口服調(diào)節(jié)血糖藥物的臨床應(yīng)用優(yōu)秀課件

口服調(diào)節(jié)血糖藥物的臨床應(yīng)用第一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五我國(guó)糖尿病患病率增長(zhǎng)迅猛蘭州會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)WHO1985WHO1985WHO1999**城市糖尿病患病率（%）CDS.中國(guó)2型糖尿病防治指南,2007:1.NEngJMed2010,362(12):1090.第二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）*6.1-<7.0<7.8糖耐量減低（IGT）*<7.07.8-<11.1糖尿?。―M）≥7.0≥11.1IFG或IGT統(tǒng)稱為糖調(diào)節(jié)受損（IGR，即糖尿病前期）糖代謝的分類和標(biāo)準(zhǔn)第三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五糖尿病分型

1型糖尿病機(jī)理：β細(xì)胞破壞，引起胰島素絕對(duì)不足比例：約占DM的5％~10%亞型：自身免疫介導(dǎo)1型糖尿病

經(jīng)典1型糖尿病成人隱匿性自身免疫性糖尿病特發(fā)性1型糖尿病少見第四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五2型糖尿病糖尿病分型

胰島素抵抗為主胰島素分泌不足為主第五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五其他特殊類型糖尿病糖尿病分型

遺傳性β細(xì)胞功能缺陷：MODY,線粒體糖尿病

遺傳性胰島素作用缺陷：A型胰島素抵抗，妖精貌綜合癥，脂肪萎縮性糖尿病等

胰腺外分泌病變：炎癥，腫瘤，手術(shù)及外傷，囊性纖維化，纖維鈣化，血色病

內(nèi)分泌疾?。褐朔蚀蟀Y，Cushing綜合癥，胰高糖素瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤，甲亢，醛固酮瘤第六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五糖尿病分型

其他特殊類型糖尿病

藥物或化學(xué)品：煙酸，糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素噻嗪類利尿劑，β-腎上腺能拮抗劑，苯妥英鈉，干擾素，二氮嗪等

感染：先天性風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒等

免疫介導(dǎo)的罕見疾病僵人綜合癥，抗胰島素受體抗體等

某些遺傳疾?。?/p>

Down綜合征、Turner綜合征、

Klinefelter綜合征、Wolfram綜合征舞蹈病，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良,卟啉病等第七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五妊娠糖尿病糖尿病分型

妊娠期間初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常。分娩后六周重新復(fù)查：糖尿病正常血糖空腹血糖損害糖耐量異常第八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五1型及2型糖尿病的鑒別要點(diǎn)1型糖尿病2型糖尿病起病年齡多在30歲前多在40歲以后起病情況急緩慢“三多一少”癥狀典型明顯輕酮癥酸中毒傾向有無體型正?；蛳莘逝痔悄虿〖易迨烦o常有診斷與鑒別診斷第九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五1型糖尿病2型糖尿病胰島素、C肽水平低正?；蛟龈逫CA，IAA，GAD65抗體陽性陰性胰島素治療敏感、必須不敏感口服降糖藥物治療無效有效1型及2型糖尿病的鑒別要點(diǎn)診斷與鑒別診斷第十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五中國(guó)

2

型

糖

尿

病

的

控

制

目

標(biāo)

目標(biāo)值血糖（mmol/L）*空腹3.9–7.2mmol/l

非空腹≤10.0mmol/lHbA1c（%）<7.0

血壓（mmHg）<130/80HDL-C（mmol/l）男性>1.0(40mg/dl）女性>1.3(50mg/dl）

TG（mmol/l）<1.7(150mg/dl）

LDL-C（mmol/l）未合并冠心病<2.6

合并冠心病<1.8BMI，(kg/m2）<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)

男性<2.5（22mg/g）女性<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率<20μg/min（30mg/d）主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周）≥150*毛細(xì)血管血糖第十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五2

型

糖

尿

病

治

療

路

徑

圖第十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五口

服

降

糖

藥

物

高血糖的藥物治療多基于2型糖尿病的兩個(gè)主要病理生理改變——胰島素抵抗和胰島素分泌受損?？诜堤撬幬锔鶕?jù)作用效果的不同，可以分為促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類、DPP-VI抑制劑）非促胰島素分泌劑（雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑）。第十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖

胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物第十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五口服降糖藥的類型磺脲類第一代：氯磺丙脲甲苯磺丁脲（D-860)第二代：格列苯脲：優(yōu)降糖格列吡嗪：美吡達(dá)、瑞易寧（控釋片）、唐貝克（緩釋膠囊）格列齊特：達(dá)美康、達(dá)美康緩釋片格列喹酮：糖適平格列波脲第三代：格列美脲：亞莫利、迪北第十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五磺脲類促泌劑β細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細(xì)胞膜建立極性SRK+第十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五氯磺丙脲（Chlorpropamide）

為第一代磺脲類降糖藥作用緩慢而持久，半衰期長(zhǎng)代謝產(chǎn)物由腎臟排出，代謝產(chǎn)物比母藥作用更強(qiáng)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖及夜間低血糖其他副作用為水潴留伴低鈉血癥和酒精誘發(fā)的面部潮紅劑量：每日一次，100～500mgJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五格列本脲（Glibenclamide)為第二代磺脲類的第一個(gè)品種。半衰期較長(zhǎng)，口服后與B細(xì)胞結(jié)合后緩慢釋放，持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)。降糖效果與其他磺脲類藥物相當(dāng)。從小劑量開始，每日一次，按需要緩慢調(diào)整。有胃腸道反應(yīng)。嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高?？墒贵w重中度增加。對(duì)不同KATP通道相對(duì)缺乏特異性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五格列齊特（Gliclazide，達(dá)美康?）為中效磺脲類降糖類藥在血中持續(xù)作用時(shí)間可達(dá)10-15小時(shí)對(duì)大多數(shù)患者，一日服用2次即可選擇性與磺脲類受體1結(jié)合朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194.

