主要組織相容性復(fù)合物

主要組織相容性復(fù)合物第一頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四

由MHC編碼的一類膜蛋白分子，在蛋白質(zhì)抗原信號(hào)傳遞中起重要作用稱主要組織相容性抗原

MHC并非專司移植物排斥，因?yàn)樵谧匀唤绮淮嬖诋愺w間組織和器官的交換和移植，用“組織相容性”來(lái)為這一基因系統(tǒng)定名顯然是不確切的，僅由于習(xí)慣或尊重歷史而沿用至今。第二頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四MHC分子的表示方法：用動(dòng)物種英文開(kāi)頭字母加上L(白細(xì)胞)A(抗原)HLA(人)、SLA(豬)、BoLA(牛)、OLA(綿羊)、GLA(山羊)等小鼠和雞的MHC系統(tǒng)最早作為血型系統(tǒng)被認(rèn)識(shí)的,因而仍然習(xí)慣于用H-2、B來(lái)代表第三頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.2MHC分子的結(jié)構(gòu)、分布與功能

MHC中有一組抗原起決定作用，稱為主要組織相容性抗原，能引起受體淋巴細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生強(qiáng)烈排斥其余稱為次要組織相容性抗原

MHC

復(fù)合體位于第6對(duì)染色體,10個(gè)基因位點(diǎn)，結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，其多樣性由多基因性和多態(tài)性兩方面構(gòu)成。多基因性(poly-genic)指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。組成MHC的基因傳統(tǒng)上分為I類、Ⅱ類和Ⅲ類。第四頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.2.1MHCⅠ類分子的結(jié)構(gòu)(一)MHC

Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)

分子的頂部為αl和α2功能區(qū),其連接處組成一深槽,是分子的多態(tài)區(qū)和抗原識(shí)別部位。α3功能區(qū)與β2m相連結(jié),位于分子底部。細(xì)胞內(nèi)區(qū)被磷酸化后有利于細(xì)胞外信息向細(xì)胞內(nèi)傳遞。

β2m不插入細(xì)胞膜而游離于細(xì)胞膜外,通過(guò)非共價(jià)位與α3結(jié)合,其功能有助于I類分子的表達(dá)和穩(wěn)定性。

β2m不具有同種異體特異性,但有種屬特異性。第五頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四第六頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四第七頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四MHC

Ⅰ類分子的分布及功能分布

MHCⅠ類分子廣泛分布于所有有核細(xì)胞的表面,包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞,

MHC

Ⅰ在淋巴細(xì)胞表面最豐富(1000～10000分子/細(xì)胞),肝、肺、腎相對(duì)較少,腦、肌肉則更少。第八頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四MHCⅠ類分子的主要功能1.Ⅰ類分子是CTL識(shí)別靶細(xì)胞的標(biāo)志之一,誘導(dǎo)CTL直接殺傷靶細(xì)胞當(dāng)外來(lái)病毒侵入體細(xì)胞時(shí),CTL必需同時(shí)識(shí)別體細(xì)胞上具有與其相同的Ⅰ類分子和病毒抗原,才能對(duì)該受病毒感染的靶細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊而殺傷。對(duì)帶有相同病毒抗原而Ⅰ類分子不同的靶細(xì)胞,或雖有相同的Ⅰ類分子但帶有不同病毒抗原的靶細(xì)胞,則CTL皆不能殺傷。第九頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.通過(guò)內(nèi)源性抗原遞呈途徑誘導(dǎo)免疫應(yīng)答內(nèi)源性抗原主要是細(xì)胞自身的功能蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白，也包括胞內(nèi)合成的微生物(如病毒)蛋白。在胞漿中折疊不當(dāng)或者老化的蛋白質(zhì)分子很快會(huì)被蛋白酶復(fù)合體(proteasome)降解，所產(chǎn)生的肽段多數(shù)被進(jìn)一步降解為單個(gè)氨基酸后重新用于蛋白質(zhì)合成，少部分肽段則通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的轉(zhuǎn)肽蛋白(transportersassociatedwithantigenprocessing，TAP)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)第十頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四

胞漿內(nèi)的蛋白酶體對(duì)蛋白質(zhì)分子的“切割位點(diǎn)”幾乎沒(méi)有任何選擇性，但TAP分子對(duì)8-13個(gè)氨基酸的肽段具有較高的親和力，因此能夠?qū)⑦m合于與I類MHC分子結(jié)合的肽段優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的MHC-Iα，并和具有一定基序的肽段(9-11個(gè)氨基酸)結(jié)合后，再同β2m折疊成穩(wěn)定的分子構(gòu)象，經(jīng)過(guò)高爾基體運(yùn)送至細(xì)胞表面。第十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四第十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四

