焦亡在心血管疾病中的作用

心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類，是50歲以上中老年人的常見病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬人，居各種死因首位。心臟功能是由構(gòu)成心臟的各種細(xì)胞類型和細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡決定的。心血管疾病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死，常伴有細(xì)胞死亡和急慢性炎癥反應(yīng)。Caspase^^^性焦亡的特征是激活導(dǎo)致NOD樣受體的通路，特別是NLRP3炎癥小體及其下游效應(yīng)炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)邛和IL-18。一篇發(fā)表在CellProliferation的一篇綜述文章詳細(xì)介紹了焦亡在心血管疾病中的作用。CellProiiferationinbasiclanddm泥司sciencesREVIEW回OpenAcce&s??RoleofpyroptosisincardiovasculardiseaseZengZhaolinPLiGuohua,WuShiyuanffi,WangZuo?:irstpublished:07December2018 http3：//doLorg/lOJ111/cpr.125G3Eilatons:35細(xì)胞死亡(CD)是維持組織穩(wěn)態(tài)和基本生物學(xué)功能的關(guān)鍵，其變化在疾病病理中具有重要意義。不同形式的細(xì)胞死亡及其生物學(xué)特性如下表Apoptouis-PyroptausNicraptasisNicrasis.AutophagyTriggeredbyDR an(extrinsic!/InfrK^ikJlar-Silgrt^h■^intrinsic]ALtiuationnfinf沽eed0TO&燦時(shí)DRreceptor*再航國upont/S叫5G~8inhibitiixn—Ulkl-FIP2D0-ATG13complexNoVkYe?topartiallyKeyplayers{taspa&e-B-cs雄8罪-9XBd2f^nllyCsspaw-l,ca&-因沁4J5i'll.Ga^deniiiinDRJPKI.RIPK3.MLKL—ATGs[gthexecutarC?W35B?3.C3WRKi-7ll-lp/ll-lBt-■ChFQundlnjfnEiMionofapoptatktwdlmE&fi板rupture-,releaseaicellcon|cnt$smnintjiincdmibiKhDudrialinle^rit^CflHs-welllnrg.川兆gmembrjinerupture,ceilcontents81swellingmemnnineruplure.ccntents-—恍傾MtSriElM&onrnicraMOiiy.Elecw&nmlcrMeopy.ElecwenimlerciSispv.Etectr*nmierfisetwvElectPOHffiicrai-mettiDdFlowcylnmelry,AnncMiri355?^,JUNEL孫5州，WB.IP.IFFKjwcytonielry.TXJNELa&s^LJDti依而斃as^aVuWB.iP.IF.HoechM洞學(xué)技巾]由母阪-it*mg■flowcyilametr^,Anfle:ori5s-M￥.TUNELsMay.WB.ip.IFLDblreleaseassav,WB.IF.F5exp&suire/vlsbllliydyeeicdpv,WB.IF,Hewcyt-ametryhlRFPi1mChfln-vGFP-LC3lxjtk>nprotH&ir?&?節(jié)勺孫8的期丫史1日1：如gnnes.OScieBthreteptor:IF.i*nmunpHXjorflM&ncEup.ImmurwprecIpItfltlQn；LDH.氐tmtEsh仲i■砂心mixedSne-km^dprniairii4ike：;P$ 目E+dyl網(wǎng)rm盅RIPK：irwntgrin$^Kfin^nrnt<!inhin^??; West言rnblpt細(xì)胞焦亡是一種程序性細(xì)胞死亡(PCD)，伴有炎癥反應(yīng)PCD是指由基因控制的細(xì)胞自主有序死亡，以維持穩(wěn)態(tài)。相比之下，非PCD(NPCD)主要是指細(xì)胞壞死，它涉及細(xì)胞在暴露于環(huán)境中的物理或化學(xué)刺激時(shí)的被動(dòng)死亡PCD可以被細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑阻斷，而NPCD不能焦亡是由多種病理刺激弓I起的，如氧化應(yīng)激、高血糖(HG)S炎癥等，是控制微生物感染的關(guān)鍵。