常見血液病-MDS課件

MDS常見血液病-MDS流行病學MDS是一組異質性克隆性惡性疾病，基本病變是克隆性造血干、祖細胞發(fā)育異常，病態(tài)造血及惡性轉化風險增高；老年人（>60歲）最常見的血液系統(tǒng)腫瘤；90%的患者年齡在60歲以上，男性多見，青年人少見；具體病因不明，與環(huán)境、職業(yè)、生活中物理、化學毒害因素相關。常見血液病-MDS發(fā)病機制染色體異常：-5/-5q，-7/-7q，+8，+21，-Y，其他易位、缺失等；Ras、fms等癌基因和p53、p15等抑癌基因突變；免疫學異常：T細胞免疫相對不足，存在免疫過度耐受；某些MDS用免疫抑制治療（CsA、ATG）有效；部分年輕、兒童患者存在遺傳易感性，如+21的Donws綜合征；環(huán)境易感性；單克隆造血；造血細胞凋亡增多；繼發(fā)性MDS，如淋巴瘤、腫瘤等烷化劑化療后繼發(fā)MDS。常見血液病-MDS臨床表現一般表現：早期為頑固性貧血，輸血依賴性大細胞貧血，緩慢漸進出現各類血細胞減少、感染、出血，一般無肝、脾、淋巴結腫大。特殊類型：1）5q-綜合征：主要為老年女性，最突出改變是巨核細胞發(fā)育異常，大細胞貧血，頑固性貧血。常見血液病-MDS特殊類型2）鐵粒幼細胞貧血：亞鐵血紅素合成障礙，包括遺傳性、先天性和獲得性（特發(fā)性、繼發(fā)性）；這里獲得性特發(fā)性。3）MDS合并骨髓纖維化；4）MDS合并骨髓增生低下，需與AA鑒別：血片可見異常中性粒細胞、原始細胞；骨髓涂片有病態(tài)造血（小巨核和粒、紅巨幼樣變）；骨髓活檢見ALIP，小巨核；染色體異常核型；單克隆造血證據。常見血液病-MDS特殊類型5）MDS合并免疫性疾?。?）慢性粒單核細胞白血?。–MML）：WHO歸類于MDS/MPD大類中，外周血白細胞正?；蜉p度增高，單核>1x10*9/l，骨髓可有病態(tài)造血，粒系增殖為主，單核增多，Ph染色體陰性，可有肝脾大。7）治療相關MDS，即繼發(fā)性MDS，多見于淋巴瘤、腫瘤等烷化劑化療后。8）17P-綜合征。常見血液病-MDS診斷標準MDS最低診斷標準：1.必備條件：1）紅細胞（Hb<110g/l）、中性粒細胞（<1.5x10*9/l）、巨核系（plt<300x10*9/l）中至少一系持續(xù)減少（≥6個月）；2）排除可引起血細胞減少/發(fā)育異常的其他疾病。常見血液病-MDS診斷標準2.確定條件：1）骨髓涂片中紅系、中性粒細胞系或巨核系至少一系≥10%有發(fā)育異常，或環(huán)形鐵粒幼紅細胞>15%；2）骨髓涂片中原始細胞占5%-19%；3）典型染色體核型異常（+8，-7/7q-，-5/5q-，20q-，-Y）。兩個必備條件+至少一個確定條件可診斷MDS；有染色體核型異常者可<6月；3.其他支持條件：流式細胞學、基因突變分析有單克隆造血證據。常見血液病-MDSMDS分型FAB分型（1982年）：（根據外周血及骨髓原始細胞比例）RA：<1%+<5%RARS：<1%+<5%+RS>15%RAEB：<5%+5%-20%RAEBt：≥5%或>20%,≤30%或外周+骨髓原始細胞見到Auer小體。CMML：<5%+<20%+外周血單核細胞>1x10*9/l。常見血液病-MDSMDS分型WHO分型（2008年）：類型外周血骨髓RCUD1系或2系減少原始細胞<1%1系發(fā)育異常發(fā)育異常的細胞≥10%原始細胞<5%RS<15%RARNRT常見血液病-MDSMDS分型WHO分型（2008年）：RARS貧血無原始細胞僅紅系發(fā)育異常原始細胞<5%RS≥15%RCMD至少1系細胞減少原始細胞<1%無Auer小體單核細胞<1x10*9/l至少2系發(fā)育異常原始細胞<5%無Auer小體RAEB-I至少1系細胞減少原始細胞<5%無Auer小體單核細胞<1x10*9/l至少1系發(fā)育異常原始細胞5%-9%無Auer小體常見血液病-MDSMDS分型WHO分型（2008年）：RAEB-II至少1系細胞減少原始細胞5%-19%有或無Auer小體單核細胞<1x10*9/l至少1系發(fā)育異常原始細胞10%-19%有或無Auer小體MDS-U至少1系細胞減少原始細胞≤1%至少1系發(fā)育異常但均<10%原始細胞<5%細胞遺傳學符合MDSMDS伴單純5q-貧血血小板數正?