酯可以制

得含有手性季碳中心的外羥基磷酸酯2.2⑴，2?5⑵，2?7⑶，2.嚴，2.H⑸和Q?羥基

。硝基磷酸酯2.3⑹。a??；姿狨ミ€可以通過還原制得m羥基磷酸酯2.4⑺：與

骯反應(yīng)制得腺類化合物2.6⑻；與羥胺反應(yīng)制得后類化合物2.8⑶；與Witting試劑

反應(yīng)制得烯基磷酸酯2.10〔⑼;與a小不飽和醛反應(yīng)制得丫?內(nèi)酯類化合物2.12口】等

（圖2.1）o

10

萬方數(shù)據(jù)

第二章a-?；U酸能的合成

a-?；姿峒捌溲苌锉旧硪簿哂兄匾淖饔?。如外?；姿?.13，由于

撥基與磷酸基團直接相連，可以作為光引發(fā)劑（皿。改?；姿猁}2.14可以作為

PTP1B的光敏抑制劑［劃（圖2.2）.

鑒于a-酰基磷酸酯類化合物在合成中的廣泛用途，下面我們將對合成a-?；?/p>

磷酸酯的方法進行回顧。

第二節(jié)文獻回顧

從其結(jié)構(gòu)可以看出該類化合物中心碳原子與磷原子相連，其氧化度為瘦酸氧

化度，因此，此類化合物多以粉酸衍生物轉(zhuǎn)化而來。目前關(guān)于a-?；姿狨ヮ惢?/p>

合物的合成方法已有很多文獻報道，大致分為以下幾類：（1）酰氯與亞磷酸酯的

反應(yīng)，即Michaelis-Arbuzov反應(yīng)；（2）a-羥基磷酸酯的氧化；（3）a-氨基磷酸

酯的脫氨基氧化；（4）其他合成策略。下面將對以上合成方法進行簡要回顧。

（1）Michaelis-Arbuzov反應(yīng)

該方法“勺是通過酰氯與亞磷酸三乙酯進行反應(yīng)。EliBreuer小組四以82%-92%

的產(chǎn)率實現(xiàn)了a-?；姿狨サ暮铣?。MaedaHatsuo小組【的以80%-90%的產(chǎn)率得

到外?；姿狨?.17（圖23）。該反應(yīng)對于芳基、烷基酰氯均適用，是制備a-

?；姿狨プ畛Ｓ玫姆椒?但是該方法不能實現(xiàn)a。-不飽和?；姿狨サ暮铣桑?/p>

通常會有多加成的副產(chǎn)物形成。

11

萬方數(shù)據(jù)

第二章a-?；姿狨サ暮铣?/p>

0

人(RO)3P―L__Ri人PO(OR)2

7

R=Me,Et,;Pr,n-Bu

圖2.3

（2）a■羥基磷酸酯的氧化

a-?；姿狨ヒ部梢酝ㄟ^對a-羥基磷酸酯的氧化得到.1993年，Burke課題

組用10eqMnCh做氧化劑，在甲苯回流條件下，成功實現(xiàn)了a-羥基磷酸酯的氧

化［幾1998年，Christopher小組網(wǎng)采用MnCh/KMnOVCiOz共催化體系實現(xiàn)了

a-羥基磷酸酯的氧化。該反應(yīng)時間短，對于a＞不飽和羥基磷酸酯同樣適用。

2000年，BabakKaboudin小細現(xiàn)在無溶劑條件下，采用附著在氧化鋁上的三

氧化輅作為氧化劑，氧化%羥基磷酸酯，以較高的產(chǎn)率（65%-90%）得到a-酰基

磷酸酯2.19（圖2.4）.該方法對于芳基、芳雜環(huán)以及烷基取代的a-羥基磷酸酯均

適用。

Oo

EtO--pRCrO3/AI2O3EtO?-pR

EtO,丫------------EtO，n

OH65%-90%yield0

2.182.19

R=Ar,furfuryl,onaphthyl.PhCH=CH-,MeCH=CH-,

PhCH2cH2,n-C4H9

圖2.4

2001年，HabibFirouzabadi小組網(wǎng)采用等當量的三水合重銘酸鋅作為氧化劑，

在無溶劑條件下氧化a-羥基磷酸酯，以高的產(chǎn)率（90%-96%）得到a-酰基磷酸酯

2.21（圖2.5）.該方法對于芳基、烷基取代的a-羥基磷酸酯均適用。

OO

EtO-pRZincDichromateTrihydrate「EtO-pR

Et°Solvent-Free,rtEtO，'V

22090%-96%yield221

R=Ar,人CH3c6H仆4-CH3OC6H4,2-O2NC6H4.

2-naphthyl,yPr