目前可見單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、VSMCs、血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)、CMs、CFs等多種細(xì)胞發(fā)生焦亡。介導(dǎo)焦亡的多種途徑多種因素可激活炎性小體引起焦亡。(1)高脂血癥/高血糖等非病原體刺激因子通過危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(DAMPs)激活NLRP3炎癥小體。NLRP3通過N端PYD結(jié)構(gòu)域與ASC相互作用，然后招募caspase-1,促進(jìn)IL-邛和IL-18的成熟和釋放。(2)病原體刺激的prrTLR4激活NF-kB，導(dǎo)致NLRP3的轉(zhuǎn)錄和翻譯，進(jìn)而引發(fā)焦亡。(3)AIM2炎癥小體可通過其HIN200結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合雙鏈DNA(dsDNA)。dsDNA的結(jié)合，導(dǎo)致AIM2寡聚，并通過PYD-PYD相互作用募集適配器ASC。一旦被激活，炎癥小體作為平臺(tái)來觸發(fā)caspase-1的表達(dá)，隨后釋放細(xì)胞因子和焦亡。(4)當(dāng)pyrin被激活后，pyrin會(huì)對(duì)感染引起的胞質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂做出反應(yīng)，隨后RhoAGTPase失活導(dǎo)致pyrin激活、炎癥小體組裝和焦吞細(xì)胞死亡。(5)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的吞噬顆?；蚧畈≡w導(dǎo)致溶酶體破裂，釋放組織蛋白酶B(CSTB)，促進(jìn)NLRP3與ASC的相互作用，從而誘導(dǎo)焦亡。⑹脂肪因子內(nèi)臟脂肪素通過一種未知的途徑

激活NLRP3炎癥小體從而直接或間接地觸發(fā)炎癥小體的激活特別是在肥胖相關(guān)疾病中。Nucleus匚乂動(dòng)脈粥樣硬化中的血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡HypeirlipidliirrniL：Ilyper^lytjpemik；心血管病VECs和Nucleus匚乂動(dòng)脈粥樣硬化中的血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡HypeirlipidliirrniL：Ilyper^lytjpemik；心血管病VECs和VSMCs細(xì)胞焦亡的主要分子通路示意圖高脂血癥/高血糖導(dǎo)致線粒體功能障礙(MDF)誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧(ROS)，從而導(dǎo)致NF-kB活Pyrnpbosis■TXNIPNTRP3irillarnrrLdNniTtt!INJjJOASC、[IWt蛔MscdG^DMDp<Mrlnfl?nwnilrir￥Stir*trdmwQ(=)prr1-ll-IJ；化和硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)過表達(dá)。NF-kb激活的NLRP3炎癥小體和IL-18和IL-邛的成熟促進(jìn)炎癥反應(yīng)?；罨腸aspase-1可以裂解GSDMD并形成GSDMD-N結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域寡聚產(chǎn)生膜孔，從而破壞滲透電位，導(dǎo)致細(xì)胞膨脹并最終溶解。動(dòng)脈粥樣硬化中的單核/巨噬細(xì)胞焦亡巨噬細(xì)胞通過CD36受體內(nèi)化氧化低密度脂蛋白(oxLDL),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇晶體聚集在大的吞噬溶酶體室中。膽固醇晶體可以通過溶酶體損傷激活NLRP3炎癥小體。oxLDL也可通過TLRs/NF-kB通路激活NLRP3炎癥小體。激活的NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)成熟IL-邛和IL-18的釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤和焦亡。干擾焦亡改善心血管病的藥物應(yīng)用白藜蘆醇(RSV)通過抑制TXNIP和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路的磷酸化來抑制NLRP3炎癥小體的活化，從而減輕DCM。低劑量G50mg/kg)芥子酸(SA)可以通過下調(diào)IncRNA-MALATl的表達(dá)、抑制NLRP3炎性小體的激活和抑制巨噬細(xì)胞的焦亡來抑制糖尿病模型小鼠中的As。小劑量的SA也可以降低內(nèi)皮素-1和IL-邛的水平。在巨噬細(xì)胞中，HG和oxLDL對(duì)MALAT1和1pmolSA的抑制作用相似。曲美他嗪(TMZ)是一種抗缺血藥物，可顯著減少細(xì)胞內(nèi)酸中毒和細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)線粒體

