：2型糖尿病重要進(jìn)展大型心腎結(jié)局試驗(yàn)(全文)

基于這兩個(gè)文件，基于這兩個(gè)文件，近年上市的很多降糖藥物都得到了大型心/腎結(jié)局試驗(yàn)的支持(表S1)。表1A在FDA2008指南發(fā)布后完成的可用降糖藥物的心血管和心腎結(jié)局試驗(yàn):DPP-4抑制劑管結(jié)局RCT，以確認(rèn)其心血管安全性并排除MACE風(fēng)險(xiǎn)。但在2020年3月9日，美國(guó)FDA發(fā)布新的指導(dǎo)意見(jiàn)，取消強(qiáng)制性上述要求，但仍要求支持上市的III期數(shù)據(jù)不低于4000患者年的藥物暴露量，且至少1500例暴露實(shí)踐超過(guò)1年，500例超過(guò)2年；并對(duì)患者的心心腎合并癥的例數(shù)提出最低限(國(guó)內(nèi)的上市研究似乎沒(méi)有兼顧)?！丛u(píng)估/報(bào)告；ACS，急性冠狀動(dòng)脈綜合征；CHF,充血性心力肌梗塞；UL，上限。本表數(shù)據(jù)改編自Cefalu等的數(shù)據(jù)(225)，發(fā)表在2018年1月的DiabetesCare。?在所有試驗(yàn)中均以年齡平均值進(jìn)行報(bào)告，但EXAMINE除外，該試驗(yàn)報(bào)告了年齡中位值；在所有試驗(yàn)中，糖尿病持續(xù)時(shí)間均作為平均值進(jìn)行了報(bào)告，但報(bào)告中位值的save-TIMI53和except除外。?組間A1C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。§以危險(xiǎn)比(95%CI)形式報(bào)告的結(jié)局。∥腎病惡化的定義是:在chase-TIMI53中，肌酐倍增，開(kāi)始透析，腎移植，或肌酐>6.0mg/dL(530mmol/L)。腎病惡化在chase-TIMI53中是一個(gè)預(yù)先確定的探索性判斷的結(jié)局。表1B在FDA2008指南發(fā)布后完成的可用抗高血糖藥物的心血管GLP受體激動(dòng)劑—，未評(píng)估/報(bào)告；ACS，急性冠狀動(dòng)脈綜合征；ASCVD，動(dòng)脈粥病；CV，心血管；CVD，心血管疾?。籊LP-1，胰高血糖素樣肽1；本表數(shù)據(jù)改編自Cefalu等的數(shù)據(jù)(225)，發(fā)表在2018年1月的DiabetesCare。*效能可排除1.8的危險(xiǎn)比；未預(yù)先確定的優(yōu)勢(shì)假設(shè)。?所有試驗(yàn)中均年齡描述Wie平均值；除了報(bào)告中位值的EXSCEL外，所有試驗(yàn)中均報(bào)告糖尿病持續(xù)時(shí)間為平均值。?組間A1C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。∧劑量為0.5mg時(shí)A1C變化為0.66%，劑量為1mg時(shí)為1.05%?！煲晕ｋU(xiǎn)比(95%CI)形式報(bào)告的結(jié)果?！文I病惡化的定義是:LEADER和SUSTAIN-6中為新出現(xiàn)尿白蛋白與過(guò)率<45mL/min/1.73m2、需要持續(xù)腎臟替代治療、因腎臟疾病LEADER、SUSTAIN-6和REWIND中預(yù)先確定的探索性判定結(jié)局。表1C在FDA2008指南發(fā)布后完成的可用抗高血糖藥物的心血管和心腎結(jié)局試驗(yàn):SGLT2抑制劑—，未評(píng)估/報(bào)告;CHF,充血性心力衰竭；CV,心血管；CVD,心血管疾?。籩GFR，腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值；ESRD，終末期腎病；HF，心力衰竭；MACE，重大心血管不良事件；MI，心肌梗塞；SGLT2，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2；NYHA，紐約州心臟協(xié)會(huì)。本表數(shù)據(jù)改編自Cefalu等的數(shù)據(jù)(225)，發(fā)表在2018年1月的DiabetesCare。*EMPEROR-Reduced的基線特征顯示為empagliflozin和安慰劑。?所有試驗(yàn)中年齡均以平均值表示；在所有試驗(yàn)中均將糖尿病持續(xù)時(shí)間報(bào)告為平均值，但EMPA-REGOUTCOME(報(bào)告為糖尿病持續(xù)時(shí)間>10年的人群百分比)和DECLARE-TIMI58(報(bào)告中位值)除外。?組間A1C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?！腅MPA-REGOUTCOME中0.30的A1C變化是基于兩種劑量的匯總結(jié)果(即10mg為0.24%，25mg為0.36%)。§以危險(xiǎn)比(95%CI)形式報(bào)告的結(jié)果?！卧诓煌囼?yàn)中，腎病惡化的定義不同。要點(diǎn)如下:DPP-4抑制劑(如alogliptin、西格列汀和利格列汀)的心血管結(jié)局試驗(yàn)顯示對(duì)MACE結(jié)局有中性影響，但沙格列汀除外，它可增加心力衰魯肽/albiglutide(GlaxoSmithKline，Brentford，UK)、度拉糖肽(禮來(lái))以及efpeglenatide(HanmiPharmaceutical,Seoul,SouthKorea)在MACE上有優(yōu)勢(shì)。使用SGLT2抑制劑進(jìn)行的心血管結(jié)局試驗(yàn)中，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈和索他列凈/sotagliflozin在MACE中表現(xiàn)出優(yōu)越性，但埃格列凈/ertugliflozin沒(méi)有。以下文獻(xiàn)顯示GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑的復(fù)合MACE結(jié)局的森林圖和關(guān)于這些新型藥物單獨(dú)試驗(yàn)的進(jìn)一步詳情。GLP-1受體激動(dòng)劑，特別是度拉糖肽和司美格魯肽，在預(yù)防卒中方面的效果優(yōu)于其他降糖治療。GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生和減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用，這表明一些GLP-1受體激動(dòng)劑具有血管保護(hù)特性，這可能是其對(duì)卒中預(yù)防有益的主要作用機(jī)制。替西帕肽的心血管結(jié)局試驗(yàn)也正在進(jìn)行中(SURPASS-CVOT;NCT04255433)。SGLT2抑制劑治療可有效減少2型糖尿病患者因心衰住院和慢性腎臟疾病進(jìn)展。118一些大型試驗(yàn)顯示，使用SGLT2抑制劑治療可將心衰和腎臟并發(fā)癥的住院人數(shù)減少30%以上。這些不良結(jié)局的減少發(fā)生在6個(gè)月內(nèi)，并且這些減少在沒(méi)有2型糖尿病的人中也觀察到，這表