急性心肌梗死溶栓治療進展張福春

急性心肌梗死溶栓治療進展張福春1第一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六斑塊破裂+血栓形成=ACS紅色血栓白色血栓第二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六

STEMI

冠狀動脈完全閉塞部分心肌無血流供應導致患者致死及致殘重要因素盡快開通梗塞相關血管（IRA）挽救瀕死的心肌需要緊急再灌注治療?。?！AMI溶解血栓治療的理論基礎第三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六TimeisMuscle溶栓時段？？？第四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六<3小時

最有意義，IRA的再通率高，死亡率明顯降低，其臨床療效與直接PCI相當溶栓治療的時機>12小時

臨床益處不大（新的專家共識提示，若無介入或轉運條件，溶栓仍可獲益）

3-12小時

只有較少意義,其療效不如直接PCI，但臨床仍能獲益，對于有條件行轉運PCI者，可行轉運PCI治療

第五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六溶栓治療效果每1000個心?；颊咧校芩ㄖ委熆赏炀?9個患者的生命(GISSI-1)11.59.6N=29286N=29316Lancet1994,343:311第六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六盡早溶栓治療可以顯著降低STEMI病死率Timefromonsetofsymptomstotreatment(hours)Absolute%difference

inmortalityat35days3.5%ˉ2.5%ˉ

1.8%

ˉ

1.6%ˉ

0.5%ˉ

0.01.03.02.04.0

0–1 2–3 4–6 7–12 12–24TheFibrinolyticsTherapyTrialists’collaborativegroup.Lancet.1994;343:311.

時間對再灌注治療非常重要！第七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六溶栓劑的顱內出血和病死率第八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六STEMI血栓學說1910年蘇聯(lián)Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI,3例尸解發(fā)現(xiàn)冠狀動脈有血栓形成直至70年代，血栓的作用意見不一1980年Dewood等在新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表的文章具有劃時代意義

發(fā)生時間

血栓檢出率

4h87%12-24h65%不穩(wěn)定斑塊破裂、血小板激活、血栓形成STEMI

第九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六ACS治療的發(fā)展歷程回顧第十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六STEMI現(xiàn)代治療目標：

時間就是心肌,血流就是生命恢復心肌再灌注盡早、充分、持久縮小梗死面積保護左室功能預防心衰與心源性休克改善預后YusufS,etal.Circulation.1990;82(supplII):II-117-II-134.Schr?derR,etal.JAmCollCardiol.1995;26:1657-1664.時間就是心肌

11第十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六STEMI溶栓急診血管重建（急診PCI、CABG）STEMI再灌注方法第十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六證實梗死動脈血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓開始用于STEMI急診PCI的出現(xiàn)使溶栓臨床應用有所下降溶栓治療概況溶栓治療概況1959年80年代90年代2000年后鏈激酶首次用于治療血栓栓塞性疾病溶栓廣泛應用于STEMI13國外仍有近40%患者接受溶栓；國內CREATE研究顯示11.5%患者接受PCI52.5%溶栓37.6%未行再灌注13第十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六溶栓治療--廣泛應用的STEMI再灌注策略1.GoldbergRJetal.AmJCardiol2004;93:288–293.2.HasdaiDetal.EurHeartJ2002;23:1190–1201.3.WiviottSDetal.JAmCollCardiol2004;44:783–789.GRACE1(n=5476)EHS2(n=3438)NRMI3-43(n=153,486）Thrombolyticagent(%)45.035.152.0Catheterization(%)PCIPrimaryPCI61.044.4–53.040.420.7––48.1CABG(%)

5.03.4–EHS=EuroHeartSurvey第十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六

歐洲住院STEMI再灌注治療狀況WidimskyPetal.EurHeartJ2010;31:943-957第十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六優(yōu)點：

