氟比洛芬酯對大鼠急性痛的超前鎮(zhèn)痛效果

氟比洛芬酯對大鼠急性痛的超前鎮(zhèn)痛效果【摘要】目的觀察氟比洛芬酯預處理對大鼠急性痛抗傷害效應,探討氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛效應。方法大鼠按Brennan法制成切口疼痛模型,分為氟比洛芬酯組(P組)、對照組(C組),P組于造模前15min經(jīng)尾靜脈給藥,C組于造模后即刻經(jīng)尾靜脈給藥。2組分別再分為4組(各8只):即生理鹽水組、氟比洛芬酯1,3,9mg/kg組;分別于術后2,24,48h進行累積疼痛評分和熱板實驗,觀察注藥后反應。結果在動物模型建立前或后給藥,氟比洛芬酯均能產(chǎn)生量效相關的抗傷害效應,ED50分別為,mg/kg;95%的置信區(qū)間為(,)與(,)。P組3,9mg/kg的抗傷害效應評分及熱痛閾在建立模型后2,24,48h時低于C組()。結論氟比洛芬酯能產(chǎn)生量效相關抗傷害效應,具有超前鎮(zhèn)痛作用。

【關鍵詞】氟比洛芬酯;超前鎮(zhèn)痛;急性痛

ABSTRACT:ObjectiveToobservethepreemptiveanalgesiceffectofpretreatmentofflurbiprofenaxetilonincisionalpaininrats.MethodsAnimalmodelwasmadeaccordingtotheBrennanmethod.Experimentalratswererandomlydividedintotwomaingroups:PandC,eachcontainingfoursubgroups,whichweresaline,flurbiprofenaxetil1,3,9mg/kg,respectively.GroupPreceivedsalineorflurbiprofenaxetilbeforeincisionandGroupC15minutesafterincisionthroughtailvein.Calculativepainscorcetestandhotplatetestwereperformedat2,24and48h.ResultsForbothgroupPandC,flurbiprofenaxetil(1,3,9mg/kg)producedsignificantdose-dependentantinociception.ThevalueofED50wasandmg/kgrespectively.Confidentintervalswere(,)mg/kgand(,)mg/kg,respectively.AntinociceptionscoreandplantarwithdrawllatencyofgroupPwerelessthangroupCat2,24and48h().ConclusionTheadministrationofflurbiprofenaxetilthroughtailveincanproducedose-dependentantinociception.Flurbiprofenaxetilhasshowedpreemptiveanalgesiceffect.

KEYWORDS:flurbiprofenaxetil;preemptiveanalgesia;acutepain

近年來,對超前鎮(zhèn)痛的研究和臨床應用正方興未艾［1-2］。氟比洛芬酯是一種以脂微球為載體可供注射的非甾體類抗炎藥物(NSAID),因其具有靶向性和減少了NSAID不良反應而備受臨床青睞。筆者通過觀察氟比洛芬酯預處理對急性痛大鼠累積疼痛評分和熱痛閾值變化來評價其抗傷害效應,探討氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛的可能性及有效性,旨在為臨床應用氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛提供實驗依據(jù)。

1材料與方法

模型制備與分組

模型制備

64只雄性(200~250g)SD大鼠［上海斯萊克動物有限責任公司,動物合格證號為SCSK(滬)2003-0003］,%安氟醚麻醉后,按Brennan法［3］從足底近端cm處向趾部作長約1cm切口,切開皮膚后挑起足底肌肉并縱向切割,保持肌肉起止點及附著點完整無損。切口按壓止血,5-0絲線縫合皮膚,即制成切口疼痛模型。

分組

實驗分為氟比洛芬酯組(P組)和對照組(C組)。P組于造模前15min經(jīng)尾靜脈給藥;C組于造模后即刻給藥。2組各分為4組(n=8):生理鹽水組(P0,C0),氟比洛芬酯1mg/kg組(P1,C1）、3mg/kg組(P3,C3)、9mg/kg組(P9,C9)。

行為學測驗

累積疼痛評分法(calculativepainscore,CPS)

大鼠清醒后,將其放入自制30cm×30cm×30cm的玻璃箱中,箱中置一與地面成45°的鏡子,觀察大鼠雙側后爪著地與負重情況。采用累積疼痛評分法評定疼痛程度［3］,每隔5min觀察大鼠最常采取的姿勢1min,共觀察1h。分別于術后2,24,48h進行累積疼痛評分,各時間點分值計為0~24分。

熱板實驗

大號不銹鋼杯置于(55±)℃超級恒溫浴槽(HSS-1B數(shù)字式,成都儀器廠)內(nèi),大鼠放入杯中,從右后肢接觸到出現(xiàn)踮腳、回縮、舔足、掙扎任一動作的時間計為后肢回縮時間(pawwithdrawallatency,PWL)(秒表計時),作為后肢痛閾指標。測量3遍,每次時間40s,間隔10min,取其平均值。每只大鼠在用藥前1天測定熱痛閾潛伏期作為基礎熱痛閾值,分別于術后2,24,48h進行,測定熱痛閾變化。

