濰坊帕金森病治療

濰坊帕金森病治療第一頁，共61頁。病例分析女性，43歲，護士?；颊?5年8月發(fā)現(xiàn)右側上肢靜止性震顫，不影響工作，未作治療。06年2月出現(xiàn)右上肢活動不靈，影響工作,在泰安某醫(yī)院診斷為PD，服安坦效果可，半年后因口干改服美多巴，每天三次，每次一片，癥狀控制較好。07年2月，病人自覺癥狀有加重，波及同側下肢，行走右腿拖曳，自行將美多巴改為每天4-5片，出現(xiàn)身體晃動。07年9月到某醫(yī)院行細胞刀手術，手術后震顫消失，一周后震顫再次出現(xiàn)。07年10月病人來我院就診，此時病人行走困難，左側肢體亦有活動不靈活，抑郁狀態(tài)。第二頁，共61頁。

該病人的治療方案是否合理？需如何處理？第三頁，共61頁。病例特點：1、年輕女性，以靜止性震顫為首發(fā)癥狀2、多巴胺制劑添加的速度3、病程兩年接受毀損手術治療第四頁，共61頁。帕金森病治療指南1.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會原發(fā)性PD治療的建議（1998年）中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-2382.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會運動障礙與帕金森病學組帕金森病治療指南中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-4523.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會運動障礙與帕金森病學組中國帕金森病治療指南（第二版）中華神經(jīng)科雜志，2009，39：352-355第五頁，共61頁。帕金森病的治療

藥物治療

手術治療康復訓練心理疏導與治療護理

第六頁，共61頁。藥物治療第七頁，共61頁。帕金森病藥物治療

治療目標：有效改善癥狀，提高生活質量

用藥原則：劑量滴定最小劑量達到滿意效果避免突然撤藥盡量避免或減少藥物的副作用和并發(fā)癥個體化原則

第八頁，共61頁。一、保護性治療1.目的：延緩疾病的發(fā)展，改善患者的癥狀2.原則：PD一旦被診斷就應及早進行保護性治療3.藥物：單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑多巴胺受體(DR)激動劑大劑量輔酶Q10神經(jīng)保護作用需進一步證實第九頁，共61頁。

二、癥狀性治療(一)早期PD治療(Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ級)

何時開始用藥？第十頁，共61頁?？古两鹕〉乃幬镆?、抗膽堿能的藥物：如安坦二、促進多巴胺分泌？金剛烷胺三、復方左旋多巴：美多巴、息寧控釋片四、多巴胺受體激動劑：

普拉克索（森福羅）吡貝地爾緩釋劑（泰舒達）溴隱亭

五、MAO-B抑制劑:Rasagiline，Selegiline司吉寧六、COMT抑制劑:entacapone珂丹第十一頁，共61頁。首選藥物原則>=65歲患者或有認知障礙復方左旋多巴④復方左旋多巴+COMT抑制劑<65歲患者且無認知障礙①非麥角類DR激動劑③金剛烷胺和/或安坦(用于震顫為主的患者)DR激動劑或MAO-BI+復方L-dopa或加COMT抑制劑手術治療②MAO-BI或加VitE⑤復方左旋多巴早期PD治療策略復方左旋多巴+COMT抑制劑第十二頁，共61頁。NICE指南:早期帕金森氏病對早期帕金森氏病的治療目前并沒有統(tǒng)一的首選藥物藥物的選擇主要依據(jù)以下兩點：患者的臨床特點及生活習慣患者的意愿基本治療是否首選癥狀控制發(fā)生副反應的危險運動并發(fā)癥其它副反應左旋多巴是Good升高升高多巴胺受體激動劑是Moderate降低升高單胺氧化酶抑制劑是Limited降低升高抗膽堿藥物否LoE缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)β-受體阻滯劑否LoE缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)金剛烷胺否L0E缺乏證據(jù)缺乏證據(jù)LoE.LackofevidenceNICE(NationalInstituteforClinicalExcellence),2006第十三頁，共61頁。美多芭（芐絲肼左旋多巴50/200）標準片息寧（卡比多巴左旋多巴50/200）控釋片

