榮昌生物研究報告新適應(yīng)癥持續(xù)拓展逐步向Biopharma邁進(jìn)

榮昌生物研究報告-新適應(yīng)癥持續(xù)拓展逐步向Biopharma邁進(jìn)1.國產(chǎn)ADC龍頭企業(yè)，多線全方位布局三大疾病領(lǐng)域1.1.秉持自主創(chuàng)新，專注臨床價值榮昌生物是一家具有全球化視野的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)，自成立以來一直專注于抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、抗體融合蛋白、單抗等治療性抗體藥物領(lǐng)域。公司致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)與商業(yè)化創(chuàng)新、有特色的同類首創(chuàng)（first-in-class）生物藥，以創(chuàng)造藥物臨床價值為導(dǎo)向，為自身免疫疾病、腫瘤疾病、眼科疾病等重大疾病領(lǐng)域提供安全、有效、可及的臨床解決方案，以滿足大量尚未被滿足的臨床需求。公司由榮昌制藥與留美科學(xué)家房健民教授于2008年共同發(fā)起創(chuàng)辦，總部位于中國（山東）自由貿(mào)易試驗區(qū)煙臺片區(qū)—煙臺經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)，在北京、上海、美國舊金山和華盛頓設(shè)有研發(fā)中心和分支機(jī)構(gòu)。2020年、2022年，先后在香港聯(lián)交所主板、上交所科創(chuàng)板掛牌上市，成為“A+H”兩地上市公司。榮昌生物致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)性生物藥物，針對自身免疫、腫瘤、眼科等疾病創(chuàng)制出一批具有重大臨床價值的生物新藥，其中泰它西普、維迪西妥單抗分別于2021年3月和6月獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在國內(nèi)上市銷售，并于同年底雙雙進(jìn)入國家醫(yī)保藥品目錄。1.2.管理團(tuán)隊經(jīng)驗豐富，股權(quán)架構(gòu)較為集中公司的股權(quán)結(jié)構(gòu)清晰，控制權(quán)穩(wěn)定。截至2021年10月31日，王威東、房健民、林健、王荔強(qiáng)、王旭東、鄧勇、熊曉濱、溫慶凱、楊敏華、魏建良通過煙臺榮達(dá)、INOVA、RongChangHolding、煙臺榮謙、煙臺榮益、煙臺榮實、煙臺榮建合計控制

榮昌生物

46.22%的股權(quán)，為榮昌生物的共同實際控制人。公司的管理團(tuán)隊經(jīng)驗豐富。王威東先生是公司的聯(lián)合創(chuàng)始人及董事長，擁有25年制藥領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)、運(yùn)營及管理經(jīng)驗。王先生被評為中國山東省杰出貢獻(xiàn)企業(yè)家，并當(dāng)選中國第十三屆全國人民代表大會代表。房健民博士是公司的聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官，擁有逾20年的生物制藥研發(fā)方面的豐富經(jīng)驗及逾40項藥物發(fā)明專利，是國內(nèi)生物制藥行業(yè)為數(shù)不多的具有從新藥發(fā)現(xiàn)到成功商業(yè)化經(jīng)驗的企業(yè)創(chuàng)始人。何如意博士是公司的首席醫(yī)學(xué)官，也是中國在藥品的臨床開發(fā)及全球監(jiān)管制度領(lǐng)域最權(quán)威的專家之一。曾在美國FDA及中國藥監(jiān)局工作近20年，其中在FDA工作逾17年，曾擔(dān)任多個戰(zhàn)略領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)，并主持過多個起草并最終確定醫(yī)藥行業(yè)準(zhǔn)則的工作組。何博士也參與制定多個治療領(lǐng)域的FDA指南。在中國，何博士曾任中國藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)的首席科學(xué)家，推動了多項重要的政策改革。截至目前，榮昌生物共有7個子公司，包括5個控股子公司和2個參股子公司?？毓勺庸局杏?家境內(nèi)全資子公司（瑞美京醫(yī)藥與榮昌生物醫(yī)藥上海）、3家境外全資子公司（榮昌生物美國、榮昌生物香港與榮昌生物澳大利亞）。其主要參股子公司包括榮昌產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院與和元艾迪斯。子公司涉及的業(yè)務(wù)涵蓋生物醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)、生物制品的研發(fā)、醫(yī)療診斷器械的研發(fā)、生物新藥的研發(fā)等。1.3.產(chǎn)品布局多點開花，核心產(chǎn)品競爭力強(qiáng)公司始終秉承與堅持自主創(chuàng)新、差異化與全球化的發(fā)展戰(zhàn)略，公司全力推動多個藥物在國內(nèi)外的研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程，以實現(xiàn)“成為中國領(lǐng)先、全球一流的生物制藥公司”的企業(yè)愿景。依托自身核心技術(shù)平臺與強(qiáng)大的研發(fā)實力，公司始終致力于開發(fā)具有新結(jié)構(gòu)、新機(jī)制的靶向生物創(chuàng)新藥，通過自主創(chuàng)新設(shè)計與開發(fā)的產(chǎn)品在臨床試驗中顯示了突破性治療效果。截至2022年12月，公司已開發(fā)了20余款候選生物藥產(chǎn)品，其中有10余款候選生物藥產(chǎn)品處于商業(yè)化、臨床研究或IND準(zhǔn)備階段，均為靶向生物創(chuàng)新藥；公司已進(jìn)入臨床試驗階段的7款產(chǎn)品正在開展用于治療20余種適應(yīng)癥的臨床試驗。