亞太地區(qū)慢性乙型肝炎處理

亞太地區(qū)慢性乙型肝炎處理第一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五亞太地區(qū)慢性乙型肝炎處理共識(shí)：2008年更新版

2008.3韓國(guó)首爾第二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五一般知識(shí)慢性HBV感染是呈全球分布、可引起不良結(jié)局的嚴(yán)重臨床問題。在亞太地區(qū)，慢性HBV感染因流行率高而顯得尤為重要，該地區(qū)絕大多數(shù)HBV感染者是在圍生期和嬰幼兒期獲得感染，部分患者可重疊其他病毒感染而影響臨床結(jié)局。亞太地區(qū)慢性HBV感染的自然病程可分為：（?。┟庖吣褪芷?，（ⅱ）免疫清除期，（ⅲ）殘余期或非活動(dòng)期。HBV至少可分為8種基因型，各型之間HBV全基因組核苷酸序列差異≥8%。在某些基因型內(nèi)又鑒定出若干亞型，但其臨床意義有待明確。每種基因型在全世界以及亞太地區(qū)均有特定的地域和種族分布?；蛐虰和C流行于東亞和東南亞、太平洋群島和巴基斯坦，而基因型D和A流行于印度，基因型A還流行于菲律賓；基因型D也可見于太平洋島嶼?；蛐虰和C流行于以圍生期或垂直傳播為主要傳播途徑的高流行地區(qū)，而基因型A、D、E、F和G常見于以水平傳播為主的地區(qū)。第三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五慢性HBV感染的治療目標(biāo)

慢性HBV感染治療的主要目標(biāo)是持久抑制HBV復(fù)制，從而減低病毒的感染性和致病性，減輕肝臟壞死性炎癥。臨床治療的短期目標(biāo)是獲得初始應(yīng)答，即HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和（或）HBVDNA抑制、ALT正常和防止肝功能失代償；在治療期間和治療后確?！熬S持/持續(xù)應(yīng)答”以減輕肝臟壞死性炎癥和纖維化。治療的最終和長(zhǎng)期目標(biāo)是獲得“持續(xù)應(yīng)答”以防止肝功能失代償，減輕或阻止進(jìn)展為肝硬化和（或）HCC，延長(zhǎng)生存期。第四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五關(guān)于慢性乙型肝炎治療指征的建議第五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五第六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五第七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五第八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五關(guān)于抗病毒治療用藥的建議第九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五干擾素5～10MU(3／周)、聚乙二醇干擾素Ot一2a90～180g／周、恩替卡韋0．5mg／d、阿德福韋酯10mg／d、替比夫定600mg／d、拉米夫定100mg／d均可作為一線治療藥物。此外，也可應(yīng)用胸腺肽Ot11．6mg(2／周)。對(duì)失代償期患者，建議選用拉米夫定，但也可應(yīng)用恩替卡韋和替比夫定。第十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五常規(guī)IFNα

治療慢性HBV感染已20余年，具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用。早期對(duì)照研究表明，常規(guī)IFNα每日5MU，或10MU每周3次，療程4～6個(gè)月，約33%HBeAg陽(yáng)性患者出現(xiàn)HBeAg消失，而對(duì)照組為12%。較小劑量（5～6MU每周3次）用于亞洲患者有相似療效。延長(zhǎng)治療時(shí)間至12個(gè)月或以上，可改善HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，尤其是在那些治療16周后HBVDNA下降至較低水平的患者。復(fù)發(fā)患者IFNα再治療應(yīng)答率為20%～40%，如達(dá)到HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，則80%以上患者可獲得持續(xù)應(yīng)答。INFα治療的主要優(yōu)點(diǎn)是有明確的療程，部分HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性HBV感染者可獲得持續(xù)的停藥后應(yīng)答。然而，INFα治療常伴有不良反應(yīng)，尤其是流感樣癥狀、乏力、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和抑郁癥?；颊邔?duì)這些不良反應(yīng)常可耐受，但可能需要調(diào)整劑量或提前終止治療第十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五

PegIFNα

第十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五干擾素治療總結(jié)

干擾素治療的優(yōu)點(diǎn)包括療程確定、應(yīng)答適度、長(zhǎng)期獲益、沒有耐藥。PegIFNα治療只需每周1次、使用方便、療效更佳，因此最終可能取代常規(guī)IFN。PegIFN治療HBeAg陽(yáng)性患者的最佳療程（6個(gè)月對(duì)12個(gè)月）試驗(yàn)正在進(jìn)行。HBV基因型C或D感染者可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療。第十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五其他免疫調(diào)節(jié)劑