初始62.5-125mg，2-3次/d，逐漸增加到適宜劑量后維持，餐前1h或餐后1.5h服用。

活動性消化道潰瘍慎用、狹角型青光眼、精神病患者禁用。復方左旋多巴制劑第十四頁，共61頁。DA受體激動劑地位：DR激動劑為首選藥物,尤其對于早期年輕患者。理由：長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預防或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。應用原則：激動劑均應從小劑量開始,漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應為止。第十五頁，共61頁。DA受體激動劑副作用與復方左旋多巴相似癥狀波動與異動癥發(fā)生率低體位性低血壓與精神癥狀發(fā)生率高麥角類：心臟瓣膜病、肺胸膜纖維化第十六頁，共61頁。DA受體激動劑

麥角類溴隱亭

初始劑量0.625mg，1次/d

每隔5d增加0.625mg，分次服用有效劑量3.75-15mg/d，3次/d第十七頁，共61頁。DA受體激動劑

非麥角類：吡貝地爾緩釋劑（piribedil，泰舒達）第一周50mg/d或25mg每日2次第二周50mg每日2次有效劑量150mg/d，分3次服用最大劑量250mg/d

第十八頁，共61頁。DA受體激動劑

非麥角類普拉克索(pramipexole，森福羅）

初始劑量0.125mg，3次/d（易產(chǎn)生副作用患者減少為1-2次/d每周增加0.125mg，3次/d有效劑量0.5-0.75mg，3次/d最大劑量4.5mg/d

第十九頁，共61頁。

非麥角類多巴胺受體激動劑藥理學特性比較與吡貝地爾相比，普拉克索除了特異性作用于多巴胺D2，D3受體外，對腎上腺素及5-HT幾乎沒有作用，減少了臨床不良反應的發(fā)生。臨床應用更安全有效。第二十頁，共61頁。非麥角類多巴胺受體激動劑藥代動力學比較

口服生物利用度血漿蛋白結合率代謝/清除排泄線性動力學分布容積（L.Kg-1)每日劑量（mg/dose）吡貝地爾<1075?肝/腎NDNDND150-250/3普拉克索腎Yes6-70.375-4.5/3羅匹尼羅`5010-40肝/腎腎:88%Yes7-83-24/3DopaminereceptoragonistinthetherapyofParkinson’sDiseaseJNeuralTransm(2004)111:1375-1446ND:Nodata生物利用度最高-藥物有效性高血漿蛋白結合率最低-減少與血漿蛋白結合，可增加游離血藥濃度，藥物活性高不經(jīng)肝臟代謝-以原形從腎臟排泄，減少肝臟負擔，減少與其他經(jīng)肝臟代謝藥物相互作用，安全性更高從藥代動力學數(shù)據(jù)可以看出，普拉克索是最好的非麥角類多巴胺受體激動劑>90腎:90%15-20第二十一頁，共61頁。普拉克索-優(yōu)越的藥代動力學參數(shù)口服吸收迅速完全，絕對生物利用度〉90%血漿蛋白結合度很低

減少與和血漿蛋白結合或影響結合的藥物間相互作用肝臟代謝很有限，和CYP450系統(tǒng)沒有相互作用

與其他和CYP450有作用的藥物間不存在相互作用第二十二頁，共61頁。DA受體激動劑常用多巴胺受體激動劑的半衰期比較藥物T1/2（hrs)溴隱亭3-8甲基多巴肼/左旋多巴1-1.5培高利特7-16普拉克索8-12羅匹尼羅6-8吡貝地爾21第二十三頁，共61頁。MAO－B抑制劑胃潰瘍者慎用禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用第二十四頁，共61頁。COMT抑制劑恩托卡朋(entacapone)珂丹

每次100～200mg

與復方左旋多巴制劑同時服用，單用無效

可少于復方左旋多巴制劑服用次數(shù)托卡朋(tolcapone)

每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/d

每天第1次與復方L-dopa制劑同時服用，之后間隔6h服用，可單獨服用.因肝臟的毒性作用已很少用了.