；蛟龈咴技毎?lt;1%原始細胞<5%單純5q-無Auer小體常見血液病-MDSRA:難治性貧血；RN:難治性中性粒細胞減少；RT:難治性血小板減少；RARS：難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼紅細胞增多；RAEB-I/II：難治性貧血伴原始細胞增多I型/II型；RAEB-t：難治性貧血伴原始細胞增多轉化；CMML：慢性粒單核細胞白血?。籖CUD：難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常；RCMD：難治性血細胞減少伴多系發(fā)育異常；MDS-U:MDS不能分類。CNL：慢性中性粒細胞白血病，aCML：不典型慢性髓系白血病，CMML慢性粒單核細胞白血病。常見血液病-MDSMDS鑒別診斷1.全血細胞減少的疾?。簝深?.病態(tài)造血的疾?。壕抻准毎载氀?；3.骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPD）：包括CMML、不典型CML、幼年型MML、不能分類的MDS/MPD。

常見血液病-MDS實驗室檢查特點外周血：全血細胞減少，大細胞性貧血，病態(tài)造血；骨髓涂片：原始細胞增加，1系或多系病態(tài)造血，環(huán)形鐵粒幼紅細胞增加，PAS+；骨髓活檢：（所有懷疑MDS者均應做骨髓活檢）可見不成熟前體細胞異常定位（ALIP）現象，免疫組化CD34-；染色體核型異常：不平衡異常：-7/7q-，-5/5q-，+8，20q-，-Y，-13等；平衡異常（易位）：t（11；16），t（3；21），t（2；11）等。（+8，20q-，-Y在不符合形態(tài)學標準情況下不能作為MDS確診依據。）常見血液病-MDS實驗室檢查特點FISH：至少包括5q-31,7q-31，20q，CEP-7，CEP-8，CEP-Y,p53等探針。排除性檢查：風濕、免疫、狼瘡、ENA全套，CD55/CD59，乙肝全套、腹部B超等。常見血液病-MDSMDS治療根據患者的國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）危險分組、年齡、體能狀態(tài)個體化治療。目的：早期（低危和中危-1組）提高血細胞數量和改善生活質量，以支持治療為主；晚期（中危-2和高危組）提高存活時間，可采用與AML基本相同方案治療。IPSS積分：低危組：0分，中危-1組：0.5-1分，中危-2組：1.5-2分，高危組：≥2.5分。常見血液病-MDSMDS治療支持治療：是低危和中危-1組尤其高齡患者主要治療手段。1.無臨床癥狀、不需輸血、Hb>100g/l、N>1x10*9/l、Plt>75x10*9/l者，可隨診觀察。2.輸血治療：有貧血、出血癥狀及時輸血；一般Hb<80g/l可考慮輸RBC，慢性期預防性血小板輸注界限為10x10*9/l，有發(fā)熱時提高至20x10*9/l；3.感染的處理：不需預防性抗菌治療，嚴重中性粒細胞減少可使用G-CSF維持N>1x10*9/l。4.去鐵治療：長期輸血（累計RBC>25u，約5g鐵）或血清鐵>1000ug/L需去鐵治療。常見血液病-MDS支持治療去鐵胺20-40mg/kg皮下持續(xù)泵入12h，或1g皮下注射，5-7次/周。血清鐵<2500ug/l時,用量不超過25mg/kg。治療目標是血清鐵<1000ug/L。5.細胞因子治療：檢測血清EPO<500u/l可用rHuEPO。首選單用rHuEPO150-300U/kg或1wU/d，連用6周，無效者可再用6周或加用G-CSF，G-CSF按75ug/d、150ug/d、300ug/d每周遞增，使白細胞在6-10x10*9/l。有效者，G-CSF減為3次/周，rHuEPO每4周調整。每月輸血量>2u、血清EPO>500U/L者對上述治療反應差，不建議使用。