ANCA相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展

系統(tǒng)性血管炎命名分類

（ChapelHill，1994）大血管巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎Takayasu動(dòng)脈炎中血管結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎）Kawasaki病小血管韋格納肉芽腫?。╓egener’sgranulomatosis,WG）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192當(dāng)前第1頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)當(dāng)前第2頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)顯微鏡下型多血管炎占70-80%腎受累：100%肺受累：391/478（82%）絕大多數(shù)誤漏診病情危重，BVAS積分高治療？當(dāng)前第3頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)ANCA陽性小血管炎的特點(diǎn)ChapelHill國際會(huì)議建議將ANCA相關(guān)性血管炎分為三大類：WG（Wegerner肉芽腫）、MPA（顯微鏡下多血管炎）、ChurgStrauss綜合征（變應(yīng)性肉芽腫血管炎）。我國以MPA為主，男女發(fā)病基本一致，兒童中3/4為女性特點(diǎn)：血管壁局灶壞死性損傷，可發(fā)生在多處血管和多個(gè)器官。當(dāng)前第4頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)什么是ANCA?抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體

（antineutrophilcytoplasmicantibodies）是以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，主要為IgG型。ANCA如同抗核抗體譜一樣，是一類自身抗體的總稱，其作用的抗原成分是中性粒細(xì)胞中的髓樣顆粒蛋白。當(dāng)前第5頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)發(fā)病原因病因仍不明確，但可以確定的是，需要一種促炎癥反應(yīng)的環(huán)境。遺傳因素：家族聚集性感染：ANCA的抗原，BPI，綠膿藥物：PTU環(huán)境：硅顆粒接觸當(dāng)前第6頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)腎損害的表現(xiàn)80%～90%韋格氏肉芽腫和顯微性血管炎累及腎臟血尿、蛋白尿急性腎衰竭可緩慢發(fā)生，可急驟進(jìn)展多為非少尿性免疫病理和電鏡—微量或陰性光鏡腎小球：袢壞死和新月體性腎炎。當(dāng)前第7頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)肺受累的表現(xiàn)50％～90％患者肺部受累咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難胸片：陰影、結(jié)節(jié)、空洞、彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎當(dāng)前第8頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)胸片

肺部彌漫性或多肺葉性，下肺分布較重，少累及肺尖病灶：呈小斑片狀、斑點(diǎn)狀、或伴有索條狀邊緣不清陰影病變累及的范圍更廣泛，而非局限在一葉、一段或數(shù)葉數(shù)段當(dāng)前第9頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)肺損害圖當(dāng)前第10頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)CTCT表現(xiàn)無顯著特異性。韋格納肉芽腫病：結(jié)節(jié)、浸潤灶或空洞（50%）及肺泡出血