第二十五頁，共61頁。COMT抑制劑副作用

腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉移酶升高、腹痛、尿色變黃等

托卡朋可能導致肝功能損害，用藥前3月須嚴密監(jiān)測肝功能第二十六頁，共61頁。(二)中期PD治療(Hoehn－YahrⅢ級)早期階段首選DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療+加用復方左旋多巴早期階段首選低劑量復方左旋多巴

增加復方左旋多巴劑量或加用DR激動劑、司來吉蘭、金剛烷胺、COMT抑制劑第二十七頁，共61頁。（三）晚期帕金森病(Hoehn-YahrⅣ-Ⅴ級)的治療

改善運動癥狀治療運動并發(fā)癥治療非運動癥狀

第二十八頁，共61頁。PD晚期主要運動并發(fā)癥癥狀波動：劑末現(xiàn)象、“開-關”現(xiàn)象異動癥（運動障礙）：劑峰異動癥、雙相異動癥、肌張力障礙第二十九頁，共61頁。運動并發(fā)癥的發(fā)生機制

多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激過去關注最多的是多巴胺血漿濃度“脈沖樣”波動中的劑峰近年發(fā)現(xiàn)運動并發(fā)癥的發(fā)生與其反復出現(xiàn)的“谷底”(trough)有關第三十頁，共61頁。應用L-Dopa引起多巴胺受體的脈沖刺激ActivatedUnactivatedNormalDopaminereceptorstatePD(untreated)ConventionalL-dopa

Deeptroughsinplasmalevodopalevelscanleadtopulsatilestimulationofthedopaminereceptors,which,inturn,mayresultinwearing-offanddyskinesia.第三十一頁，共61頁。對策Avoidingpulsatilestimulationofthedopaminereceptors持續(xù)的多巴胺能刺激（CDS）概念實用性強、效果佳的方法為選用多巴胺受體激動劑首選DR激動劑，尤其初期年輕患者（歐美治療指南首選、中國推薦首選）第三十二頁，共61頁。推薦的一線治療藥物選擇:與下列指南一致:TheAmericanAcademyofNeurologyClinical-practiseguidelineTheMovementDisorderSocietyEvidencebasedrecommendationforPDtherapyStarttherapywithanon-ergotdopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears.*循證醫(yī)學推薦N.N.:Neurology199343:1296-7;MiasakiJM.:Neurology200258:11-17GoetzCG.:MovementDisorder2002(17)Suppl4:S1-166;GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39*nopatientpreference;<70yearsold,cognitiveabilityintact.NuttJG.:NEJM2005(333)10:1021-27第三十三頁，共61頁。多巴胺受體激動劑與左旋多巴的聯(lián)合治療《帕金森病治療的科學與臨床基礎2009》“對于中晚期的帕金森病，多巴胺受體激動劑與左旋多巴的聯(lián)合治療顯示了優(yōu)異的療效”O(jiān)lanowetalNeurology72(suppl4)May262009第三十四頁，共61頁。運動并發(fā)癥治療劑末現(xiàn)象的處理：1、增加服藥次數(shù)2、標準片改控釋片，劑量增加20-30％，延長L-dopa作用3、加用半衰期較長的多巴胺受體激動劑：舒達、普拉克索4、加用COMTI類藥物恩他卡朋、托卡朋5、加用MAO-B抑制劑雷沙吉蘭、司來吉蘭6、飯前1h或飯后1.5h服用L-dopa制劑，吸收好7、DBS：STN

第三十五頁，共61頁。運動并發(fā)癥治療異動癥的處理：劑峰異動癥---在左旋多巴劑峰效應期出現(xiàn)減少每次復方左旋多巴劑量減少左旋多巴劑量（單藥治療時），加用DR激動劑或COMT抑制劑加用金剛烷胺改復方左旋多巴控釋片為標準片，避免控釋片的累積作用第三十六頁，共61頁。異動癥的處理：雙相異動癥---在左旋多巴劑初和劑末出現(xiàn)改復方左旋多巴控釋片為標準片或水溶劑加用長半衰期DR激動劑、延長L-dopa血漿清除半衰期COMT抑制劑微泵持續(xù)輸注DR激動劑或L-dopa甲酯、乙酯腺苷A2A受體拮抗劑，臨床試驗中運動并發(fā)癥治療第三十七頁，共61頁。運動并發(fā)癥治療“開-關”現(xiàn)象的處理：

口服多巴胺受體激動劑

微泵持續(xù)輸注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受體激動劑第三十八頁，共61頁。運動并發(fā)癥治療

