藥物合成-第三節(jié)-降級反應(pcy)

降級反應

——通過斷裂前體分子骨架中某些部位的碳碳鍵，使分子中碳鏈縮短的反應稱為降級反應。

實施手段:可通過氧化、氫解、脫羧、熱解、重排等反應實現(xiàn)。第一頁，共三十一頁。第一頁，共31頁。本章講授內(nèi)容不飽和烴類的斷裂氧化鄰二醇的斷裂氧化鹵仿反應α－羥基（羰基）酸的降解反應β－羥基（羰基）酸的降解反應醛糖的降解反應Barbier-Wieland反應羧酸的氧化脫羧反應第二頁，共三十一頁。第二頁，共31頁。3．1不飽和烴類的斷裂氧化

3.1.1用高錳酸鉀鹽氧化

a.是一種通用氧化劑，可以氧化各種可以被氧化的基團。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。

b.堿性或中性介質(zhì)和強酸性介質(zhì)中具有不同氧化性能：

第三頁，共三十一頁。第三頁，共31頁。產(chǎn)率:∨高錳酸鹽常用作烯鍵和炔鍵的斷裂氧化劑。比較有實用價值的是末端或?qū)ΨQ烯、炔烴的氧化。

反應條件：

水相：

KMnO4/H2OorNaMnO4/H2O

有機溶劑中：四烷基胺高錳酸鹽R4NX/KMnO4

第四頁，共三十一頁。第四頁，共31頁。脂溶性烯烴：用R4NX/KMnO4

氧化收率高于在水中或Ac2O中.產(chǎn)率：∨水中不穩(wěn)定的烯烴：在有機溶劑中可以直接用高錳酸鉀進行斷裂氧化，如：第五頁，共三十一頁。第五頁，共31頁。

水不溶性的烯烴：

KMnO4/H2O/PTC

PTC:冠醚，季銨鹽、季磷鹽等,可提高收率。高錳酸鹽氧化劑的缺點：①選擇性差，會使分子中其他易氧化的基團同時被氧化；②反應中產(chǎn)生大量的MnO2,除增加后處理的困難外，還會吸附產(chǎn)物等。

第六頁，共三十一頁。第六頁，共31頁。Lemieux試劑反應機理：高錳酸鉀鹽使雙鍵轉化為鄰二醇，過碘酸根使之進一步斷裂氧化。同時，過碘酸根還可以使低價錳化物回復為高錳酸根，能反復使用。_——Lemieux試劑（NaIO4：KMnO4=6:1),本法反應條件溫和，收率高。應用：用于合成、雙鍵位置和含量測定。第七頁，共三十一頁。第七頁，共31頁。Lemieux試劑的化學選擇性：對伯醇羥基和乙酰氧基無影響。

第八頁，共三十一頁。第八頁，共31頁。羧酸類化合物醛類化合物第九頁，共三十一頁。第九頁，共31頁。3.1.2用臭氧氧化分解

O3是強氧化劑，在低溫下能與烯烴反應，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶劑，在低溫下通入含有2%～10%O3的氧氣。

反應機理：臭氧化物Ozonide過氧化物第十頁，共三十一頁。第十頁，共31頁。臭氧化物中間體的分解方式：氧化分解——用H2O2、RCO3H分解生成RCOOH或RCOR。還原分解———用Zn/AcOH、亞磷酸三酯[(MeO)3P]、二甲硫醚（Me2S)

生成RCHO或ＲＣＯＲ強還原劑－－NaBH4,生成為ROH,

NaBH4第十一頁，共三十一頁。第十一頁，共31頁。反應的選擇性：①O3有親電性，位阻較小電子密度較高的雙鍵將被優(yōu)先氧化，如：

②與烯鍵相比，芳環(huán)和芳雜環(huán)一般難與臭氧反應，故具有不飽和側鏈的芳環(huán)化合物，不飽和側鏈可被選擇性氧化。

第十二頁，共三十一頁。第十二頁，共31頁。例分析合成第十三頁，共三十一頁。第十三頁，共31頁。3.1.3芳環(huán)的側鏈氧化和開環(huán)氧化試劑：高錳酸鉀、重鉻酸鉀均為常用的氧化劑.反應特點：不論側鏈長短，最終都只保留一個碳，并轉變?yōu)轸然?。反應機理認為反應可能是從α－C開始。所有鉻酸鹽與其衍生物均有劇毒！反應的選擇性：1。芳環(huán)上有吸電子基團，鉻酸氧化比高錳酸鉀結果更好。第十四頁，共三十一頁。第十四頁，共31頁。

反應的選擇性：2。稠環(huán)芳烴和苯稠雜環(huán)化合物被氧化時，常常是電子密度較高的苯環(huán)被氧化開環(huán)成相應的鄰二芳甲酸。例如：3。用高錳酸鉀氧化時，較長的側鏈可能比甲基氧化速度更快。第十五頁，共三十一頁。第十五頁，共31頁。