快速、有效、經濟、簡便易行、

無需特殊設備及技術，易于廣泛推廣溶栓治療16第十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六溶栓藥物的選擇17第十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六溶栓藥發(fā)展歷程第一代第二代第三代鏈激酶和尿激酶，無溶栓特異性開通率較低出血發(fā)生率較高阿替普酶（rt-PA），特異性溶栓藥半衰期短給藥不方便瑞替普酶（rPA），特異性溶栓藥滲透性溶栓，溶栓速度更快半衰期較長，可靜推給藥18第十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六注：a.體重＜60kg，劑量為30mg；每增加10kg，劑量增加5mg；直至體重＞90kg，最大劑量為50mg.溶栓藥物常規(guī)劑量纖維蛋白特異性抗原性及過敏反應纖維蛋白原消耗90min再通率(%)TIMI3級血流(%)尿激酶150萬單位,60min否無明顯5328鏈激酶150萬單位,30～60min否有明顯5032阿替普酶100mg，90min是無輕度＞8054瑞替普酶10MU靜推，2次給藥是無中度＞8060替奈普酶30～50mg根據體重a是無極小7563不同溶栓藥物的比較19第十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六纖維蛋白瑞通立的作用機理瑞替普酶（rPA）主要通過激活纖維蛋白溶解酶原(PLG)形成纖溶酶(Pm），繼而溶解纖維蛋白，成為可溶性的纖維蛋白降解產物(FDP)，達到溶栓的目的。r-PA纖溶酶原溶栓機理第二十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六切除后可滲透到血栓內部，滲透性溶栓去除糖基化結構，進一步延長半衰期切除后降低了肝細受體親和力，從而延了半衰期溶栓更快速給藥更方便瑞替普酶與阿替普酶的分子結構對比（阿替普酶）（瑞替普酶）21第二十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六瑞替普酶：推注的速度更快,專一性更強瑞替普酶(reteplase，r-PA)

是t-PA的缺失突變體，r-PA包含天然組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)527個氨基酸中的355個氨基酸,突變導致半衰期延長至18min，缺少了與肝臟結合的受體,肝臟代謝的特異性減低,其血漿清除時間延長至18min,

主要特點是半衰期長,適合靜脈推注,用藥方便,減少用藥錯誤,可用于院前溶栓。r-PA10MU間隔30min兩次靜注可更迅速、更完全、更持久的開通梗死相關血管,且給藥方便,可靜脈推注給藥。90min冠脈造影通暢率（85.2％）高于rt-PA（77.2％）。第二十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六SmallingRW,HannaGP.In:CaliffRM,ed.ThrombolyticTherapy:NewStandardsofCare.Part1.1996:9-15.

WeaverWD.EurHeartJ.1996:17(supplF):9-15.

瑞替普酶與阿替普酶藥理學特性比較Reteplase（rPA）Alteplase（tPA）分子非糖基化糖基化小大半衰期13～16min3～6min給藥方式靜脈注射2次/30min90min靜脈滴注纖維蛋白親和力低高纖維蛋白特異性高高23第二十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六RAPID-1臨床研究國內Ⅱ期臨床研究RAPID-2臨床研究第二十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六給藥方式瑞替普酶15MU（單次靜推）瑞替普酶10MU+5MU瑞替普酶10MU+10MU阿替普酶100mg（第一小時60mg，其中6-10mg靜推其余1小時內靜滴完，而后以20mg/h靜滴2個小時）研究方法多中心、隨機、平行的臨床研究（606例）18-75歲，急性心梗自癥狀首發(fā)時間＜6小時試驗目的-瑞替普酶三種不同給藥方式和阿替普酶標準用法

治療STEMI療效的評價RAPID-1（血管造影期Ⅱ期國際瑞替普酶劑量探索研究）SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.第二十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六rPA（瑞替普酶）10MU+10MU靜脈推注，是最佳的給藥劑量RAPID-1有效性結論開通率%時間r-PA給藥劑量組：SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.瑞替普酶三種給藥劑量血管開通率（TIMI2與3級）對比第二十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六rPA溶栓作用強于rt-PARAPID-1有效性結論開通率%時間SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.瑞替普酶最優(yōu)給藥劑量與阿替普酶血管開通率（TIMI2與3級）對比27第二十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.rPA最優(yōu)給藥劑量與rt-PA

TIMI2與3級和TIMI3級對比RAPID-1:60分鐘和90分鐘開通率rPA：10MU+10MU;rt-PA：3-h靜脈滴注；?P＜0.05vsrt-PA，*P＜0.01vsrt-PA

?*開通率%60min90minrPA（10MU+10MU）溶栓作用強于rt-PA7885.266.37728第二十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六瑞替普酶組：10MU+10MU,隔30min靜推一次阿替普酶組：100mg，靜滴90min研究方法多中心、隨機、平行的臨床研究（324例）18-75歲，急性心梗自癥狀首發(fā)時間＜6小時瑞替普酶靜脈推注與加速型阿替普酶靜脈滴注對STEMI梗塞動脈再通的療效比較RAPID-2試驗目的給藥方式（心肌梗死時瑞替普酶與阿替普酶治療冠脈再通率比對研究）BodeCetal.Circulation.1996;94:891-898第二十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六RAPID-2有效性結論rPA（瑞替普酶）60min靜推的開通率明顯優(yōu)于90加速型阿替普酶靜滴的療效rPA（瑞替普酶）TIMI3級血流明顯高于阿替普酶的TIMI3級。BodeCetal.Circulation.1996;94:891-898開通率%81.8*66.183.4?73.360min90minr-PA：10MU+10MU；rt-PA：加速給藥法100mg/90min*P<0.01vsalteplase?P<0.05vsalteplase??第三十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六rPA與鏈激酶死亡率的比較INJECT試驗（n=6010）InternationalJointEfficacyComparisonofThrombolytics(多中心、隨機、平行對照臨床試驗)受試者為發(fā)病12h內AMI患者。試驗組予r-PA：10MU+10MU；對照組予鏈激酶：150萬U靜點/60min死亡率(%)AdaptedfromINJECT.Lancet.1995;346:329-336.6個月35天12.05%9.43%8.90%11.02%rPA