顯微鏡下多血管炎：肺泡出血，肺間質(zhì)病變ChurgStrauss綜合癥：一過性肺浸潤，肺泡出血，當(dāng)前第11頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)肺泡出血嚴(yán)重的并發(fā)癥。毛細(xì)血管受累。咳血、窒息，（約50%可無咳血癥狀，支氣管鏡（-）。肺內(nèi)新發(fā)的、呈毛玻璃樣滲出充滿肺泡，以兩肺門及兩下肺為主，密度較均勻，呈大片狀分布，可見支氣管氣相。與心衰表現(xiàn)相似，但無心臟增大，不隨體位變化當(dāng)前第12頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)當(dāng)前第13頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)韋格納肉芽腫病肺泡出血當(dāng)前第14頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)肺泡出血與肺出血-腎炎綜合征也稱Goodpasturessyndrome臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)與肺泡出血類似，無法區(qū)分。發(fā)病原理不同：抗腎小球基膜抗體治療方法不同：免疫抑制，血漿置換治療后結(jié)節(jié)及空洞可以完全吸收結(jié)節(jié)常多發(fā)，病變以兩下肺為著，少累及肺尖病灶分布與胸廓平行或／和沿血管支氣管樹分布的多發(fā)斑片狀滲出影是較有特征性的影像改變肺門縱隔淋巴結(jié)無明顯增大。當(dāng)前第15頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)原發(fā)系統(tǒng)性小血管炎的鑒別特征韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）好發(fā)年齡40-50歲50-60歲20-40歲性別男：女為2：1男：女為2：1男多于女起病特點(diǎn)慢性進(jìn)行性慢性進(jìn)行性慢性起病當(dāng)前第16頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)原發(fā)系統(tǒng)性小血管炎的鑒別韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）腎臟病變大部分有腎損害，節(jié)段性壞死性腎小球腎炎,免疫熒光陰性。近100％腎臟受累，壞死性腎小球腎炎（50％為急進(jìn)性腎小球腎炎）早期急性腎功能衰竭50％累及腎臟，病變輕肺病病變80％肺部受累，胸片示結(jié)節(jié)、空洞、侵潤病灶。50％肺病受累，胸片示無特異性的肺部侵潤影或小泡狀侵潤影常見肺病受累，胸片示一過性、遷移性斑片狀、彌漫性陰影神經(jīng)10%血管炎性神經(jīng)病58%血管炎性神經(jīng)病78%血管炎性神經(jīng)病當(dāng)前第17頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)原發(fā)系統(tǒng)性小血管炎的鑒別韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）心臟偶見瓣膜病變罕見常有(冠狀動(dòng)脈炎和心肌炎是主要死因)、心衰與ANCA的關(guān)系90％c－ANCA陽性，PR3>>MPO70％的p－ANCA陽性,MPO>>PR3p－ANCA陽性,MPO>PR3ANA可陽性可陽性陰性當(dāng)前第18頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)原發(fā)系統(tǒng)性小血管炎的鑒別韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎（MPA）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）嗜酸細(xì)胞正常輕度升高90％顯著增高，大于白細(xì)胞總數(shù)的10％預(yù)后未治療平均存活5個(gè)月，早期治療可存活5年以上5年生存率30％預(yù)后比較好當(dāng)前第19頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)一般實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞增多、血小板增高及與出血不相稱的貧血血沉(ESR)升高、C反應(yīng)蛋(CRP)增高類風(fēng)濕因子(RF)陽性、γ球蛋白升高蛋白尿、血尿、血尿素氮升高、肌酐升高ANCA血清陽性在提示診斷中非常有用。在大部分病例中，組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。ANCA測(cè)定陰性不能排除ANCA相關(guān)性血管炎，因?yàn)?0％ANCA相關(guān)性血管炎患者中10％（依賴于特殊的疾?。┮苍S會(huì)ANCA陰性當(dāng)前第20頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)臨床上未提示疾病活躍時(shí)，ANCA存在不能暗示需要持續(xù)治療。在疾病活躍ANCA陽性的患者中，ANCA持續(xù)陰性可提供安心――但不能保證――疾病是不活躍的。在合并有ANCA試驗(yàn)陰性的臨床靜止期之后ANCA再次變成陽性的患者，有疾病活躍的危險(xiǎn)。但不管怎樣，在ANCA返回和疾病活躍之間的短暫聯(lián)系是少有的。當(dāng)前第21頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)ANCA相關(guān)性血管炎的治療治療包括三個(gè)階段：誘導(dǎo)緩解階段、維持治療階段復(fù)發(fā)時(shí)治療。當(dāng)前第22頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)誘導(dǎo)緩解期的治療

※一般病情較重，當(dāng)腎活檢以急性病變?yōu)橹鳎?/p>

采用MP+CTX“雙沖擊治療”

MP(甲基強(qiáng)的松龍)1g/次，連用三天，一周后重復(fù)

CTX1g/次，每月一次，累計(jì)6-8g間歇期用強(qiáng)的松30-50mg/d※病情不太重的，

可用強(qiáng)的松1mg/kg/d，

4-8周后減量

當(dāng)強(qiáng)的松治療10-14天時(shí),口服CTX2mg/kg/d共12周當(dāng)前第23頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)維持期的治療※

易于復(fù)發(fā)，因此其治療不宜過早停藥※可用硫唑嘌呤長期維持1-2年※或小劑量強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤當(dāng)前第24頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)其他治療※血漿置換用于MP+CTX治療欠佳的病例3-4L/d連續(xù)7天;同時(shí)給予強(qiáng)的松和CTX※