常見血液病-MDSMDS治療刺激正常殘存造血干/祖細胞或改善改善病態(tài)造血克隆造血效率的治療：1.免疫抑制劑治療：骨髓增生減低、染色體核型正常、低危組、RBC輸注時間<2年者，可用環(huán)孢素（3mg/kg·d）和ATG（40mg/kg·dx4d）。2.免疫調節(jié)劑治療：有5q-染色體異常、低?；蛑形?I組、依賴輸血者，可用沙利度胺100mg/日或來那度胺10mg/d。3.其他：雄激素類（約30%有效），三氧化二砷、維A酸等有一定療效。常見血液病-MDSMDS治療根除病態(tài)造血克隆恢復正常造血的治療：1.低強度化療：1）5-氮雜胞苷：可用于所有MDS患者，尤其75歲以下、不適合化療或移植的中危II/高危患者。推薦方案為：75mg/m2·d，皮下注射，d1-7，28天為1療程，至少連續(xù)4個療程，CR后再用至少3個療程。常見血液病-MDSMDS治療2）地西他濱：可用于初治或治療過、積分為中危-I/II/高危MDS患者。推薦方案為：45mg/m2·d，分成3次（q8h）靜滴（維持3h以上），連續(xù)治療3天（總量135mg/m2），1療程/6周，至少4個療程，有效者應繼續(xù)治療。常見血液病-MDSMDS治療其他單藥化療：3）小劑量阿糖胞苷：有效40%，明顯有效至CR為20%，持續(xù)時間不超過半年，治療相關死亡率10-25%。10-20mg/m2·d，分2次（Q12h）皮下或靜滴，療程1-3周，一般20天。小劑量阿糖胞苷的CAG方案：Ara-C10mg/m2·次皮下Q12h，d1-14；阿柔比星5-7mg/m2·d靜滴d1-8；G-CSF200ug/m2·

d，皮下，d1-14。常見血液病-MDSMDS治療4）小劑量美法侖：文獻報道美法侖，口服，2mg/d，CR率為30%-60%。2.高強度化療（AML方案化療）：年齡≤60-65歲，確診后時間不長，體能狀況良好，中危-II和高危的MDS患者。與AML相比，個體差異大，MDS化療后CR率更低，CR持續(xù)時間更短，復發(fā)率更高，對化療承受能力更差，更容易發(fā)生嚴重骨髓抑制。近年來試用VP-16+氟達拉濱+Ara-C方案。常見血液病-MDSMDS治療造血干細胞移植：目前唯一可能治愈MDS的手段。1）異體移植：目前傾向性意見：年齡<50歲，有移植條件的中危-II和高危者應盡早移植；有相同條件的低危、中危-I者應慎重權衡利弊；原低危、中危-I者當出現進展、加重時移植最佳。移植后：報道1：4年DFS率：RA/RARS：49%，RAEB：31%，CMML：28%，RAEBt：25%。報道2：6年DFS率40%，<20歲：60%，>50歲：20%，復發(fā)率18%，死亡率42%；高危者DFS率：28%，復發(fā)率43%。常見血液病-MDSMDS治療2）自體移植：療效失敗的主要原因是復發(fā)率高（56%），治療相關死亡率小于10%?？蛇x擇作為無合適供體或不適合異體移植的高危MDS患者的、強烈化療獲緩解后的強化治療。兒童MDS：絕大部分首選造血干細胞移植，同胞供體和無關供體：移植相關死亡率15%和25%，5年DFS率60%和40%，5年復發(fā)率均約30%。晚期（RAEB、RAEBt）原始細胞比例與移植前強化療不影響預后。常見血液病-MDSMDS療效標準從四個方面進行評估：1.改變自然病程：反應持續(xù)≥4周（包括化療后短暫骨髓抑制，但下一次化療前應重新評估）。完全緩解（CR）：骨髓：原始細胞≤5%，各系細胞成熟正常，可允許存在發(fā)育異常。外周血：Hb>110g/l，中性粒細胞計數≥1.0x10*9/l，Plt≥100x10*9/l，無原始細胞，可存在發(fā)育異常。部分緩解（PR）：骨髓：較治療前減少≥50%，但仍>5%，不考慮有核細胞增生程度和發(fā)育異常。外周血：同CR。常見血液病-MDSMDS療效標準骨髓CR：原始細胞≤5%，且較治療前減少≥50%，但外周血細胞減少未恢復或可達血液學進步。穩(wěn)定（SD）：未達到PR標準，但無進展（PD）證據。失?。褐委熤兴劳龌蚣膊∵M展。CR或PR后復發(fā)（relapse）（有下列一項者）：骨髓原始細胞恢復到治療前水平；外周血N計數或Plt較緩解/有效時的最高值減少≥50%；Hb減少≥15g/l或依賴輸血。