功能和心肌。褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)，是一種主要在松果體中合成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，參與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)并參與許多疾病，包括心血管疾病褪黑素是一種具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的強(qiáng)效抗氧化劑。還可以預(yù)防oxLDL治療的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HAECs)的焦亡。^.nnmaL'-EEllmodelpjithwa^Pramnt-eWi'SupprcE^C-)CVDsRcfercnotsNkaline■yrrtMjJHAEG1M35-NLRPJ-A5CEMehtcriin.Apof''nniict/HAtCBME-G3/mlR-2i^NLRP36TGTMP-JnucrophAjnsP38MAfkAaipase-14堂t?LDLHUVECiandHAECsROS/NFtB/NLRPS+J77-1A.1RJHQ0<?lliRCK/NLRP3ftCO36rtmnraMJr^—-andIKI"'；mice/macrDphageCDa&TLRi-TLR^'MLRPa??Overenpr-essAlMJAfXfEF-bB/CSDlYOTCadrnuniHUVECs■mtEOS/NLRPS■+MyvsVTsUtr-fWMacrophageTLR2-CD56i!SR,B2/ll--l|*+鏈iSinapixKidTrtie2diibenicotmodelsMfK-rophagcsMALATl/miR-23c/NlRP$/IL-U17knijckflUl1ApdF*&N|.iWg寸mim舸L￡A5C-mkrflp{iE~"mfespd強(qiáng)mireNLfiP^-,!A§C'Bra-?pj-5HlMS5ignifkant^tr^rtHGType2dijiHr記H9c3urd-onr^iacyteifiO%NF?kBiTXNIP/NU^FJ十lLuTrirnM芮irdin郵輪ip?mr5*RLAmic由CocultureMBMDN*CMsAlMWMrFgJCCft233SResveratrolTge2diabetesinrdt-sNLftP3/MAPK]TLN3rnlawriT呼e3diadiete*EinRjts/CFsRO&ilIPJ!X7R產(chǎn)品推薦貨號(hào)口口名規(guī)格abs812064VX76510mg/50mg一種有效的選擇性caspase-1抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中Ki為0.8nM。abs812078Z-VAD-FMK1mg/5mg一種細(xì)胞滲透性的，不可逆泛caspase抑制劑。abs817872Z-VAD(OH)-FMK(CaspaseInhibitorVI)1mg/5mg一種不可逆的泛caspase抑制劑。

abs813798Q-VD-Oph1mg/5mg/10mg一種有效的pan-caspase抑制劑作用于caspases1,3,8和9,IC50范圍在25到400nM之間abs814352Necrosulfonamide(NSA)50mg一種特異性的、有效的細(xì)胞壞死抑制劑，有研究顯示NSA也可直接結(jié)合GSDMD從而抑制焦亡。相關(guān)產(chǎn)品：貨號(hào)名稱規(guī)格abs880009Apoptosisagonistandinhibitorkit1kitabs8205382-HBA5mg,25mgabs811858Ac-DEVD-CHO5mgabs810359Apoptosisactivator-25mg,10mg,50mg,100mgabs818554BOC-D-FMK1mg,5mgabs814635Caspase-3/7InhibitorI1mg,5mgabs814785Chelidonicacid100mgabs816139Emricasan5mg,25mgabs810484PAC-110mg,25mg,50mg,100mgabs814634(S)-Caspase-3/7InhibitorI1mg,10mgabs