其中，泰它西普（一種全球首款、同類首創(chuàng)（first-in-class）的BLyS/APRIL雙靶點新型重組TACI-Fc融合蛋白產(chǎn)品）、維迪西妥單抗（中國首款自主研發(fā)的ADC創(chuàng)新藥）、RC28（一款具有同類首創(chuàng)（first-in-class）潛力的VEGF/FGF雙靶點的創(chuàng)新融合蛋白產(chǎn)品）三款產(chǎn)品為公司核心產(chǎn)品。1.4.公司整體經(jīng)營合理，研發(fā)投入穩(wěn)步增長2018年至2021年，榮昌生物的營業(yè)收入分別為0.13、0.05、0.03、14.26億元。公司的營業(yè)收入在2021年首度扭虧為盈，且2022年第一季度的營業(yè)收入達(dá)到1.5億元，超過2018-2020年營業(yè)收入的總和。公司研發(fā)投入不斷增加，研發(fā)費(fèi)用占比保持穩(wěn)定水平。作為專注創(chuàng)新藥研發(fā)的生物制藥企業(yè)，公司長期以來在生物創(chuàng)新藥領(lǐng)域進(jìn)行大規(guī)模的研發(fā)投入，組建了一支具備豐富經(jīng)驗且富有創(chuàng)造性的研發(fā)團(tuán)隊。在研發(fā)資金投入方面，公司研發(fā)投入2018年至2020年復(fù)合年增長率46.70%。研發(fā)費(fèi)用占比一直保持在60%-80%的高水平，為公司相關(guān)研究的開展提供了有力的支撐。此外，截至2022年12月，公司共獲授核心技術(shù)平臺相關(guān)專利共65項，其中抗體和融合蛋白平臺36項、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）平臺29項。公司還有多項與在研管線相關(guān)的在申請專利，包括與分子結(jié)構(gòu)、藥物制劑、制備工藝、檢測試劑盒以及配套設(shè)備等相關(guān)的專利。2.RC48：首款國產(chǎn)HER2ADC，全方位布局三大適應(yīng)癥維迪西妥單抗（RC48-ADC）是公司自主研發(fā)的一款具有更好HER2靶向性、更優(yōu)血清穩(wěn)定性、更低藥物毒性、更強(qiáng)旁殺傷效應(yīng)的新一代腫瘤治療藥物。目前已經(jīng)獲批上市兩大適應(yīng)癥，分別為：至少接受過兩次系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者，以及既往接受過含鉑化療且HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者。臨床管線布局，深度廣度兼顧。從腫瘤瘤種的廣度來看，維迪西妥單抗精準(zhǔn)布局：

從胃癌GC（包括胃食管結(jié)合部腺癌）拓展至尿路上皮癌UC，針對其他多種實體瘤如HER2過表達(dá)/低表達(dá)乳腺癌BC、HER2過表達(dá)或突變NSCLC、HER2過表達(dá)膽管癌BTC、HER2表達(dá)黑色素瘤以及婦科腫瘤的臨床試驗均在穩(wěn)步推進(jìn)。從多維度探究臨床價值的深度來看，維迪西妥單抗正在積極探索聯(lián)合治療方案、圍手術(shù)期的臨床需求可能性。維迪西妥單抗的臨床價值早有體現(xiàn)。此前RC48曾被CDE、FDA分別授予乳腺癌

（BC）和尿路上皮癌（UC）適應(yīng)癥的突破性療法（BTD）認(rèn)定，同時，也被NMPA納入優(yōu)先審評。2021年8月公司將RC48海外開發(fā)、商業(yè)化權(quán)限授權(quán)Seagen（西雅圖基因），據(jù)協(xié)議約定，Seagen獲得維迪西妥單抗在榮昌生物區(qū)域(即除日本、新加坡以外的其他亞洲地區(qū))以外地區(qū)的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，由Seagen承擔(dān)在協(xié)議區(qū)域內(nèi)進(jìn)行的關(guān)于臨床試驗、開發(fā)與注冊等相關(guān)活動的所有成本；公司將保留維迪西妥單抗在榮昌生物區(qū)域進(jìn)行臨床開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。2021年Seagen完成向公司支付2億美元首付款，未來將獲得最高達(dá)24億美元的里程碑付款，臨床價值獲國際化認(rèn)可。2.1.下一代精準(zhǔn)治療時代覺醒，“魔法子彈”靶向殺傷腫瘤細(xì)胞抗體藥物偶聯(lián)物（antibodydrugconjugate，ADC）最早起源于1913年，諾獎得主德國科學(xué)家保羅·埃爾利希PaulEhrlich首次提出“Magicbullets”（魔法子彈）設(shè)想：

將細(xì)胞毒藥物安裝在特異性靶向腫瘤細(xì)胞的載體上，便可實現(xiàn)在不傷害正常細(xì)胞的前提下精確殺死癌細(xì)胞。ADC藥物主要由三個部分組成：（1）單克隆抗體：負(fù)責(zé)有選擇性地靶向在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞；（2）連接子：連接單克隆抗體和毒性物質(zhì)的連接符；（3）毒性物質(zhì)：殺死靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性化療有效載荷。ADC藥物主要作用機(jī)制為：ADC藥物進(jìn)入體內(nèi)后，抗體部分與表達(dá)腫瘤抗原的靶細(xì)胞特異性結(jié)合，內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解，小分子細(xì)胞毒藥物在胞內(nèi)以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細(xì)胞的殺傷。作為一種新型的腫瘤治療方法，ADC主要通過選擇性地將強(qiáng)效化療細(xì)胞毒素直接投遞到腫瘤細(xì)胞來發(fā)揮功能，此類新型靶向藥物的理論基礎(chǔ)區(qū)別于傳統(tǒng)上單純的靶向聯(lián)合化療，以單克隆抗體作為化療的載體，既能夠?qū)崿F(xiàn)1+1>2的抗腫瘤效應(yīng)，又能體現(xiàn)高效低毒的治療優(yōu)勢。