10U+10U

(n=2965)鏈激酶

1.5MU/60min

(n=2971)rPA

10U+10U

(n=2965)鏈激酶

1.5MU/60min

(n=2971)1412108420631第三十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六瑞替普酶組：10MU+10MU,隔30min靜推一次阿替普酶組：100mg，靜滴90min研究方法隨機、開放，隨訪30天合1年；15059例AMI患者，自癥狀首發(fā)時間＞30min比較瑞替普酶與阿替普酶治療AMI患者的療效差異試驗目的給藥方式GUSTO-III（全球應用鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑開放阻塞性冠狀動脈研究-Ⅲ）TopolEJ，OhmanEM，etal.Circulation.2000;102:1761-1765第三十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六GUSTO-III試驗結果30天死亡率：

rt-PA組：7.2%r-PA組：7.5%（P=0.54)卒中發(fā)生率：rt-PA組：1.64%r-PA組：1.79%結果：兩組療效和安全性相當TopolEJ，OhmanEM，etal.Circulation.2000;102:1761-176533第三十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六試驗方法隨機入組瑞通立組與rt-PA組瑞替普酶：靜脈推注18mg+18mgrt-PA（阿替普酶）:靜脈滴注100mg（加速給藥法）以臨床判斷指征和90分鐘冠脈造影判斷溶栓效果入選病例240例(有效統(tǒng)計224例)ST段抬高的急性心肌梗死患者試驗方法多中心(12)、隨機、單盲、對照、平行的臨床研究中國瑞替普酶Ⅱ期臨床研究第三十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六國內Ⅱ期臨床研究—有效性

開通更早：rPA的60分鐘內臨床判斷再通率比rt-PA高11.6%第三十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六兩組間出血發(fā)生率及嚴重程度，P=0.913，無統(tǒng)計學差異國內Ⅱ期臨床研究—安全性

瑞替普酶安全性與rt-PA相當發(fā)生率%第三十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六兩組間溶栓后7天、35天內死亡發(fā)生率，無統(tǒng)計學差異瑞替普酶安全性與rt-PA相當國內Ⅱ期臨床研究—安全性

第三十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六瑞替普酶特點更方便：兩次靜推，使用方便更快速：治療時間35分鐘，更快給藥；滲透性溶栓，更快開通犯罪血管更經濟：價格便宜更安全：不良反應發(fā)生率顯著低于尿激酶、鏈激酶！更有效：80%以上開通率明顯高于尿激酶、鏈激酶！第三十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六STEMI患者溶栓適應證患者就診早（發(fā)病≤3h）而不能及時進行介入，或雖具急診PCI，但就診至球囊擴張時間與就診至溶栓開始時間相差＞60min且就診至球囊擴張時間＞90min，應優(yōu)先考慮溶栓。發(fā)病12h以內到不具備急診PCI醫(yī)院就診、不能迅速轉運、無溶栓禁忌證的患者應進行溶栓。發(fā)病12～24h仍有進行性缺血性疼痛和至少2個胸前導聯(lián)或肢體導聯(lián)ST段抬高＞0.1mV的患者，若無急診PCI條件，在經過選擇的患者也可溶栓。對再?；颊呷绮荒芰⒓矗òY狀發(fā)生后60min內）進行冠脈造影和PCI，可給予溶栓。第三十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六溶栓治療的適應證胸痛/不適＜12小時并且持續(xù)ST段抬高或推測新出現(xiàn)左束支傳導阻滯ECG符合真后壁心肌梗死癥狀開始>12小時，但臨床和或ECG提示進行的缺血兩前提:

無禁忌癥不能完成PCI第四十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六

心電圖變化：T波高尖，ST段回落，Q波形成胸痛：胸痛緩解院前溶栓?溶栓治療中的特殊問題第四十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六癥狀<2hrsn=460癥狀>2hrsn=374Stegetal,Circulation2003死亡%p=0.058p=0.47直接PCI012345672.2%5.2%5.9%3.7%3.8%4.8%p=0.61所有病人院前溶栓院前溶栓治療:CAPTIM---30天死亡率第四十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六Thrombolysis