肌張力不全--早晨出現(xiàn)的痛性痙攣性足肌張力不全睡前服用復方左旋多巴控釋劑或長效多巴胺受體激動劑起床前服用復方左旋多巴標準片或水溶片第三十九頁，共61頁。姿勢步態(tài)障礙的治療變換體位（轉身、起身、彎腰等）時易發(fā)生，PD摔腳最常見原因無有效治療，可嘗試：①調整藥物—偶爾有效②主動調整身體重心、踏步走、聽口令、聽音樂、打節(jié)拍、跨越物體（真實、假想）③助行器、輪椅第四十頁，共61頁。非運動癥狀Nonmotorcomplications一、

感覺障礙：嗅覺障礙、疼痛

二、睡眠障礙：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征

三、神經(jīng)精神障礙抑郁、焦慮和淡漠認知功能障礙：MCI、癡呆幻覺及其他精神癥狀

四、自主神經(jīng)功能障礙交感神經(jīng)受損的癥狀：直立性低血壓、少汗副交感神經(jīng)受損癥狀：便秘、尿潴留、陽痿第四十一頁，共61頁。多巴胺能治療有效的癥狀精神神經(jīng)癥狀——抑郁、焦慮、情感淡漠——快感缺失——“關”期驚恐發(fā)作

自主神經(jīng)功能障礙——尿急——夜尿——性功能障礙——流涎——便秘睡眠障礙——不寧腿綜合癥——REM睡眠期行為障礙感覺障礙——癥狀波動相關的疼痛——與PD相關的原發(fā)性疼痛疲勞非運動癥狀波動第四十二頁，共61頁。精神神經(jīng)癥狀——幻覺——妄想——沖動控制障礙自主神經(jīng)功能障礙——直立行低血壓——惡心睡眠障礙——日間過度嗜睡——睡眠呼吸暫?！甙l(fā)作多巴胺能治療加重的癥狀第四十三頁，共61頁。Impulse

Control

DisordersImpulsecontroldisorders(ICDs)characterizedbyafailuretoresisttoanimpulseortemptationtoperformanactthatmaybeharmfultothepersonortoothers.Theyincludepathologicgambling,kleptomania,pyromania,trichotillomania,intermittentexplosivedisorder,hypersexuality,pounding,compulsiveshoppingandcompulsiveeating。ICDsarepresentinabout8.8%ofPDpatients.

PedroEmilioBermejo*CristinaRuiz-Huete*Zonisamide(唑尼沙胺)inmanagingimpulsecontroldisordersinParkinson’sdiseaseNeurol(2010)257:1682–1685第四十四頁，共61頁。Barone,P,inprepHAM-D171.05mg/d–3.15mg/d50mg/d普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀普拉克索舍曲林第四十五頁，共61頁。ManagementofPsychosisinPD

1Eliminatemultiplemedications2ReduceantiparkinsondrugsStopdrugsassociatedwithahighriskofpsychosisandlessefficacyanticholinergics[amantadine[MAO-Binhibitor[droxidopaStopdopamineagonistsandthenL-dopa3Mianserinhydrochloride4Antipsychotics5ModifiedelectroconvulsivetherapyKen-ichiFujimotoManagementofnon-motorcomplicationsinParkinson’sdiseaseJNeurol(2009)256(Suppl3):S299–S305第四十六頁，共61頁。自主神經(jīng)功能障礙的治療最常見的自主神經(jīng)功能障礙便秘、泌尿障礙直立性低血壓

第四十七頁，共61頁。自主神經(jīng)功能障礙的治療便秘：

增加飲水量、高纖維食物，大部分PD有效

停用抗膽堿能藥

藥物：乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉第四十八頁，共61頁。自主神經(jīng)功能障礙的治療直立性低血壓：增加鹽、水攝入

睡眠時抬高頭位

穿彈力襪

不要從臥位快速起來

α-受體激動劑：鹽酸米多君（Midodrine，管通）

避免食物、高溫、用力等降血壓因素第四十九頁，共61頁。OrthostatichypotensionMedication:Midodrinehydrocholoride,ameziniummetilsulfate,anddroxydopa

Leg-holdingexercise第五十頁，共61頁。睡眠障礙的治療睡眠障礙主要包括：

失眠不寧腿綜合征(RLS)普拉克索周期性肢體運動病(PLMS)

第五十一頁，共61頁。手術治療第五十二頁，共61頁。