相比之下，傳統(tǒng)的化療無法將健康細(xì)胞從腫瘤細(xì)胞中區(qū)分出來，而抗體藥物偶聯(lián)物具有獨(dú)特的靶向能力，在經(jīng)歷三代技術(shù)迭代，現(xiàn)階段抗體偶聯(lián)藥物已經(jīng)能夠做到低毒性基礎(chǔ)上定向殺死腫瘤細(xì)胞，同時旁觀效應(yīng)可以更大程度上保證腫瘤臨近細(xì)胞的清除，因此，抗體偶聯(lián)藥物正在成為腫瘤治療領(lǐng)域的一代新星。2.2.ADC市場，大有可為ADC藥物廣泛布局腫瘤領(lǐng)域，國內(nèi)臨床需求廣闊。據(jù)統(tǒng)計，目前全球ADC在研管線重點布局在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌以及乳腺癌五大主要病種，中國在研管線主要分布在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胃食管交界處癌、乳腺癌以及尿路上皮癌五大瘤種。根據(jù)中國國家癌癥中心發(fā)布的最新癌癥報告顯示，2016年中國新增癌癥病例約406.4萬例，新增癌癥死亡241.35萬例。我國平均每天有超過1.11萬人被診斷為新發(fā)癌癥，有將近6600人因癌癥死亡。ADC在研管線集中布局較高患病率領(lǐng)域，基于中國人口眾多，有望補(bǔ)充現(xiàn)有療法滿足更大臨床需求。在目前發(fā)展的ADC藥品在研管線中，HER2靶點最為集中。人表皮生長因子受體2（HER2）在正常成年人機(jī)體組織中通常低表達(dá)或不表達(dá)。眾多研究表明HER2的表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。重視HER2檢測，發(fā)展推進(jìn)HER2靶向藥物，讓患者接受更有效的“精準(zhǔn)治療”，有助于延長患者生存時間，ADC藥物正在向解決臨床根本需求方向快速邁進(jìn)。根據(jù)EvaluatePharma和BCG的預(yù)測，全球ADC市場預(yù)計2024年將達(dá)到129億美元，2018至2024年的年復(fù)合增長率約為35%。從中國目前布局管線來看，乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌以及胃癌分別有三款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入III期臨床關(guān)鍵階段，有望在近幾年實現(xiàn)上市放量，尿路上皮癌和胃食管交界處癌相對滯后，看好長期市場。根據(jù)國內(nèi)ADC在研管線重點布局領(lǐng)域發(fā)病人數(shù)以及現(xiàn)有市場競爭格局，2024年預(yù)計達(dá)35.18億元。目前全球共有15款A(yù)DC藥物獲批上市，國內(nèi)獲批5款。截至目前，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市：6款用于血液腫瘤，9款用于治療實體瘤，靶點涉及CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19和TF。其中，5款A(yù)DC藥物在中國上市。Adcetris和Kadcyla于2020年獲NMPA批準(zhǔn)在中國上市，Besponsa于2021年12月在中國獲批上市。越來越多的ADC藥物獲批激發(fā)了藥企對于ADC的研發(fā)熱情，隨著臨床進(jìn)展的推進(jìn)，未來將有更多ADC藥物及適應(yīng)癥推進(jìn)到臨床后期進(jìn)而獲批上市。2.3.RC48分子結(jié)構(gòu)設(shè)計合理，強(qiáng)親和力，具備旁殺效應(yīng)整體分子結(jié)構(gòu)來看，RC48具有穩(wěn)定性高，特異性強(qiáng)，有旁殺效應(yīng)等特點。維迪西妥單抗（RC48-ADC）分子結(jié)構(gòu)如下：抗體部分為靶向HER2的人源化IgG1單克隆抗體，連接子部分為Mc-VC-PAB(一種可被組織蛋白酶剪切的連接子)，荷載的細(xì)胞毒素為MMAE（一種毒性較強(qiáng)的微管蛋白抑制劑），其IC50值在亞納摩爾級別。ADC產(chǎn)品抗體-抗原復(fù)合物部分的效率主要取決于抗體與腫瘤細(xì)胞表面抗原之間的結(jié)合親和力，較高的親和力通常會導(dǎo)致更快的內(nèi)化。維迪西妥單抗分子是一種公司自主研發(fā)的與曲妥珠單抗不同的HER2表位并對HER2親和力更高的新型抗體，實驗結(jié)果顯示出相比曲妥珠單抗更高的HER2親和力：曲妥珠單抗的EC50達(dá)20.1pM，而維迪西妥單抗的EC50僅6.4pM?！芭杂^者效應(yīng)”指的是當(dāng)ADC上的毒素被導(dǎo)航進(jìn)腫瘤細(xì)胞被蛋白酶切掉后，毒素會穿過細(xì)胞膜進(jìn)入周圍的細(xì)胞中，對周圍細(xì)胞也起到殺傷作用的現(xiàn)象。旁觀者效應(yīng)本質(zhì)上拓展了ADC藥物的治療窗口，能夠在藥物遞送過程中殺傷更多識別逃逸的腫瘤細(xì)胞。公司專有的橋接（Thiel-bridge）偶聯(lián)技術(shù)本質(zhì)屬于一種可降解偶聯(lián)，這一技術(shù)通過連接子與2個巰基同時相連，在抗體重鏈之間以及重鏈和輕鏈之間構(gòu)建新橋鍵，毒物小分子與抗體部分通過半胱氨酸偶聯(lián)，均一性較賴氨酸大幅提升，增加了藥物的穩(wěn)定性和均一性。經(jīng)試驗證明：3.3mg的RC48擁有比10mgT-DM1更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，在保證整體穩(wěn)定前提下最大程度提高了藥物的殺傷效果。小分子毒素方面，抗體比DAR（drug-to-antibodyratio）是ADC藥物獨(dú)特的重要質(zhì)量屬性，它代表抗體偶聯(lián)小分子毒性藥物的平均數(shù)量，較低的DAR會降低ADC的效力，但過高的DAR又會影響ADC分析的藥代動力學(xué)和毒性，普遍認(rèn)為DAR在2-4之間是ADC藥物的最優(yōu)選。根據(jù)公司材料，RC48DAR值能夠穩(wěn)定在4。另外公司選用的毒性藥物奧瑞他汀類衍生物Auristatins—MMAE毒素分子除需具有極高的毒性外，還具有足夠的水溶性及穩(wěn)定性?？