藥理學(xué)課件34-性激素類藥與避孕藥

藥理學(xué)課件34-性激素類藥與避孕藥第一頁，共38頁。學(xué)習(xí)目的與要求:1.熟悉性激素的分泌調(diào)節(jié)、作用、用途和不良反應(yīng)。2.掌握雌激素、孕激素的臨床應(yīng)用。3.掌握口服避孕藥的分類和不良反應(yīng)。第二頁，共38頁。提要性激素的分泌調(diào)節(jié)及作用機(jī)制雌激素類藥及抗雌激素類藥孕激素類藥及抗孕激素類藥雄激素藥和同化激素類藥避孕藥第三頁，共38頁。性激素gonadalhormones定義：為性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。臨床用其人工合成品及衍生物。性激素的分泌調(diào)節(jié)：受下丘腦-腺垂體的調(diào)節(jié)。性激素對(duì)下丘腦及腺垂體的分泌功能有反饋調(diào)節(jié)作用，以維持性激素的動(dòng)態(tài)平衡。包括三種途徑：長反饋、短反饋、超短反饋。

Thegonadalhormonesincludeestrogens,progestins,andandrogens.第四頁，共38頁。性激素—分泌調(diào)節(jié)丘腦—腺垂體—性腺軸第五頁，共38頁。性激素的作用機(jī)制

性激素與其相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用，現(xiàn)認(rèn)為性激素的受體存在于細(xì)胞核內(nèi)。性激素與其受體結(jié)合后，作用于DNA，影響轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生效應(yīng)。Thegonadalhormonesareendogenoushormonesthatproducenumerousphysiologicalactions.Thetherapeuticuseofthegonadalhormonesiswidespread.Themostcommonusesarehormonereplacementtherapy第六頁，共38頁。

天然雌激素：主要是由卵巢分泌的雌二醇（estradiol），從孕婦尿中提取的雌酮（estrone）和雌三醇（estriol）等，多為estradiol的肝臟代謝產(chǎn)物。

人工合成雌激素：如炔雌醇（ethinylestradiol）、炔雌醚（quinestrol）及戊酸雌二醇（estradiolvalerate）等。另外，具有雌激素樣作用的非甾體類藥物，如己烯雌酚（diethylstilbestrol）和己烷雌酚（hexestrol）等。雌激素類藥及抗雌激素類藥—雌激素類藥第七頁，共38頁。1．對(duì)未成年女性，雌激素能促進(jìn)女性性征的發(fā)育和性器官的最后成熟。2．對(duì)成年婦女，繼續(xù)保持女性性征。在黃體酮協(xié)同作用下，使子宮內(nèi)膜產(chǎn)生周期性變化，形成月經(jīng)周期，并增強(qiáng)子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性。還可使陰道上皮增生，淺表層細(xì)胞角化。雌激素類藥——生理及藥理作用第八頁，共38頁。3．較大劑量的雌激素可抑制排卵。也可抑制乳汁分泌。此外，還有對(duì)抗雄激素的作用。4．影響水鹽代謝。增加骨骼的鈣鹽沉積，加速骨骺閉合。對(duì)青春期生長發(fā)育有促進(jìn)作用?？山档吞悄土?，影響血脂，降低低密度脂蛋白和膽固醇，增加高密度脂蛋白。雌激素類藥——生理及藥理作用第九頁，共38頁。Estradiol口服吸收率低，故須注射給藥。其代謝物大部分以結(jié)合型經(jīng)腎排出，部分經(jīng)膽汁排泄，并可形成肝腸循環(huán)。血漿蛋白結(jié)合率50%以上。炔雌醇和己烯雌酚等合成品在肝內(nèi)破壞較慢，口服效果較好，作用較持久。雌激素的酯化物及其油溶液制劑肌內(nèi)注射吸收緩慢，可延長作用時(shí)間。炔雌醚口服一次作用可維持7～10天。雌激素類藥——體內(nèi)過程第十頁，共38頁。1．卵巢功能不全和閉經(jīng)2．功能性子宮出血3．絕經(jīng)期綜合征4．回乳5．晚期乳腺癌6．前列腺癌7．避孕8．其他老年性骨質(zhì)疏松、青春期痤瘡等。

雌激素類藥——臨床應(yīng)用第十一頁，共38頁。1．常見食欲不振、惡心。從小劑量開始，逐漸增量，可減輕反應(yīng)。2．長期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過度增生及子宮出血。故有子宮出血傾向及子宮內(nèi)膜炎者慎用。3．大劑量引起水鈉潴留而導(dǎo)致水腫。肝功能不良者可致膽汁淤積性黃疸。4.高血壓、腎功能不良者慎用或禁用。雌激素類藥——不良反應(yīng)第十二頁，共38頁。

Clomifene與diethylstilbestrol的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，為三苯乙烯衍生物