胸腺肽α1

Tα1是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可提高Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，提高自然殺傷T細(xì)胞及CD8+CTL的抗HBV活性。臺(tái)灣的個(gè)項(xiàng)研究表明，皮下注射Tα11.6mg每周2次，療程6個(gè)月，治療結(jié)束后12個(gè)月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較對(duì)照組顯著提高（40%對(duì)9%）Tα1試驗(yàn)的患者例數(shù)與近年P(guān)egIFN或核苷類似物試驗(yàn)相比較少。尚需更多設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模研究來證實(shí)Tα1的有效性。Tα1的主要優(yōu)點(diǎn)是療程固定，不良反應(yīng)很小。治療性疫苗多種治療性疫苗試用以重建病毒特異性宿主免疫應(yīng)答，但尚無任何一種疫苗能顯示充分的臨床效應(yīng)。在近期一項(xiàng)開放性對(duì)照研究中，195例HBeAg陽(yáng)性患者被隨機(jī)分配接受12劑候選治療性疫苗（含AS02佐劑的HBsAg）聯(lián)合拉米夫定每日1次共52周，或每天單用拉米夫定治療；盡管聯(lián)合治療組有強(qiáng)烈的HBsAg特異性淋巴組織增生反應(yīng)、細(xì)胞因子產(chǎn)生和抗-HBs抗體，但并沒有顯示出優(yōu)于單用拉米夫定的臨床效應(yīng)。第十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗病毒藥物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定克利夫定替諾福韋酯第十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五拉米夫定（賀普?。├追蚨長(zhǎng)-核苷類似物，每天劑量100mg，無論對(duì)HBeAg陽(yáng)性或陰性患者，均可有效抑制HBVDNA，使ALT復(fù)常，肝組織學(xué)病變改善。超過5ULN者最高，提示患者對(duì)HBV的免疫應(yīng)答越強(qiáng)，拉米夫定的直接抗病毒效果越好。兒童拉米夫定的治療劑量依體重進(jìn)行調(diào)整（3mg/kg），1年的療效與成年人相似，3年連續(xù)治療顯示安全性良好。拉米夫定治療6～9個(gè)月后，隨著拉米夫定耐藥HBV變異的出現(xiàn)，可發(fā)生病毒學(xué)反彈。這些HBV變異株的產(chǎn)生主要是由于多聚酶基因YMDD基序發(fā)生突變（rtM204I和rtM204V，伴或不伴rtL180M）。隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，其發(fā)生率逐漸增加；拉米夫定持續(xù)治療5年，變異發(fā)生率可達(dá)70%。在已存在纖維化或肝硬化的患者出現(xiàn)rtM204I/V變異后，長(zhǎng)期治療預(yù)防疾病進(jìn)展的益處亦被抵消。因此，若作出長(zhǎng)期拉米夫定治療的決定，必須從潛在的臨床獲益、伴隨耐藥變異后可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)以及停藥后應(yīng)答的持久性等方面全盤考慮。第十六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五阿德福韋酯（代丁天津藥物研究院、賀維力葛蘭素史克公司）.

阿德福韋酯系一種合成非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸類似物，是有效的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)野生型HBV以及拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋耐藥變異株均有明顯抑制作用。阿德福韋酯耐藥突變的總體發(fā)生率很低，HBeAg陰性患者每年耐藥性發(fā)生率分別為0%、3%、11%、18%及29%。在10mg劑量時(shí)腎毒性罕見但對(duì)存在腎臟損害的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。第十七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五恩替卡韋（博路定）恩替卡韋是一種環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，可強(qiáng)效選擇性抑制HBVDNA多聚酶的啟動(dòng)、DNA依賴性合成及逆轉(zhuǎn)錄功能。對(duì)高病毒載量HBeAg陽(yáng)性患者進(jìn)行研究顯示，恩替卡韋早至用藥第10天即顯示出明顯的降低HBVDNA的作用。

第十八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五新藥替比夫定（素比伏）是一種口服生物利用度好的L-核苷類似物，具有特異和高度的抗HBV活性。臨床試驗(yàn)證實(shí)，替比夫定具有較拉米夫定或阿德福韋更強(qiáng)的HBV抑制作用?？死蚨ㄊ青奏ゎ愃莆?，具有強(qiáng)而持久的抗HBV活性。有研究顯示，HBeAg陽(yáng)性患者HBeAg消失率為24%。替諾福韋酯是一種非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸，無論是否伴有拉米夫定相關(guān)變異，對(duì)HBV均有強(qiáng)力快速抑制作用。此藥已批準(zhǔn)用于治療HIV感染。替諾福韋酯是一個(gè)頗具前景的藥物，有望于近期取代阿德福韋酯而被批準(zhǔn)用于治療慢性HBV感染。第十九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定e(+)e(-)e(+)e(-)e(+)e(-)e(+)e(-)HBVDNA(-log)1年5.4a4.5b3.63.76.9a5.0b5.7c4.4c5.4c4.1c[1.0][1.4]檢測(cè)不出1年36%a72%b21%61%67%a90%b60%c88%c40%c71%c[0%][0%]2年39%*dNANA71%80%*dNA56%c82%c39%c57%c3年20%40%NA77%**89%*NANANAHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1年18%aNA12%NA21%aNA23%cNA22%c[6%]2年26%*NA29%NA31%*NA30%eNA25%e3年40%NANANANANANANA基因型耐藥1年13%a6%b0%0%*0%a0%b5%c2%c11%c11%c2年38%d31%NA3%*0%dNA25%e11%e40%e26%e3年57%57%NA11%*～1%NANANA第二十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五直接抗病毒藥物治療總結(jié)