傮w來看，維迪西妥單抗（RC48），作為一款靶向HER2的ADC藥物，具有更好的HER2靶向性、更優(yōu)的血清穩(wěn)定性、更低的藥物毒性、更強(qiáng)的旁殺傷效應(yīng)。這些優(yōu)勢使得RC48在HER2過表達(dá)適應(yīng)癥中具有明顯臨床競爭優(yōu)勢及價值。目前其晚期胃癌適應(yīng)癥已于2021年6月9日獲批上市，此前曾被納入優(yōu)先審評。此外RC48還在美國FDA獲得胃癌臨床試驗許可和快速通道資格，以及尿路上皮癌突破療法認(rèn)定。未來將擇機(jī)向歐洲EMA提交維迪西妥單抗治療胃癌的臨床試驗申請。針對其他多種實體瘤如HER2過表達(dá)膽管癌、HER2過表達(dá)或突變NSCLC等的臨床試驗也在順利推進(jìn)。2.4.胃癌GC：單藥治療轉(zhuǎn)移性晚期胃癌，補(bǔ)充后線領(lǐng)域治療空白根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（InternationalAgencyResearchonCancer，IARC）統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新發(fā)胃癌病例數(shù)約48萬，約占全球新發(fā)胃癌病例的44%；因胃癌導(dǎo)致死亡人數(shù)達(dá)37萬，是我國死亡率位居第三的惡性腫瘤。全球每年新發(fā)胃癌病例約120萬，中國約占其中的40%。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，全球胃癌市場規(guī)模預(yù)計將由2020年的144億美元增至2030年364億美元。中國胃癌藥物市場規(guī)模預(yù)計從2020年43億美元增長至2030年128億美元。我國胃癌主要呈現(xiàn)確診時期較晚，總體5年生存率偏低的特點。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2019年中國胃癌篩查的滲透率僅為21.6%，遠(yuǎn)低于日本(70%)和韓國(50%)，多數(shù)患者就診時已經(jīng)發(fā)展為進(jìn)展期胃癌或晚期胃癌，加之醫(yī)療衛(wèi)生資源和診療水平在地區(qū)間發(fā)展不平衡，我國胃癌總體5年生存率不足50%。晚期胃癌的治療以化療為主，但化療的療效已達(dá)瓶頸，亟需新的治療策略。2022版CSCO指南晚期轉(zhuǎn)移胃癌內(nèi)科治療總則中強(qiáng)調(diào)，對于無手術(shù)根治機(jī)會或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，目前公認(rèn)應(yīng)采取以全身抗腫瘤藥物治療為主的綜合治療，主要包括：化學(xué)藥物、分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑。一直以來，晚期胃癌整體預(yù)后不佳，傳統(tǒng)化療藥物進(jìn)入瓶頸期，靶向藥物選擇有限，免疫治療單藥療效不佳，面對胃癌的高度異質(zhì)性、晚期胃癌藥物精準(zhǔn)治療的困境亟待解決。對于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期胃癌患者，指南推薦通過二代測序檢測尋找可能的治療靶點，通過靶向治療彌補(bǔ)后線空白。其中，PD1/PDL-1抑制劑基于CheckMate-649研究結(jié)果，免疫治療藥品歐狄沃（納武利尤單抗）聯(lián)合化療在中國獲批用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，是傷口愈合，胚胎血管發(fā)生和血管通透性的細(xì)胞過程所必需的因子?；赗EGARD研究和RAINBOW研究，靶向VEGF抗血管生成靶向藥物雷莫西尤單抗（Ramucirumab）單藥以及雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇已獲FDA批準(zhǔn)晚期胃癌二線治療適應(yīng)證。晚期胃癌一線治療進(jìn)展后，目前尚無有效的二線及后線治療方案。由于胃癌患者進(jìn)入二線以后的體力狀態(tài)已普遍較差，化療目前以單藥化療為主且療效不佳。目前晚期胃癌的二線治療是伊立替康等化療藥物，帕博利珠單抗等免疫治療和抗血管生成藥物雷莫西尤單抗。然而這些藥物的客觀反應(yīng)率ORR有限，患者總體獲益有限，預(yù)后不樂觀，后線治療仍舊存在較大臨床需求。2022年胃癌診療指南首次推薦了以下兩項內(nèi)容：1、用于HER2陽性（IHC3+，或IHC2+/FISH+）晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的三線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療方案2、用于HER2低表達(dá)（IHC2+/FISH-，或IHC1+）患者的HER2靶向療法。此次指南中更新的分子靶向藥物治療方案中，抗HER2ADC藥物從治療布局和人群選擇等改寫HER2陽性人群定義和治療新格局。對于HER2陽性（ICH3+或2+）的胃癌患者，三線治療II級推薦增加了維迪西妥單抗單藥治療方案，充分說明以RC48為代表的靶向HER2ADC藥品在臨床需求方面的重要性。2.4.1.RC48在既往接受過2線及以上化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者中顯示出良好的治療效果臨床試驗顯示，RC48-C008是一項RC48治療HER2過表達(dá)晚期胃癌的單臂、多中心II期研究，受試的患者主要是至少接受過2線治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，且這些患者HER2的IHC檢測為3+或2+（不論ISH檢測結(jié)果如何）。受試者中位年齡為58歲。其中，60名患者（47.2%）曾接受過至少三種治療方法。該試驗的用藥方式為每兩周接受一次2.5mg/kg的維迪西妥單抗治療。結(jié)果顯示，維迪西妥單抗在127例入組患者合格并接受RC48治療，ORR為24.4%；中位PFS和OS分別為4.1個月和7.6個月。