統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)以x±s表示,采用SPSS統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學處理,采用重復測量的方差分析,兩組比較采用SNK-q檢驗,采用最小二乘線性回歸方法計算ED50和95%的置信區(qū)間。為差別有統(tǒng)計學意義。

2結果

尾靜脈注射氟比洛芬酯后各組大鼠均無死亡、過敏、鎮(zhèn)靜等表現(xiàn)。

在模型建立前后經(jīng)尾靜脈注射氟比洛芬酯3,9mg/kg均產(chǎn)生顯著的劑量依賴性鎮(zhèn)痛效應(圖1)。取每只大鼠產(chǎn)生最強抗傷害效應相對應時間點的劑量與熱痛閾值作回歸方程,可求出在疼痛模型建立前、后尾靜脈注射氟比洛芬酯的抗傷害作用,ED50分別為,mg/kg;95%置信區(qū)間為與。

在建立模型前、后經(jīng)尾靜脈注射氟比洛芬酯3及9mg/kg的抗傷害效應評分及熱痛閾在建立模型后2,24和48h時差異顯著(,圖2),表明該劑量的氟比洛芬酯具有明顯的超前鎮(zhèn)痛效應。

3討論

術后疼痛與中樞敏化

本實驗使用由Brennan等于1996年創(chuàng)立的大鼠切口致痛模型。該動物模型特點:對正常的無害性刺激反應增強(異常性疼痛),對熱和機械刺激產(chǎn)生痛覺過敏、包括原發(fā)性痛覺過敏和繼發(fā)性痛覺過敏),在24~48h達峰,7d后消退［3］。這些特點與臨床術后疼痛極為相似。

當組織損傷和炎癥時,炎癥細胞和神經(jīng)末梢釋放一系列的炎癥介質［包括PGE2,組胺,5-羥色胺,緩激肽,ATP,H+,神經(jīng)生長因子(NGF),脂質］形成“炎癥湯(inflammatorysoup)”,引起傷害性感受器興奮和超敏感化,將傷害性信號傳遞到中樞,介導中樞敏化的產(chǎn)生,表現(xiàn)為痛覺過敏和異常性疼痛［5］。中樞敏化一旦發(fā)生,治療困難,而防止中樞敏化的發(fā)生比發(fā)生后治療更容易成功［4］?；谶@一認識,一種術后疼痛治療新策略——超前鎮(zhèn)痛應運而生。超前鎮(zhèn)痛是指為防止或減輕術后疼痛而進行的預先干預如靜脈給予鎮(zhèn)痛藥、椎管內(nèi)麻醉、局部神經(jīng)阻滯等,其依據(jù)是阻止中樞敏化的形成。

臨床上通常采用視覺模擬評分(VAS)來評價疼痛,這存在患者選擇性偏倚。本實驗綜合應用累積疼痛評分法和熱板試驗測量痛閾法,評價在建模前、后經(jīng)尾靜脈注射氟比洛芬酯1,3,及9mg/kg抗傷害效應,,故該模型符合超前鎮(zhèn)痛實驗設計,且結果較客觀、可靠。

氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛效應及其可能的抗傷害機制

關于NSAID抗傷害效應具體的作用機制仍未明確,但有研究表明環(huán)氧化物酶在疼痛敏化中扮演重要角色［6］。氟比洛芬酯是一種非選擇性COX抑制劑,通過外周和中樞抑制COX,減少前列腺素的產(chǎn)生,從而達到鎮(zhèn)痛的目的,這可能是其主要抗傷害機制［7］。氟比洛芬酯具有以下優(yōu)點:靶向性,使包裹藥物在炎癥部位聚集,從而增強藥效;控制包裹藥物的釋放,使藥效持續(xù)時間更長;易于跨越細胞膜,從而促進包裹藥物的吸收,進一步縮短起效時間。本實驗研究結果顯示,疼痛模型建立前氟比洛芬酯抗傷害作用的ED50(mg/kg)小于疼痛模型建立后的ED50(mg/kg),表明要達到相同的鎮(zhèn)痛效能,在傷害性刺激前經(jīng)尾靜脈注射氟比洛芬酯的劑量低于在傷害性刺激后的劑量,提示氟比洛芬酯具有超前鎮(zhèn)痛效應。

【參考文獻】

［1］KimHY,YoonHeffectsofketaminepre-emptiveanalgesiaonpostoperativepaininpatientsundergoingahysterectomy［J］.TaehanKanhoHakhoeChi,2006,36(1):114-126.

［2］KaramanS,GunusenI,UyarM,etal.Theeffectofpre-emptiveLornoxiamandketoprofenapplicationonthemorphineconsumptionofpost-opertivepatient-controlledanalgesia［J］.JIntMedRes,2006,34(2):168-175.

［3］BrennanTJ,VandermeulenEP,GebhartGF.Characterizationofaratmodelofincisionalpain［J］.Pain,1996,64(3):493-501.

［4］莊心良,曾因明,陳伯鑾.現(xiàn)代麻醉學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:2564.

［5］JuliusD,BasbaumAI.Molecularmechanismsofnociception［J］.Nature,2001,413(6852):203-210.

［6］GhilardiJR,SvenssonCI,RogersSD,etal.Constitutivespinalcyclooxygenase-