吸入麻醉藥鎮(zhèn)痛作用

吸入麻醉藥鎮(zhèn)痛作用

1NMDA受體

N-甲基-D-天門冬氨酸受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的興奮性氨基酸受體，與疼痛、鎮(zhèn)痛、睡眠、全身麻醉等有關。NMDA受體屬于配體門控型離子通道的超家族成員，是一種獨特的雙重門控通道，既受膜電位控制也受其他神經(jīng)遞質(zhì)控制。

Stabernack等[7]研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射NMDA受體拮抗劑MK801能使異氟烷的肺泡氣最低有效濃度下降約65%，并且發(fā)現(xiàn)MAC下降的程度與脊髓中MK801的濃度呈正相關。大鼠鞘內(nèi)注射NMDA受體拮抗劑AP510mg能使七氟醚的MAC下降%左右;鞘內(nèi)注射NMDA受體拮抗CGS19755能使氟烷的MAC下降約80%。提示脊髓的NMDA受體參與了全麻藥鎮(zhèn)痛作用的調(diào)制過程。而我室杭黎華等[8]通過在體行為學實驗研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量NMDA經(jīng)鞘內(nèi)給藥，對給予吸入麻醉藥小鼠的翻正反射恢復時間卻沒有影響，提示NMDA受體并非吸入麻醉藥催眠作用的主要靶位。在醋酸扭體實驗中發(fā)現(xiàn)，NMDA可拮抗吸入麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用。我室王瑞明等[9]也發(fā)現(xiàn)NMDA受體甘氨酸位點主要參與異氟烷對熱、急性化學刺激的鎮(zhèn)痛作用。這些均提示脊髓的NMDA受體是吸入麻醉藥鎮(zhèn)痛作用的重要靶位。

2GABAA受體

γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性遞質(zhì)。GABA受體分為GABAA、GABAB、GABAC3種亞型,其中GABAA亞型與麻醉的關系最為密切。GABA受體不僅能被GABA及其變構體激活，同時也受多種全身麻醉藥的間接調(diào)節(jié)或直接激活。當劑量增大時，這些麻醉藥能完全模擬GABA誘導的抑制性效應，表明中樞GABA系統(tǒng)在全身麻醉藥的作用中起著重要作用。該受體被廣泛認為是多種全身麻醉藥的作用靶點。

一般認為GABAA受體是丙泊酚主要作用靶位之一。丙泊酚可以增強GABA介導的單離子通道和全細胞電流，也可以不依賴于GABA而直接激活GABAA受體。王擒云等[10]采用熱板法和甲醛實驗研究發(fā)現(xiàn)，在中腦導水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)微量注射丙泊酚產(chǎn)生明顯的痛敏作用，此作用可被相同部位微量注射GABAA受體的競爭性拮抗劑荷包牡丹堿部分拮抗;用免疫組化方法研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚vlPAG微量注射使甲醛引起的脊髓背角各層Fos免疫反應樣神經(jīng)元陽性細胞數(shù)明顯增多,荷包牡丹堿vlPAG微量注射可部分拮抗這一作用，因此推測丙泊酚在大鼠vlPAG產(chǎn)生的痛敏作用部分由位于脊髓上的內(nèi)源性痛覺下行抑制系統(tǒng)中GABAA受體介導。用膜片鉗全細胞記錄發(fā)現(xiàn)，異氟醚可增強小鼠小腦蒲肯野神經(jīng)元GABA激活的Cl-內(nèi)流[11]。安氟醚可增強蒲肯野神經(jīng)元介導的電流并導致細胞膜超極化，此作用可被Bic拮抗[12]。

但我室顏梅等[13]在建立良好的小鼠催眠、鎮(zhèn)痛模型的基礎上，將一葉秋堿和Bic作為工具藥，體探討了小鼠催眠、鎮(zhèn)痛的機制是否與GABAA受體有關。結果發(fā)現(xiàn)，給予足夠劑量的Se和Bic對模型小鼠的睡眠、痛閾均無明顯影響。我們以前的工作也表明Se和Bic不能拮抗靜脈麻醉藥的催眠作用[14]，靳艷卿等[15]也用大鼠證實Bic對異氟醚催眠、鎮(zhèn)痛無明顯影響。離體實驗與在體實驗不吻合的原因可能是：腦內(nèi)存在復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡，麻醉藥的全麻作用的機制涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個水平、多個部位和多種機制。離體實驗僅觀察了某一核團、某種細胞的單一機制。此外，在體實驗同時受神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌等諸多因素調(diào)節(jié)等。

3GHB受體

γ-羥基丁酸是腦內(nèi)的內(nèi)源性化合物，主要合成于GABA。腦內(nèi)GHB以Ca2+依賴方式釋放并存在Na+依賴性攝取系統(tǒng)。GHB具有兩種不同親和力的特異性受體，其中高親和力受體僅表達于神經(jīng)元。目前已經(jīng)確定了GHB受體的特異性激動劑NCS-356和拮抗劑NCS-382。