最常報告的不良事件為白細(xì)胞計數(shù)降低（53.5%），脫發(fā)（52.8%），中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（49.6%）及乏力（45.7%）?？梢钥闯?，RC48在HER2過表達(dá)胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者中顯示出具有臨床意義的緩解效果及生存率，其安全性以輕中度為主，臨床上基本可控?；贑008研究的結(jié)果，HER2陽性的閾值或可重新定義。C008研究中納入的部分ICH2+的患者，并未進(jìn)行FISH檢測，但RC48在其中仍具有一定活性。臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論患者既往是否接受過曲妥珠單抗治療都同樣受益，這表明RC48-ADC可能緩解HER2單抗曲妥珠單抗耐藥性問題，在中國胃癌生物藥物的研發(fā)中具有重要的里程碑意義。2.4.2.免疫治療和抗HER2ADC藥物顯示出協(xié)同作用，聯(lián)合方案值得進(jìn)一步探索2022年4月，公司宣布維迪西妥單抗聯(lián)合RC98（一款公司自主研發(fā)PD-L1單抗）的臨床試驗申請獲批，用于治療胃癌。此次獲得臨床試驗批件的是一項單中心、開放性、劑量遞增的I期臨床研究，旨在評價維迪西妥單抗聯(lián)合RC98在HER2表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征和初步的臨床療效。RC98是公司自主研發(fā)的一種新型PD-L1單克隆抗體，基于臨床前研究數(shù)據(jù)，RC98相比其他PD-L1抗體具有相當(dāng)或潛在更好的靶點親和力及抗腫瘤效果，單藥在胃癌瘤種具有明顯療效。2021年6月9日，維迪西妥單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。RC48的突出療效，填補(bǔ)了HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）三線及三線后治療巨大且急迫的醫(yī)學(xué)需求，該研究也包括HER2低表達(dá)（IHC2+/FISH-）腫瘤病人，拓寬了傳統(tǒng)HER2陽性病人的范圍，擴(kuò)大了目標(biāo)病人群。2.5.尿路上皮癌UC：客觀緩解率100%，前瞻性布局帶來持續(xù)緩解狀態(tài)尿路上皮癌（UC）是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率男性高于女性，90%的尿路上皮癌發(fā)生于膀胱，5%~10%發(fā)生于腎盂及輸尿管。全球每年報告約57.3萬例膀胱癌新病例和21.2萬例死亡。10%~15%患者首次診斷時即已轉(zhuǎn)移，約50%進(jìn)行膀胱切除術(shù)根治的患者會復(fù)發(fā)，一線含鉑類化療總體反應(yīng)率約為45%。根據(jù)弗若斯特沙利文的報告，全球新增尿路上皮癌病例于2030年將達(dá)到約66.2萬例，中國約10.6萬例，而現(xiàn)有治療手段遠(yuǎn)未滿足巨大的臨床需求。全球尿路上皮癌治療藥物的市場預(yù)計將由2020年的26億美元增至2030年的106億美元，中國市場規(guī)模預(yù)計從2020年的2億美元增至2030年的18億美元。根據(jù)腫瘤的浸潤程度及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床上將尿路上皮癌分為2類：非肌層浸潤性尿路上皮癌，肌層浸潤性尿路上皮癌。約25%的膀胱癌伴有基層浸潤，通常伴有轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移風(fēng)險極高。而局部晚期或轉(zhuǎn)移性的尿路上皮癌患者，主要治療方案為化療，中位生存期約15個月，5年生存率約15%。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移且體能欠佳的患者，中位總生存期僅約4個月。中國當(dāng)前的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療標(biāo)準(zhǔn)包括化療、全身免疫療法及放射療法、姑息性膀胱切除術(shù)及支持性治療?！禖SCO尿路上皮癌診療指南(2021版)》中指出，晚期尿路上皮癌對于鉑類為主方案的化療較為敏感，有效率可達(dá)到50%左右，因此，對于能夠耐受鉑類治療情況下，推薦以鉑類為主的化療為標(biāo)準(zhǔn)一線治療。然而，在化療和免疫檢查點抑制劑治療失敗后，后續(xù)治療緩解率低，緩解時間短且毒性高。對于難治性疾病患者缺乏有效的治療方法，引起對創(chuàng)新藥物的強(qiáng)勁需求。RC48維迪西妥單抗的獲批填補(bǔ)了患者二線及以上的治療空白。根據(jù)RC48-C009研究，既往接受過化療的HER2陽性晚期UC患者接受維迪西妥單抗治療的ORR可達(dá)到51.2%，疾病控制率（DCR）達(dá)到90.7%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）6.9個月，中位總生存（OS）13.9個月。其中有22名患者部分緩解（PR），17名患者保持疾病穩(wěn)定（SD）。對于有肝轉(zhuǎn)移的患者，ORR為65%（13/20）。整體中位PFS為6.9個月，中位OS為13.9個月，有若干患者出現(xiàn)超過30周的持續(xù)緩解和目前晚期UC的二線標(biāo)準(zhǔn)治療相比，維迪西妥單抗數(shù)據(jù)極具優(yōu)勢，因此成為HER2陽性晚期UC患者的新型治療選擇。在此項研究基礎(chǔ)上，RC48進(jìn)一步評估維迪西妥單抗在既往多線化療治療失敗后HER2過表達(dá)mUC患者中的療效。入組更改為全部接受過目前所有有效化療（包括吉西他濱、鉑類和紫杉醇類等）失敗的患者，更為嚴(yán)格篩選患者既往治療情況。本研究入組64名曾經(jīng)接受過全身化療（包括鉑類、吉西他濱、紫杉類）的HER2過表達(dá)（IHC2+或3+）局部晚期轉(zhuǎn)移性或不可切除的尿路上皮癌患者。