血漿吸附※特異性單克隆抗體(campath-1H,CD4+細(xì)胞單抗)※選擇性的免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）或驍悉※靜注大劑量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）※終末期腎衰竭者可透析或腎移植，ANCA陽性不影響移植腎存活當(dāng)前第25頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)血漿置換療法一、適應(yīng)癥合并抗GBM抗體急性腎衰竭依賴透析肺出血二、方法每次置換血漿2～4L，每天1次，連續(xù)數(shù)日后依情況改為隔日或數(shù)日1次。當(dāng)前第26頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)丙種球蛋白大劑量靜脈丙種球蛋白0.4g/kg/d，3～5d為1個(gè)療程，部分病人有效，但價(jià)格昂貴。在合并感染、體弱、病重等原因?qū)е聼o法使用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物時(shí)可單用或合用用髓過氧化物酶(MPO)附著的免疫吸附柱清除MPO-ANCA，取得了較好的療效。ANCA水平顯著降低，病情改善。特異性免疫吸附當(dāng)前第27頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)TNF拮抗劑或單抗英利昔單抗已在ACTIVE試驗(yàn)中進(jìn)行了前瞻性研究。在這項(xiàng)研究中，對(duì)16例患有急性疾病和16例患有慢性疾病的患者給予英利昔單抗5mg/kg，分別在第0，2，6，10周給藥。在兩組中，緩解率達(dá)到88％，而且無類固醇的副作用。美羅華是直接對(duì)抗CD20分子的特異性單克隆抗體，一般分布在B細(xì)胞表面，但不分布于漿細(xì)胞。在一項(xiàng)小型公開試驗(yàn)中，該藥表現(xiàn)出B細(xì)胞清除和隨后發(fā)生的ANCA消失以及臨床癥狀緩解。當(dāng)前第28頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)甲基強(qiáng)的松龍（MP）沖擊療法一、指征１.肺出血

2.小動(dòng)脈/或袢壞死

3.新月體性腎小球腎炎二、方法

1.MP7-15mg/kg·d(0.5-1.0/d)X3，

1-3個(gè)療程2.注意副作用：高血壓，高血糖和水鈉潴留當(dāng)前第29頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)復(fù)發(fā)的治療大多數(shù)患者在停用免疫抑制劑后可能復(fù)發(fā)。典型的復(fù)發(fā)發(fā)生于起病最初受累的器官，一般比初次發(fā)病溫和．但也可能引起主要器官受損導(dǎo)致進(jìn)一步的功能障礙。CTX不能阻止復(fù)發(fā)。如果患者還在初次治療期間現(xiàn)較溫和的復(fù)發(fā)，可暫時(shí)增加潑尼松劑量控制病情，如果治療無效則可進(jìn)行血漿置換當(dāng)前第30頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)英國指南：免疫抑制治療的10項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防不良事件的措施美司鈉能預(yù)防泌尿道上皮毒性不良事件甲氧芐啶/磺胺甲噁唑可預(yù)防肺囊蟲感染應(yīng)該預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物長時(shí)間的鼻部的金黃色葡萄球菌感染，應(yīng)該應(yīng)用莫匹羅星女性患者應(yīng)該定期檢測(cè)宮頸上皮，以預(yù)防宮頸上皮內(nèi)瘤應(yīng)用CYC，應(yīng)該考慮不育的可能性所有接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者，應(yīng)該采取預(yù)防骨質(zhì)疏松治療所有接受免疫抑制治療的患者，應(yīng)該定期檢測(cè)TB所有接受免疫抑制治療的患者，應(yīng)該接種疫苗，以預(yù)防肺炎球菌感染和流感應(yīng)該定期評(píng)估心血管和血栓性風(fēng)險(xiǎn)

當(dāng)前第31頁\共有35頁\編于星期二\22點(diǎn)治療中的注意事項(xiàng)治療中，動(dòng)態(tài)觀察ANCA、MPO-ANCA滴度變化動(dòng)態(tài)觀察腎組織的病理變化，分析腎組織中炎細(xì)胞浸潤的種類、數(shù)量、增殖狀態(tài)治療中不宜過早停藥，以免病情復(fù)發(fā)(有人治療5年后,腎功穩(wěn)定,尿檢正常，ANCA陰轉(zhuǎn)才逐漸停藥)已進(jìn)行透析者，仍應(yīng)積極創(chuàng)造條件做腎活檢腎活檢病變屬急性活動(dòng)期，主張積極治療腎活