體內(nèi)的有核細(xì)胞表達(dá)4-6種MHC-I類分子,每種MHC-I分子遞呈一百種抗原肽，細(xì)胞表面MHC-I分子就像記事板，展示著細(xì)胞內(nèi)部合成蛋白質(zhì)分子的“抽樣’’結(jié)果。正常情況下MHC-I所遞呈的內(nèi)源性抗原肽均來(lái)自自身抗原，病毒或其它胞內(nèi)寄生的微生物感染并合成的微生物蛋白片段也將被MHC-I分子遞呈于細(xì)胞的表面，使T細(xì)胞能夠監(jiān)視組織細(xì)胞被胞內(nèi)寄生微生物感染的情況。第十三頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.2.2MHC

Ⅱ類分子Ⅱ類分子結(jié)構(gòu)：是由α鏈和β鏈非共價(jià)結(jié)合的糖蛋白。兩條多肽鏈均跨越細(xì)胞膜伸入細(xì)胞內(nèi)。它們各由4個(gè)功能區(qū)組成:兩個(gè)約含90個(gè)氨基酸的細(xì)胞外功能區(qū)(αl和α2、β1和β2),一個(gè)含30個(gè)氨基酸的跨膜區(qū)和一個(gè)含10～15個(gè)氨基酸的細(xì)胞內(nèi)區(qū)。第十四頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四第十五頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四Ⅱ類分子分布

B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(M?)、其它抗原遞呈細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等。

表達(dá)Ⅱ類分子的所有細(xì)胞同時(shí)表達(dá)Ⅰ類分子。第十六頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四功能

參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)

Ⅱ類分子是TH細(xì)胞活化的必需信號(hào)，T細(xì)胞、B細(xì)胞和Mφ細(xì)胞的相互作用,均需識(shí)別相同的Ⅱ類分子,即所謂MHC限制性(MHCrestriction)。第十七頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四MHC-II遞呈外源性抗原途徑

MHC

-II類分子遞呈外源性而不是內(nèi)源性抗原肽，恒定鏈(invariantchain)起了決定性的作用

恒定鏈?zhǔn)且粭l分子量為31kDa的非多態(tài)性糖蛋白，在MHC-II分子遇到外源性抗原肽之前發(fā)揮“保駕護(hù)航”的作用。網(wǎng)中合成之后立即與恒定鏈的N末端以較高的親和力相結(jié)合，阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的內(nèi)源性抗原肽占據(jù)肽槽。第十八頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四

在MHC-II/恒定鏈復(fù)合體向胞內(nèi)小體(endosome)運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程中，恒定鏈的C端逐漸被降解，至吞噬溶酶體與胞內(nèi)小體融合的時(shí)候恒定鏈只剩下了與肽槽結(jié)合的短肽(CLIP)。恒定鏈的另外一個(gè)重要功能是提供MHC-Ⅱ分子進(jìn)入胞內(nèi)小體的信號(hào)肽?？乖f呈細(xì)胞(APC)攝取外源性蛋白質(zhì)抗原之后形成包裹外源性分子的吞噬體(phagosome)，與細(xì)胞內(nèi)的溶酶體(1ysosome)融合為吞噬溶酶體(phagolysosome)。第十九頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四

在吞噬溶酶體內(nèi)溶酶體酶將外來(lái)抗原裂解為肽段，隨后吞噬溶酶體與含有MHC-II分子的胞內(nèi)小體融合，在酸性微環(huán)境下CLIP與MHC-II分子解離，具有適當(dāng)基序的肽段得以與MHC-II分子結(jié)合，并與之一起運(yùn)送至細(xì)胞表面。

MHC-II類分子所遞呈的抗原肽代表了細(xì)胞周圍環(huán)境中外來(lái)抗原的特點(diǎn)，是獲得性免疫系統(tǒng)監(jiān)視外來(lái)抗原的基礎(chǔ)。第二十頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四第二十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四第二十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四HLA的檢測(cè)與臨床醫(yī)學(xué)一、HLA-Ⅰ類抗原的檢測(cè)

檢測(cè)方法：補(bǔ)體依賴的微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)檢測(cè)過(guò)程：

1.抗HLA-Ⅰ的標(biāo)準(zhǔn)血清同待檢淋巴細(xì)胞混合

2.抗HLA-Ⅰ抗體同HLA抗原結(jié)合

3.加入補(bǔ)體而使待檢淋巴細(xì)胞死亡

4.對(duì)死亡細(xì)胞染色第二十三頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期四1、HLA與器官移植需確定供受者間的組織相容性，