患者的中位年齡為62.5歲，89.1%存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，85.9%曾接受過至少兩種化療，29.7%曾接受過免疫檢查點抑制劑治療。該項試驗的治療方式為每兩周接受一次2mg/kg劑量的維迪西妥單抗單藥治療（靜脈滴注），結(jié)果顯示，整體cORR為50.0%（32/64），疾病控制率（DCR）為76.6%(49/64)。對于IHC3+或IHC2+/FISH+的25例患者，ORR為64%。既往僅接受過一線化療的9例患者，ORR為55.6%；既往接受過2線化療的42例患者，ORR為54.8%。整體中位PFS為5.1個月，中位OS為14.2個月。同時臨床試驗發(fā)現(xiàn)，部分HER2低表達(dá)—免疫組化HER2陽性（IHC2+）但FISH陰性的患者仍可以從RC48的治療中獲益。2022年美國腫瘤大會（ASCO）上公布了一項開放、單中心、單臂II期臨床試驗，主要的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：組織學(xué)證實的晚期尿路上皮癌，HER2陰性（IHC0或1+），ECOGPS0-1，既往接受過至少1次系統(tǒng)性治療。主要研究終點是客觀緩解率，次要研究終點包括無進(jìn)展生存期、疾病控制率及總生存。在聯(lián)合治療方面，維迪西妥單抗聯(lián)合PD-1數(shù)據(jù)表明尿路上皮癌患者無論在治療線數(shù)、HER2和PD-L1表達(dá)狀態(tài)的情況下，均能從中獲益，在HER2過表達(dá)一線治療患者中能夠達(dá)到100%緩解率。該研究結(jié)果證實了ADC維迪西妥單抗聯(lián)合免疫治療或可成為尿路上皮癌聯(lián)合治療領(lǐng)域的引領(lǐng)者。2022年1月5日，維迪西妥單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于既往接受過系統(tǒng)化療且HER2陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者。后線治療胃癌患者之后，新適應(yīng)癥開辟了晚期UC患者的精準(zhǔn)治療之路，為我國UC患者帶來了卓越治療選擇。RC48無論在HER2高表達(dá)還是低表達(dá)尿路上皮癌治療領(lǐng)域均展現(xiàn)出優(yōu)勢，數(shù)據(jù)結(jié)果超越了晚期尿路上皮癌既有治療藥物的療效，填補(bǔ)了國內(nèi)外空白。目前公司已經(jīng)在中國啟動一項維迪西妥單抗聯(lián)合特普瑞利單抗治療HER2低表達(dá)狀態(tài)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ib/II期實驗。同時，維迪西妥單抗用于治療尿路上皮癌亦獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定及快速通道資格認(rèn)定，正在與合作伙伴—全球ADC領(lǐng)域巨頭Seagen公司共同推進(jìn)該項臨床試驗，相信未來將福及更多臨床UC患者。2.6.乳腺癌BC：HER2低表達(dá)領(lǐng)域市場廣闊，安全性良好乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，多發(fā)于女性，2020年乳腺癌取代肺癌成為全球第一大癌癥。WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年新發(fā)病例約230萬，占所有腫瘤的11.7%。而在中國，乳腺癌的發(fā)病率也在逐年提升，據(jù)WHO統(tǒng)計，2020年中國新增乳腺癌病例高達(dá)41萬。在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中發(fā)病率和死亡率排名第一的癌種。目前獲批HER2靶向療法大多針對高表達(dá)患者，而HER2低表達(dá)患者約占新確診病例的50%。但目前已上市或在研品種大多數(shù)為針對HER2高表達(dá)。因此，新型抗HER2候選藥物存在巨大的市場潛力。RC48針對低表達(dá)HER2的BC患者的初步臨床研究結(jié)果顯著。2021年ASCO大會上公布的乳腺癌一期臨床結(jié)果中，HER2陽性乳腺癌受試者的低中高三個劑量組的ORR分別為：22.2%、42.9%、40%；mPFS分別為4個月、5.7個月和6.3月。HER2低表達(dá)組的ORR達(dá)39.6%，mPFS達(dá)5.7月。常見的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（64.4%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（59.3%）、感覺減退（58.3%）、白細(xì)胞數(shù)降低（48.3%）及中性粒細(xì)胞數(shù)降低（47.5%）；大部分不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1-2級。中性粒細(xì)胞減少（16.9%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高（12.7%）及疲乏（11.9%）為總?cè)巳褐邪l(fā)生率大于10%的三級及以上TRAEs，整體安全性良好。2022年RC48在ASCO大會以壁報討論的形式公布了維迪西妥單抗的三項臨床研究結(jié)果，其中單藥治療部分免疫組化HER2陽性(IHC2+)但FISH陰性的患者仍可以從RC48的治療中獲益，6例HER2IHC0患者的最佳療效均為疾病穩(wěn)定（SD）。HER2IHC1+患者的客觀緩解率為38%(5/13)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的為31%(4/13)，肝轉(zhuǎn)移患者的為17%(1/6)，≥2線系統(tǒng)治療患者的為27%(4/15)。對HER2低表達(dá)人群也有效，證明其具有更高的HER2親和力和強(qiáng)大的旁殺效應(yīng)的產(chǎn)品特征?；谑卓顕a(chǎn)ADC產(chǎn)品維迪西妥單抗RC48在獲批上市適應(yīng)癥胃癌、尿路上皮癌領(lǐng)域的優(yōu)秀表現(xiàn)，公司正在積極推進(jìn)該藥在HER2低表達(dá)以及肝轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期多中心臨床試驗。