反向氧化試劑：催化量的RuO4和過碘酸鈉（RuO4的制備：過量過碘酸鈉與RuO2在CCl4-H2O中進行。）反應特點：比高錳酸鉀溫和，對原料破壞少，但反應時間長。試劑可發(fā)生反向氧化，苯環(huán)被開環(huán)氧化成羧酸而不影響與之相連的側鏈烷基。由此可以方便地合成一些特殊結構的羧酸。第十六頁，共三十一頁。第十六頁，共31頁。

3．2鄰二醇的斷裂氧化

產(chǎn)物：鄰二醇的斷裂氧化生成小分子的羰基化合物。試劑：最常用的試劑是四乙酸鉛和過碘酸，鄰二叔醇（頻哪醇）也可用鉻酸斷裂氧化。機理：

過碘酸——環(huán)狀中間體；四乙酸鉛——非環(huán)狀中間體第十七頁，共三十一頁。第十七頁，共31頁。

可與四乙酸鉛發(fā)生斷裂氧化的化合物還有：1，2-氨基醇，α-羥基酸，α-酮酸,α-氨基酸，乙二胺可與過碘酸發(fā)生斷裂氧化的化合物還有：1，2-氨基醇，α-羥基醛（酮），α-二酮第十八頁，共三十一頁。第十八頁，共31頁。第十九頁，共三十一頁。第十九頁，共31頁。3．3鹵仿反應鹵仿反應的推廣及其應用：1.具有CH3CHOH—H(R)結構的醇也可以發(fā)生鹵仿反應。

第二十頁，共三十一頁。第二十頁，共31頁。2.X2/NaOH試劑對烯鍵不具加成、氧化作用，因此，也可以經(jīng)鹵仿反應將不飽和甲基酮制備成降級的不飽和羧酸。例如：

3.X2/NaOH試劑對芳環(huán)上的α-甲基和亞甲基有一定的氧化作用，對β-二酮的活潑亞甲基也有氧化作用。

第二十一頁，共三十一頁。第二十一頁，共31頁。3．4α-羥基（羰基）酸的降解反應α-羥基酸和α-羰基酸在氧化體系中不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級的羧酸和酮。α-羥基酸被Pb(OAc)4氧化脫羧生成酮。第二十二頁，共三十一頁。第二十二頁，共31頁。

α-羥基酸與濃硫酸共熱，發(fā)生分解，生成醛或酮及CO和H2O。如果用稀硫酸或用HCl加熱處理，則分解為醛或酮和甲酸。第二十三頁，共三十一頁。第二十三頁，共31頁。β-羥基酸和β-羰基酸在氧化體系中也不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級的甲基酮。3．5β-羥基（羰基）酸的降解反應乙酰乙酸乙酯烴基化衍生物的兩種降解反應：酸式分解酮式分解第二十四頁，共三十一頁。第二十四頁，共31頁。乙酰乙酸乙酯?；苌锏娜N降解反應：酮式分解酸式分解第二十五頁，共三十一頁。第二十五頁，共31頁。3.6醛糖降級反應

醛糖降級的方法有好幾種，鄔爾法，謝柏林法，羅夫——芬頓法，衛(wèi)門法等。下面僅介紹羅夫——芬頓法：

實例：第二十六頁，共三十一頁。第二十六頁，共31頁。3.7Barbier-Wieland（巴比爾－威蘭）降解

Barbier-Wieland降解反應：羧酸酯與苯基溴化鎂反應，得到的叔醇受熱脫水生成相同碳數(shù)的烯烴，繼而用氧化劑（鉻酸、氧化裂解，可形成比原來羧酸酯減少一個碳原子的羧酸。例如：第二十七頁，共三十一頁。第二十七頁，共31頁。

改良的Barbier-Wieland降解法：一次減少三個碳原子。過程：是將上述降解形成的烯烴中間體，用N-溴代丁二酰亞胺溴化其烯丙基位置，繼而消除溴化氫，形成共軛雙烯，最后氧化成減少三個碳原子的羧酸。第二十八頁，共三十一頁。第二十八頁，共31頁。3.12羧酸的氧化脫羧

羧酸與四醋酸鉛/X2作用，脫羧生成少一個碳原子的鹵化物。Pb(OAc)4+4RCOOH4(RCOO)Pb(RCOO)Pb+2I22RCOOI+2R·+2CO2+PbI2R·+RCOOIRI+CO2+R·第二十九頁，共三十一頁。第二十九頁，共31頁。Hansdicker(漢斯狄克)反應：羧酸銀鹽的氧化脫羧反應。反應歷程如下：

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