治療1年恩替卡韋的抗病毒作用最強(qiáng)，其他依次為替比夫定、拉米夫定和阿德福韋。獲得應(yīng)答者的組織學(xué)改變得以改善，已存在的纖維化及肝硬化病變可以逆轉(zhuǎn)。已發(fā)生纖維化的患者經(jīng)3年拉米夫定治療，疾病進(jìn)展減輕，HCC發(fā)病率降低，為治療目標(biāo)的制定提供了依據(jù)。然而，藥物的抗病毒能力增強(qiáng)并不意味著HBeAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率提高，耐藥是長(zhǎng)期治療過程中令人關(guān)注的主要問題。1年和2年耐藥發(fā)生率最高者為拉米夫定，其后依次為替比夫定、阿德福韋和替諾福韋，恩替卡韋幾乎很少耐藥。在選擇直接抗病毒藥物進(jìn)行治療時(shí)，耐藥相對(duì)抗病毒效果及藥品價(jià)格而言是首要考慮的因素。當(dāng)用高耐藥率藥物進(jìn)行治療時(shí)，根據(jù)“路線圖”概念監(jiān)測(cè)治療過程中的HBVDNA水平以預(yù)測(cè)耐藥可能具有一定作用。亞太地區(qū)國(guó)家在選擇藥物開始治療時(shí)，藥物價(jià)格是最需考慮的因素之一，因此進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究將是有益的。第二十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五關(guān)于療程及治療終點(diǎn)的建議第二十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物使用療程對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者的普通干擾素推薦療程仍為4～6個(gè)月；對(duì)于HBeAg陰性患者則至少須治療1年。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性和陰性患者，胸腺肽Ot1的推薦療程均仍為6個(gè)月。但聚乙二醇干擾素Ot一2a的推薦療程從先前的6個(gè)月(HBeAg陽(yáng)性患者)和12個(gè)月(HBeAg陰性患者)分別改為至少為6個(gè)月和至少12個(gè)月，這是因?yàn)檠娱L(zhǎng)干擾素療程可能會(huì)提高抗病毒療效。第二十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五停藥指征對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，治療后連續(xù)2次(至少間隔6個(gè)月)HBVDNA檢測(cè)不到，且保持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者可考慮停藥；對(duì)于HBeAg陰性患者，當(dāng)3次(每次至少間隔6個(gè)月)檢測(cè)結(jié)果均為HBVDNA檢測(cè)不到時(shí)可停藥。也就是說，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)換后再鞏固治療6個(gè)月；對(duì)于HBeAg陰性患者HBVDNA檢測(cè)不到后再鞏固治療12個(gè)月。須說明的是，這只是推薦的可考慮停藥的指征，達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)并不能保證停藥后不復(fù)發(fā)。第二十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五關(guān)于特殊人群治療的建議第二十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五（一）育齡婦女對(duì)于育齡婦女，尚未懷孕者優(yōu)先考慮選用干擾素，在干擾素治療期間不宜懷孕。服用口服抗病毒藥物的婦女，若在治療期間懷孕，可繼續(xù)服用妊娠安全B類藥物進(jìn)行治療。（二）同時(shí)存在HIV感染的患者若HIV感染者不需要進(jìn)行抗HIV治療，則優(yōu)先選用阿德福韋、替比夫定或干擾素（外周血CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)＞500/μl時(shí)）進(jìn)行抗HBV治療。若患者需要抗HIV治療，則在積極的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案中應(yīng)包括替諾福韋或拉米夫定/替諾福韋復(fù)方制劑。（三）同時(shí)存在HCV或HDV感染的患者在同時(shí)存在HCV或HDV感染的患者，應(yīng)注意鑒別哪一種病毒引起的肝損害為主，并據(jù)此制定治療方案。（四）失代償性肝病患者對(duì)于存在明顯或即將發(fā)生肝功能失代償、且初治的患者，可選用拉米夫定治療。恩替卡韋及替比夫定也可選用。第二十六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五（五）接受免疫抑制治療或化療的患者在接受免疫抑制治療或化療之前，應(yīng)當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行HBsAg篩查。若患者HBsAg陽(yáng)性，則推薦在免疫抑制治療或化療開始前即以拉米夫定進(jìn)行預(yù)防性治療，并持續(xù)至免疫抑制治療或化療結(jié)束后至少12周。其他口服直接抗病毒藥物也可應(yīng)用。（六）耐藥患者對(duì)于在拉米夫定治療期間發(fā)生耐藥的患者，可在繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定的基礎(chǔ)上加用阿德福韋；也可選擇改用恩替卡韋1mg/d。對(duì)于以往未接受過拉米夫定治療、而在阿德福韋治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用或換用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋。對(duì)于在替比夫定治療期間發(fā)生耐藥的患者，可加用阿德福韋。也可選擇改用干擾素治療。（七）接受肝移植患者HBV感染相關(guān)肝衰竭患者應(yīng)列入肝移植名單，檢測(cè)到HBVDNA的患者均應(yīng)給予核苷（酸）類似物治療。拉米夫定聯(lián)合低劑量HBIG（第1周，400～800U，肌肉注射，每日1次；以后長(zhǎng)期給予，40