3.RC18：劍指自身免疫百億市場，多適應(yīng)癥布局進(jìn)入收獲期泰它西普(商品名：泰愛?)是由公司自主研發(fā)的全球首款、同類首創(chuàng)注射用重組B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）/增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）雙靶點融合蛋白藥物。2021年3月，泰它西普（RC18）憑借優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市銷售，成為全球首個用于治療中至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡上市的新型靶向生物制劑產(chǎn)品，標(biāo)志著我國在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡新藥研發(fā)領(lǐng)域走在世界前列，實現(xiàn)了臨床治療新突破，同年底被納入國家醫(yī)保藥品目錄，為患者提供新的治療選擇。3.1.首創(chuàng)雙靶點融合蛋白，有望成為自免領(lǐng)域生物制劑黑馬泰它西普作為一種新型融合蛋白，由人跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用因子

（TACI）受體的胞外域以及IgG的可結(jié)晶片段（Fc）域構(gòu)成，提高藥品安全性。公司的專業(yè)化平臺使得泰它西普（RC18）具有更低的免疫原性、較好的生物活性、更好的穩(wěn)定性和延長的半衰期以及經(jīng)過優(yōu)化實現(xiàn)較高的免疫耐受性，具有治療多種自身免疫性疾病優(yōu)勢潛力。另外，作為目前全球唯一一個獲批治療SLE的雙靶點生物制劑，泰它西普可以同時抑制BLyS和APRIL兩個細(xì)胞因子與B細(xì)胞表面受體的結(jié)合，且突破性地使用融合蛋白技術(shù)，使得藥物與兩個細(xì)胞因子的親和力更強(qiáng)，實現(xiàn)更高效抑制，從而達(dá)到“雙管齊下”的治療效果，增加有效性的同時提升藥品安全性。同時靶向BLyS和APRIL，較單靶點更有效。泰它西普同時靶向B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），兩者均參與B細(xì)胞最終發(fā)育成為產(chǎn)生抗體漿細(xì)胞的過程。研究表明，對于BLyS和APRIL的直接抑制有可能阻止其受體BAFF-R、TACI和BCMA的參與，從而阻止其后激活B細(xì)胞驅(qū)動機(jī)制，繼而減弱機(jī)體產(chǎn)生自身抗體引發(fā)自身免疫性疾病。BLyS和APRIL相關(guān)通路被發(fā)現(xiàn)與大多數(shù)自身免疫疾病患病機(jī)制密切相關(guān)。BAFF和APRIL作為維持B細(xì)胞群體及其免疫性的關(guān)鍵因子，對B細(xì)胞的成熟和分化起至關(guān)重要的作用，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、視神經(jīng)脊髓炎（NMOSD）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病中都觀察到BLyS和APRIL表達(dá)增加。相關(guān)靶點布局有限，競爭優(yōu)勢明顯，有潛力成為自免領(lǐng)域生物制劑黑馬。目前全球靶向BLyS/APRIL通路的在研藥物剔除靶向BCMA細(xì)胞治療方案，目前在研管線總共有6款，國內(nèi)僅獲批上市兩款，其中作為該類藥物最先上市的葛蘭素史克貝利尤單抗為靶向BLyS融合蛋白，適應(yīng)癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎分別于2019年7月和2022年1月在中國獲批上市；全球首創(chuàng)雙靶點新型融合蛋白—泰它西普借由系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥上的優(yōu)效結(jié)果，于2021年3月獲得有條件上市資格；另外在研4款均暫未布局中國市場，其中BMS和諾華等藥企自主研發(fā)的阿賽西普和lanalumab，均在積極布局狼瘡性腎炎疾病領(lǐng)域。禮來的tibulizumab和otsuka的sibeprenlimab則在積極準(zhǔn)備干燥綜合征和IgA腎病的三期臨床試驗中。除此之外，創(chuàng)勝集團(tuán)的TACI/MASP2抗體融合蛋白TST008、君實生物共同開發(fā)的UBP1213以及AKSO的AB001正在臨床前開發(fā)階段，嘗試布局系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免領(lǐng)域?？傮w來看，靶向BLyS/APRIL通路全球上市藥品較少，在研管線領(lǐng)域分散，泰它西普具有極大優(yōu)先占領(lǐng)市場優(yōu)勢。目前，該藥正在自身免疫性疾病領(lǐng)域的7個適應(yīng)癥領(lǐng)域（包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病NMOSD、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RA、IgA腎病、干燥綜合征SS、多發(fā)性硬化癥MS、重癥肌無力MG等）開展臨床試驗。2020年4月泰它西普獲得FDA快速通道資格，其SLE適應(yīng)癥在美國直接開展III期臨床試驗，預(yù)計2023年前完成該III期臨床。IgA腎病III期全球多中心臨床研究正在穩(wěn)步推進(jìn)。泰它西普所針對的七個核心適應(yīng)癥在國內(nèi)外的競爭格局良好，尤其在SLE領(lǐng)域僅有GSK的貝利尤單抗唯一生物藥競品，在IgA腎炎和干燥綜合征領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)度也居全球領(lǐng)先地位。