常見血液病-MDSMDS療效標準進展（PD）（有下列一項者）：（骨髓原始細胞）原<5%增加≥50%，達>5%；原5%-10%增加≥50%，達>10%；原11%-20%增加≥50%，達>20%；原20%-30%增加≥50%，達>30%；（外周血）N計數或Plt較緩解/有效時的最高值減少≥50%；Hb減少≥20g/l或依賴輸血。常見血液病-MDSMDS療效標準幾種生存時間計算：總生存時間（OS）：從進入治療試驗/觀察到任何原因的死亡。無變故生存（EFS）：從進入觀察到治療失敗或任何原因死亡。無進展生存時間（PFS）：從進入觀察到PD或因MDS死亡。無病生存（DFS）：從達到CR到復發(fā)。特定原因死亡（CSD）：MDS相關死亡。常見血液病-MDSMDS療效標準2.細胞遺傳性反應：（常規(guī)方法分析20個中期分裂象）完全反應（CCR）：原有的染色體異常消失，且未出現新的異常；部分反應（PCR）：原有的異常染色體減少≥50%。3.生存質量：通過各種問卷或WHO體能評分。4.血液學進步（HI）：（反應持續(xù)時間≥8周）紅系反應：治療前<110g/l者治療后增加≥15g/l；或輸血減少：與治療前8周相比治療后8周輸注紅細胞減少4U。血小板反應：治療前20<Plt<100(x10*9/l)者治療后凈增30x10*9/l；或治療前<20x10*9/l者治療后增加≥100%且常見血液病-MDSMDS療效標準且>20x10*9/l。白細胞反應：治療前N計數<1x10*9/l者治療后增加>0.5x10*9/l。HI后進展或復發(fā)（無感染、出血等繼發(fā)因素）：N計數或Plt從最佳反應水平下降≥50%；Hb下降≥15g/l；回復依賴輸血。常見血液病-MDSMDS預后MDS自然病程的三種情況：1.病情穩(wěn)定，骨髓原始細胞不超過5%，隨診中未發(fā)生白血病轉變，僅靠一般支持治療可存活數年至十多年。2.初期病情穩(wěn)定，骨髓原始細胞一般不超過10%。經過一段時間后，骨髓原始細胞突然迅速增多，轉變?yōu)锳ML。3.骨髓原始細胞緩慢進行性增多，臨床病情隨之進展，直至轉變?yōu)锳ML。幾乎全部是轉變?yōu)锳ML，M1、M2、M4、M6多見。個別可轉變?yōu)榧绷芑蚧旌闲?。MDS死亡原因：骨髓無效造血、血細胞減少所致感染、出血占約50%；發(fā)生白血病轉變30%-40%；其他疾病10%-20%。常見血液病-MDSMDS預后1997年FAB提出的IPSS預后積分系統(tǒng)和2005年德國學者提出的WPSS積分系統(tǒng)及我國推薦的改良WPSS積分系統(tǒng)。IPSS預后意義：中位生存時間（年）：低危（33%）：5.7年；中危-I（38%）：3.5年；中危-II（22%）：1.2年；高危（7%）：0.4年。中位轉白時間（年）：低危：9.4年；中危-I：3.3年；中危-II（22%）：1.1年；高危（7%）：0.2年。MDS患者有30%-40%的轉白率。常見血液病-MDS特別說明：RCUD出現全血細胞減少者歸于MDS-U。外周血原始細胞=1%的RCUD和RCMD者歸于MDS-U。骨髓原始細胞<5%而外周血原始細胞為2%-4%者歸于RAEB-I型。有Auer小體、外周血原始細胞<5%而骨髓原始細胞<10%者歸于RAEB-II型。骨髓原始細胞雖<20%，但有t（8；21）、t（15；17）、inv（16）、t（16；16）異常者歸于AML。常見血液病-MDS全血細胞減少的疾病1）.血液系統(tǒng)疾?。篈A，PNH，免疫相關性全血細胞減少，Evans綜合征，急性造血功能停滯，低增生性AL，惡性組織細胞病，噬血細胞綜合征，淋巴瘤。2）.非血液系統(tǒng)疾?。航Y締組織病（如SLE），嚴重肝病（繼發(fā)脾亢），嚴重感染（如重癥肺炎、敗血癥）、藥物相關性（抗甲亢藥物、抗結核藥、鎮(zhèn)靜藥等），骨髓轉移癌等。常見血液病-MDSCML類似疾病鑒別要點外周血CMLaCMLCMMLCNL嗜堿性粒細胞>2%<2%<2%<1%單核細胞<3%>3%-