Clomifene有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性，為雌激素受體的部分激動(dòng)藥。它能促進(jìn)腺垂體分泌促性腺激素，誘發(fā)排卵。

臨床用于功能性不孕癥、功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、乳房纖維囊性疾病和晚期乳腺癌等。

長期大劑量應(yīng)用可引起卵巢肥大，一般停藥后可恢復(fù)。卵巢囊腫者禁用?？勾萍に仡愃帯让追遥╟lomifene）第十三頁，共38頁。

Tamoxifen有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性。能抑制乳腺癌細(xì)胞的生長，其作用機(jī)制可能是tamoxifen在乳腺癌細(xì)胞內(nèi)能與estradiol競爭性與雌激素受體結(jié)合，抑制依賴雌激素才能持續(xù)生長的腫瘤細(xì)胞。

臨床常用于治療乳腺癌，對(duì)絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌有特效。最常見不良反應(yīng)包括潮紅、惡心、嘔吐等。

抗雌激素類藥——他莫西芬（tamoxifen）第十四頁，共38頁。天然孕激素主要由黃體分泌的黃體酮

（progesterone）。臨床上常用的為人工合成品，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩類：①17α-羥孕酮類，如甲羥孕（medroxyprogesterone）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）、已酸孕酮（hydroxyprogesteronecaproate）；②19-去甲睪酮類，如炔諾酮（norethisterone）、雙醋炔諾酮（etynodioldiacetate）、炔諾孕酮（norgestrel）等。

孕激素類藥及抗孕激素類藥—孕激素類藥第十五頁，共38頁。1．促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生

2．抑制子宮收縮3．促進(jìn)乳腺腺泡發(fā)育

4．抑制排卵5．利尿6．升高體溫孕激素類藥—生理及藥理作用第十六頁，共38頁。l

Progesterone口服后，經(jīng)胃腸和肝內(nèi)迅速破壞，故需內(nèi)注射或舌下給藥。l

大部分與血漿蛋白結(jié)合。其代謝產(chǎn)物主要是孕二醇，多與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排出。l

人工合成的norethisterone、megestrol等，在肝臟破壞較慢，可以口服。Medroxyprogesterone和megestrol的微結(jié)晶混懸液和hydroxyprogesteronecaproate的油溶液肌內(nèi)注射，由于局部吸收緩慢而發(fā)揮長效作用。孕激素類藥—體內(nèi)過程第十七頁，共38頁。1．功能性子宮出血2．痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥

3．先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)

4．子宮內(nèi)膜腺癌5．前列腺肥大和前列腺癌孕激素類藥—臨床應(yīng)用第十八頁，共38頁。

較少，偶見惡心、嘔吐、頭暈、乳房脹痛及腹痛等。

長期應(yīng)用，可使子宮內(nèi)膜萎縮，月經(jīng)量減少，并易發(fā)生陰道真菌感染。

大劑量19-去甲睪酮類可致肝功能障礙。大劑量progesterone可引起胎兒生殖器畸形。孕激素類藥—不良反應(yīng)第十九頁，共38頁。凡能干擾孕酮合成和阻斷孕酮作用的藥物統(tǒng)稱為抗孕激素類藥。

包括：孕酮受體阻斷藥，如米非司酮（mifepristone）、孕三烯酮（gestrinone）；3β-羥甾脫氫酶（3β-SDH）抑制藥，如達(dá)那唑（danazol）、曲洛司坦（trilostane）、環(huán)氧司坦（epostane）和阿扎斯?。╝zastene）。孕激素類藥及抗孕激素類藥—抗孕激素類藥第二十頁，共38頁。Mifepristone為norethisterone的衍生物，為孕激素受體的阻斷藥。Mifepristone能拮抗progesterone對(duì)子宮內(nèi)膜的作用，導(dǎo)致內(nèi)膜脫落和月經(jīng)出現(xiàn)，發(fā)揮抗著床作用。還可抑制垂體促性腺激素的合成、分泌并抑制排卵。另外，還具有抗糖皮質(zhì)激素活性及較弱的雄激素活性。

主要用于抗早孕、房事后避孕和誘導(dǎo)分娩。

不良反應(yīng)少，少數(shù)患者可發(fā)生子宮嚴(yán)重出血，偶有腹痛、惡心、嘔吐、皮疹等?？乖屑に仡愃帯追撬就╩ifepristone）第二十一頁，共38頁。天然的雄激素主要是由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌的睪酮（testosterone）。臨床多用人工合成的睪酮衍生物，如甲睪酮（methyltestosterone）、丙酸睪酮（testosteronepropionate）、氟甲睪酮（fluoxymesterone）及苯乙酸睪酮（testosteronephenylacetate）等。

雄激素藥和同化激素類藥—雄激素類藥第二十二頁，共38頁。1．生殖系統(tǒng)

促進(jìn)男性生殖器官和第二性征的發(fā)育。2．同化作用

促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成（同化作用），抑制蛋白質(zhì)的分解（異化作用），使肌肉增長，體重增加，降低氮質(zhì)血癥。3．骨髓造血功能