布局自免領(lǐng)域多項適應(yīng)癥，凸顯公司核心臨床競爭力，靜待在自免百億藍(lán)海市場多點開花。3.2.自免領(lǐng)域慢病屬性顯著，生物制劑厚積薄發(fā)有望取代傳統(tǒng)方案自身免疫性疾病種類復(fù)雜多樣，多數(shù)自免疾病難以徹底痊愈，疾病復(fù)發(fā)率高，部分病情兇險，女性患病比率高。自身免疫性疾?。ˋutoimmuneDisease，AD）是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分的免疫耐受被打破，從而攻擊自身器官、組織或細(xì)胞，引起損傷而誘發(fā)的一類疾病。根據(jù)美國自身免疫相關(guān)疾病協(xié)會（AmericanAutoimmuneRelatedDiseasesAssociation，AARDA）統(tǒng)計，目前已發(fā)現(xiàn)100多種自身免疫性疾病。據(jù)《柳葉刀》雜志和《中華皮膚科雜志》數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2019年-2020年全球約有7.6%-9.4%的人群患有各種類型的自身免疫性疾病。截止2020年，共有8百萬美國人患有自身免疫病，其中78%的患者是女性，2400萬美國人受到這個疾病的影響，其中5-10%的美國人同時患有多種自身免疫病。中國目前整體自身免疫疾病發(fā)病率尚無確切數(shù)據(jù)，但患者人群在逐年增加，臨床需求亟待解決。自身免疫病治療包括兩個目標(biāo)，第一是癥狀緩解和功能維持，第二是延緩組織損害進(jìn)程。盡管我國自身免疫患病人數(shù)多，用藥需求大，目前我國上市自身免疫治療藥物種類遠(yuǎn)不及全球發(fā)展水平，大量病患需求未被滿足。首先，自身免疫疾病具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，導(dǎo)致臨床診療辦法更新緩慢。盡管大量研究表明自身免疫疾病的發(fā)病可能與體液免疫和細(xì)胞免疫功能紊亂有關(guān)，但現(xiàn)有自免患者患病過程仍舊多表現(xiàn)為病情反復(fù)發(fā)作，無法預(yù)知發(fā)病時間，且尚無法徹底根治。具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，直接導(dǎo)致相關(guān)臨床診斷更新緩慢。以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）疾病為例：2020年，由中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)會、國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組(CSTAR)正式頒布的《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》是繼2010年中華醫(yī)學(xué)會頒布《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》后10年來的首次更新。其次，傳統(tǒng)治療方案存在較大藥物毒性，無法控制疾病復(fù)發(fā)。自身免疫性疾病藥物主要分為化學(xué)藥和生物藥兩大類，主要指小分子藥物和靶向生物制劑。根據(jù)《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》指出，目前SLE的治療方法主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及生物制劑等多種藥物，這些藥物大多只能緩解患者的癥狀，并不是用于專門治療SLE的藥物，僅為非適應(yīng)癥用藥。各種藥物的療效及不良反應(yīng)差異很大，在傳統(tǒng)治療方案中，羥氯喹為代表的抗瘧疾藥物和糖皮質(zhì)激素是大多數(shù)SLE患者被推薦使用的一線藥物。但是這些藥物往往面臨疾病控制不佳及藥物毒性問題。部分患者對糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥等傳統(tǒng)治療藥物應(yīng)答不佳，長期使用激素會引起不良反應(yīng)如繼發(fā)感染、脆性骨折等,并且這些不良反應(yīng)會隨激素劑量的增加而增多。數(shù)據(jù)顯示，60%經(jīng)此治療的患者疾病持續(xù)活動或反復(fù)復(fù)發(fā),造成器官不可逆損害和感染等不良預(yù)后。近年來，隨著人們生活水平的提高以及藥品研發(fā)技術(shù)的進(jìn)步，靶向藥物逐漸進(jìn)入人們的視野，為治療自身免疫疾病提供了新的方向。臨床研究發(fā)現(xiàn)，有多種免疫細(xì)胞參與自免發(fā)病，主要涉及B細(xì)胞/漿細(xì)胞相關(guān)靶點、T細(xì)胞相關(guān)靶點、共刺激因子、細(xì)胞因子以及腸道菌群等方面。近年來，這些針對不同靶點的基礎(chǔ)研究和新藥研發(fā)大大推動了醫(yī)學(xué)界對自身免疫發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的深入，也反映出該病的復(fù)雜性和異質(zhì)性。目前針對B細(xì)胞靶向藥物主要包括靶向CD20、CD22、CD38、CD40抗體、BLyS/APRIL靶向藥物以及靶向BTK小分子抑制劑等。相比較傳統(tǒng)一線用藥皮質(zhì)類激素、免疫抑制劑，生物制劑能夠有效減少藥物毒性，降低疾病復(fù)發(fā)率，更好地保證患者生存質(zhì)量。從全球趨勢來看，經(jīng)過幾十年的自身免疫發(fā)病機(jī)制探索以及臨床藥物研究，現(xiàn)階段新興靶向生物制劑不斷實現(xiàn)突破。1998-2022年期間，全球自身免疫領(lǐng)域共上市60種生物制劑藥物（相比之下腫瘤領(lǐng)域近150種），其中美國上市藥物最多，占比接近50%，歐洲其次，中國和日本在過去20余年各僅上市50款，近五年具有加速上市趨勢。相信在技術(shù)進(jìn)步的推動下，自身免疫市場有望進(jìn)一步打開。國內(nèi)的自身免疫性疾病治療市場發(fā)展?jié)摿薮?，生物制劑副作用小，厚積薄發(fā)有望取代小分子藥物。受自身免疫性疾病診斷技