GHB受體是近年來新發(fā)現(xiàn)的中樞抑制性受體，屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族，目前已經(jīng)確定的GHB受體的特異性拮抗劑NCS-382是GHB的結構類似物，能部分或全部阻斷GHB諸如鎮(zhèn)靜、麻醉及刺激腦內(nèi)多巴胺合成等的作用[16]。谷淑玲等[17]研究表明，靜脈麻醉藥羥丁酸鈉對大鼠腦缺血/再灌注損傷具有一定的保護作用，此腦保護作用與GHB受體有關。但其與麻醉藥作用機制的關系尚未見報道。近來，我們的預實驗已表明GHB受體拮抗劑NCS-382能夠拮抗異氟醚、七氟醚和安氟醚的催眠作用，對異氟醚的鎮(zhèn)痛作用沒有明顯影響，這表明：GHB受體可能與吸入麻醉藥的催眠作用有關，而與鎮(zhèn)痛作用的關系尚待進一步研究。

4甘氨酸受體

士的寧敏感的甘氨酸受體是第一個從哺乳類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分離的神經(jīng)遞質(zhì)受體蛋白，由48ku的α亞基和56ku的β亞基構成5聚體，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的抑制性受體。同GABAA受體一樣，GlyR也是Cl-選擇性通道蛋白，屬于配體門控通道超家族中的一員。GlyR激活引起的Cl-內(nèi)流可使突觸后膜超極化，神經(jīng)元興奮性降低，而大多數(shù)吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥都對GlyR有一定的調(diào)節(jié)作用。

以往的許多離體實驗證實，GlyR在吸入麻醉藥的作用中起重要的作用，大多數(shù)吸入麻醉藥都能夠增強GlyR的功能[18]。士的寧是GlyR特異的競爭性拮抗劑，陳??等[19]在探討GlyR對吸入麻醉藥的催眠、鎮(zhèn)痛作用的影響實驗中，用了足夠大劑量的Stry對吸入麻醉藥催眠小鼠的睡眠時間仍無明顯影響，這提示GlyR不是吸入麻醉藥催眠作用的主要靶位。而在熱板實驗中，鞘內(nèi)注射Stry可使吸入麻醉藥七氟醚、異氟醚、安氟醚和乙醚鎮(zhèn)痛小鼠的熱板法痛閾明顯降低，提示脊髓GlyR是吸入麻醉藥乙醚、安氟醚、七氟醚和異氟醚鎮(zhèn)痛作用的重要靶位。

5AMPA受體

α-氨基羥甲基口惡唑丙酸是AMPA受體的特異性激動劑。由于側(cè)腦室或鞘內(nèi)給藥可使藥物直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位，并可避免或最大限度地排除經(jīng)靜脈或腹腔給藥對機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的影響，使觀察結果更為可靠。因此，我室杭黎華等[20]采用側(cè)腦室和鞘內(nèi)給藥方法分別研究了AMPA受體與吸入麻醉藥催眠、鎮(zhèn)痛作用的關系。結果顯示，足夠大劑量的AMPA對吸入麻醉藥催眠小鼠的ST無明顯的影響，提示AMPA受體并非吸入麻醉藥催眠作用的主要靶位。而在熱板法實驗中，鞘內(nèi)給予AMPA可使小鼠活動明顯增多，HPPT明顯降低，表明AMPA可拮抗吸入麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用。

綜上所述，腦內(nèi)的AMPA受體與吸入麻醉藥安氟醚、異氟醚、七氟醚的催眠作用關系不大，脊髓的AMPA受體參與了吸入麻醉藥安氟醚、異氟醚、七氟醚的鎮(zhèn)痛作用。

6神經(jīng)元煙堿受體

作為配體門控離子通道超家族成員的神經(jīng)元煙堿受體分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),包括多種亞型，具有廣泛的生理作用。許多研究表明低于麻醉劑量的氟烷和異氟醚等吸入全麻藥能抑制膽堿受體的功能。閆肅等[21]在nnAChRs與異氟醚、七氟醚催眠和鎮(zhèn)痛作用的關系研究中發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室注射煙堿能夠劑量依賴性地縮短異氟醚、七氟醚催眠小鼠的ST,在大劑量時表現(xiàn)出較強的拮抗作用;在熱板法中，鞘內(nèi)注射煙堿能劑量依賴性地降低異氟醚、七氟醚鎮(zhèn)痛小鼠的HPPT;但在扭體法中鞘內(nèi)注射煙堿對扭體次數(shù)卻無明顯影響。這表明nnAChRs是異氟醚、七氟醚催眠作用的重要靶位;也是異氟醚、七氟醚抗熱刺激傷害的重要靶位，但與其抗化學內(nèi)臟痛作用關系不大。新晨范文網(wǎng)

7結語

吸入麻醉藥廣泛地運用于臨床160余年，其作用機制至今未明。人們普遍認為：吸入麻醉藥作用于細胞膜蛋白而致全麻。劉洋等[22]在吸入麻醉藥作用機制的研究進展一文中闡述了全麻機制的脂質(zhì)學說和蛋白質(zhì)學說的建立和演進，但由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能的復雜性，其確切機制仍不能闡明。本文總結了幾種受體與吸入麻醉藥催眠、鎮(zhèn)痛的關系，綜上所述，GHB、nnAChRs與吸入麻醉藥的催眠有關，而NMDA、GlyR及AMPA與其鎮(zhèn)痛作用有關，其確切的機制還有待更深入的研究。

【參考文獻】

[1]MashourGA,FormanSA,:frommoleculestomind[J].BestPractResClinAnaesthesiol,2005,19:349-364.

[2]CampagnaJA,MillerKW,[J].NEnglJMed,2003,348:2110-2124.

[3]KitamuraA,SatohR,NaganoT,inra