較大劑量的雄激素可以刺激骨髓造血功能，特別是紅細(xì)胞生長加速。雄激素類藥—生理及藥理作用第二十三頁，共38頁。Testosterone口服吸收后大部分在肝內(nèi)迅速破壞而失效。臨床用其油劑肌內(nèi)注射，用其片劑植于皮下，緩慢吸收，作用可長達(dá)6周。其主要代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合，隨尿排出。

Methyltestosterone不易被肝臟破壞，可口服，也可舌下給藥。雄激素類藥—體內(nèi)過程第二十四頁，共38頁。1．睪丸功能不足2．功能性子宮出血3．乳腺癌、卵巢癌和子宮肌瘤4．再生障礙性貧血雄激素類藥—臨床應(yīng)用第二十五頁，共38頁。女性患者長期應(yīng)用可引起男性化。偶見膽汁淤積性黃疸。因雄激素有水鈉潴留作用，故腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力衰竭患者慎用。孕婦及前列腺癌患者禁用。雄激素類藥—不良反應(yīng)第二十六頁，共38頁。同化激素類藥如苯丙酸諾龍（nandrolonephenylpropionate）、司坦唑醇（stanozolol）及美雄酮（methandienone，去氫甲睪酮）等。主要用于蛋白質(zhì)吸收不足或分解亢進(jìn)或蛋白質(zhì)損失過多的患者。也可用于糖皮質(zhì)激素引起的負(fù)氮平衡。長期應(yīng)用可引起水鈉潴留，女性患者可發(fā)生男性化，偶見膽汁淤積性黃疸。腎炎、心力衰竭及肝功能不良者慎用。孕婦、高血壓及前列腺癌患者禁用。雄激素藥和同化激素類藥—同化激素類藥

第二十七頁，共38頁。避孕藥（contraceptives）是指阻礙受孕或防止妊娠的一類藥物。目前應(yīng)用的主要女性避孕藥，如按規(guī)定用藥，其避孕率可達(dá)99%以上。避孕藥第二十八頁，共38頁。1．短效口服避孕藥

從月經(jīng)周期第5d開始，每晚服藥1片，連服22天，不能間斷。一般于停藥后2～4天就可以發(fā)生撤退性出血，形成人工月經(jīng)周期。2．長效口服避孕藥

是以長效雌激素類藥物quinestrol為主，配伍不同孕激素類如norethisterone或chlormadinone等而成的復(fù)方片劑。每月服一次，成功率為98.3%。主要抑制排卵的避孕藥第二十九頁，共38頁。3．長效注射避孕藥 ①復(fù)方甾體長效注射劑：如hydroxyprogesteronecaproatecomplexinjections，②單純?cè)屑に亻L效注射劑：將methyljorogesterone（150mg）做成微晶水混懸液，首次在月經(jīng)周期第5天注射，每3個(gè)月注射1次。Althoughoralcontraceptivesareusedprimarilytopreventpregnancy,theyalsohavesignificanthealthbenefitsbeyondcontraception第三十頁，共38頁。4.緩釋劑

將孕激素（progesterone、medroxyprogesterone、megestrol、norgestrel和gestrinone等）放在以硅橡膠為材料制成的膠囊、陰道環(huán)、宮內(nèi)避孕器內(nèi)，分別植入皮下，或置入陰道和宮腔內(nèi)，使藥物緩慢釋出，發(fā)揮長效避孕作用。5.多相制劑

如northisterone雙相片、三相片和norgestrel三相片。第三十一頁，共38頁。1．類早孕反應(yīng)2．子宮不規(guī)則性出血或閉經(jīng)3．乳汁減少、乳房腫塊4．凝血功能亢進(jìn)可誘發(fā)血栓性靜脈炎、肺栓塞等，應(yīng)予注意。主要抑制排卵的避孕藥——不良反應(yīng)第三十二頁，共38頁。肝藥酶誘導(dǎo)劑,如phenobarbital、phenytoinsodium及rifampicin等,可加速甾體避孕藥在肝內(nèi)代謝，進(jìn)而影響避孕效果。2.

長期口服廣譜抗生素，如ampicillin，可減少腸道菌叢，而抑制腸道中雌激素結(jié)合物的水解，妨礙雌激素腸道重吸收，可能影響避孕效果。3．抗凝血藥，如雙香豆素類，合用可降低雙香豆素類藥的抗凝血作用。4．避孕藥可使三環(huán)類抗抑郁藥代謝減慢,合用時(shí)宜減少后者劑量。主要抑制排卵的避孕藥——

藥物相互作用第三十三頁，共38頁。也稱探親避孕藥，主要使子宮內(nèi)膜發(fā)生各種功能和形態(tài)變化，使之不利于受精卵著床。一般于同居當(dāng)晚或事后服用，14日以內(nèi)必須