TimeDependenceofInfarctSize1-2hr很早期的溶栓可以使心肌梗死流產并戲劇性降低

病死率(ASSENT-3,CAPTIM)3.3%2.5%5.9%*1%7.7%11.3%3.7%9.3%*>70%STresolution<70%STresolution*p=0.002TaherT.JACC2004251714101111051015202530<1hr1to2hr2to3hr3to4hr4to5hr>5hrRateofAbortedMI(%)024681012InHospitalreMI30dmortality30dMACE1yearmortality第四十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六溶栓絕對禁忌證（1）既往任何時間腦出血病史（2）腦血管結構異常（如動靜脈畸形）（3）顱內惡性腫瘤（原發(fā)或轉移）（4）6個月內缺血性卒中或TIA史（不包括3h的缺血性卒中）（5）可疑或確診主動脈夾層（6）活動性出血或者出血素質（不包括月經來潮）（7）3個月內的嚴重頭部閉合性創(chuàng)傷或面部創(chuàng)傷44第四十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六（1）慢性、嚴重、沒有得到良好控制的高血壓（收縮壓≥180mmHg或者

舒張壓≥110mmHg）（2）心肺復蘇胸外按壓持續(xù)時間＞10min或有創(chuàng)性心肺復蘇操作（3）癡呆或已知其他顱內病變（4）3周內創(chuàng)傷或進行過大手術或4周內發(fā)生過內臟出血（5）2周內不能壓迫止血部位的大血管穿刺（6）感染性心內膜炎（7）妊娠（8）活動性消化性潰瘍（9）目前正在使用抗凝藥物（10）終末期腫瘤或嚴重肝腎疾病溶栓相對禁忌證45第四十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六STEMI沒有再灌注治療的主要原因OR先前CABG2.28糖尿病1.46心力衰竭史2.92缺乏胸痛3.23年齡>75

歲2.37第四十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六≥75歲STEMI的溶栓治療〉75歲，<6小時溶栓與直接介入266病人Eur

Heart

J

2011

32，51第四十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六瑞替普酶在STEMI中應用流程圖*備注：普通肝素60U／kg（最大量4000U）溶栓時靜推，隨后500-1000U/h維持APTT于50-70秒，最多48h；或依諾肝素溶栓時30mg靜推，15分鐘后1mg/kg皮下注射，隨后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺達肝癸鈉溶栓時2.5mg靜推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。48第四十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六瑞替普酶溶栓法使用方法18mg（10MU）+18mg（10MU）兩次靜脈注射每次推注2分鐘以上，間隔30分鐘。

注射時應使用單獨的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥兩次靜推給藥期間以生理鹽水或5％葡萄糖維持管路通暢49第四十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六瑞替普酶溶栓輔助用藥抗血小板治療溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300mg，繼以75-100mg／d長期維持氯吡格雷負荷量300mg，隨后氯吡格雷75mg／d，建議用至1年在雙重抗血小板治療及有效抗凝治療的情況下，GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑不推薦溶栓時常規(guī)應用。50第五十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六瑞替普酶溶栓輔助用藥抗凝治療（以下方法任選一種）普通肝素：溶栓前先靜脈注射普通肝素60U／kg（最大量4000U），繼以12U﹒kg-1﹒h-1（最大1000U／h），使APTT值維持在對照值1.5～2.0倍（約50～70s），最多應用48h低分子量肝素：由于低分子量肝素的制作工藝不同，抗凝療效亦有差異，因此強調按各自說明書使用。典型低分子量肝素，依諾肝素的用法：靜脈推注30mg，隨后1mg／kg皮下注射，1次／12h，可使用至8d；≥75歲者，不用靜脈負荷量，直接0.75mg／kg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。無論年齡，肌酐清除率＜30ml／min者，給予1mg／kg皮下注射，1次／24h磺達肝癸鈉：溶栓前靜脈注射2.5mg，隨后每天皮下注射1次（2.5mg），可用至8d51第五十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六%事件發(fā)生率

(30-42天)死亡心梗再發(fā)顱內出血嚴重出血溶栓組PCI組依諾肝素ExTRACT-TIMI25Overviewof23RCTsKeeleyLancet2003在STEMI再灌注治療中,使用依諾肝素作為輔助治療,縮短了溶栓與PCI的差距62前瞻性臨床研究結果顯示：

PCI與溶栓在治療STEMI時的比較第五十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期六溶栓療效評估冠狀動脈造影是評估冠狀動脈血流再灌注的“金標準”臨床常用的間接判定指標包括：癥狀、心電圖、心肌酶學峰值、再灌注心律失常，其中心電圖和心肌損傷標志物峰值前移最重要。而臨床判斷溶栓治療失敗，應首選進行補救性PCI第五十三頁，共六十三頁，編輯于2