第二十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五

格列吡嗪（Glipizide，美吡達(dá)?）

吸收迅速、生物利用完全，為速效、短效制劑。降糖效果等同于格列本脲。應(yīng)在餐前給藥，攝食對(duì)其吸收有輕度延遲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第二十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五格列喹酮（Gliquidone，糖適平?）迅速吸收?？诜?-3小時(shí)出現(xiàn)血藥峰值，屬短效。主要由肝臟代謝。對(duì)輕度腎功能損害患者可考慮應(yīng)用。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194.第二十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五格列美脲（Glimepiride，亞莫利?）對(duì)β細(xì)胞KATP通道的選擇性較高?？诜?小時(shí)濃度明顯上升，2-3小時(shí)達(dá)峰值，但其降糖作用在24小時(shí)仍然存在。在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄。每日一次給藥，劑量范圍1～8mg。低血糖發(fā)生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563第二十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五磺脲類藥物的不良反應(yīng)

磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖 —老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（高胰島素血癥）

5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等過敏反應(yīng)：磺胺交叉過敏朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.第二十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五

磺脲類藥物的失效

原發(fā)性失效:指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個(gè)月內(nèi)未能控制病情，此時(shí)可加用雙胍類降糖藥聯(lián)合使用，必要時(shí)與胰島素合用。繼發(fā)性失效：指開始用磺脲類藥物治療時(shí)有明顯的效果，但經(jīng)過1段時(shí)間（1個(gè)月或1年以上）后療效逐漸減弱，最終因血糖過高而被迫加用或改用胰島素治療。口服降糖藥繼發(fā)失效的原因目前尚未完全闡明。

第二十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第二十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五

胰島素促泌劑藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第二十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五

甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍?）口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時(shí)左右，3～4小時(shí)后作用基本消失。模擬胰島素的生理性分泌進(jìn)餐時(shí)服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小主要通過肝臟代謝，形成無降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出老年及腎功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719第二十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第二十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五雙胍類藥物作用機(jī)制胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第三十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五雙胍類藥物種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第三十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五

苯乙雙胍（phenformin，降糖靈）

歐美國(guó)家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國(guó)家在使用（包括中國(guó)），價(jià)格低廉。每日劑量不超過100mg，易發(fā)生乳酸性酸中毒，老年患者每日劑量不超過75mg為宜。第三十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五

對(duì)血糖的控制主要由于對(duì)空腹血糖的降低，對(duì)餐后高血糖的降低作用不明顯輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇不增加體重，可伴有體重降低

二甲雙胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第三十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五雙胍類藥物不良反應(yīng)

消化道反應(yīng) 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉

乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人,缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意,服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第三十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.4mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723第三十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五雙胍類藥物－總結(jié)

由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見，二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖第三十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍劑量二甲雙胍:常用劑量1.5-2.0g/day

二甲雙胍緩釋片：起始劑量0.5g/day

最大劑量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第三十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第三十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖伏格列波糖米格列醇第三十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第四十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五阿卡波糖特點(diǎn)抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重第四十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五α-糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728注意：1.進(jìn)餐時(shí)服藥

2.以低劑量開始，逐漸增加至滿意劑量第四十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五阿卡波糖的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728第四十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者18歲以下糖尿病患者慎用嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:200.

a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥第四十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第四十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五噻唑烷二酮類Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）第四十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五

噻唑烷二酮類的作用機(jī)制

高選擇性激活PPARγ(過氧化物酶增殖體激活受體γ)

增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724第四十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五羅格列酮的安全性問題因羅格列酮的安全性問題尚存在爭(zhēng)議，其使用在我國(guó)受到了較嚴(yán)格的限制。對(duì)于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。對(duì)于使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者，應(yīng)評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥。第四十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP_4抑制劑第四十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖

葡萄糖依賴性胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時(shí)活性GLP-1和GIP西格列汀(捷諾維)24小時(shí)抑制DPP-4酶

24小時(shí)延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性第五十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五適應(yīng)證FDASFDA配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病的血糖控制單藥治療聯(lián)合雙胍治療2012年4月聯(lián)合磺脲治療進(jìn)行中聯(lián)合噻唑烷二酮進(jìn)行中聯(lián)合雙胍+磺脲進(jìn)行中聯(lián)合雙胍+噻唑烷二酮進(jìn)行中聯(lián)合胰島素進(jìn)行中西格列汀(捷諾維)適應(yīng)證第五十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期五糖尿病患者低血糖：血糖值≤3.9mmol/L臨床表現(xiàn)與血糖水平以及血糖的下降速度有關(guān)交感神經(jīng)興奮癥狀(如心悸、焦慮、出汗、饑餓感、皮膚感覺異常等)中樞神經(jīng)癥狀(如神志改變、認(rèn)知障